Mycobutin 150

interakce).
- U plicní tuberkulózy: 150 mg (jedna tobolka) po dobu 6-9 měsíců nebo nejméně 6 měsíců od
dosažení negativních kultur. Dávka má být zvýšena na 300-450 mg denně u pacientů již
léčených antituberkulotiky.



Pediatrická populace
Odpovídající data pro užití přípravku Mycobutin u dětí nejsou k dispozici.

Starší pacienti
U starších pacientů není nutná úprava dávek.

Porucha funkce jater
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je nutné zvážit redukci dávky. Lehká porucha funkce jater
úpravu dávky nevyžaduje.

Porucha funkce ledvin
Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu pod 30 ml/min) vyžaduje snížení dávky o 50 %.
Lehká a středně těžká porucha funkce ledvin úpravu dávky nevyžaduje.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na rifabutin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na
jakékoliv jiné léčivé přípravky ze skupiny rifamycinů (např. rifampicin).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Rifabutin a některé jeho metabolity mohou způsobit červenooranžové zbarvení moče, případně též
kožních a tělesných sekretů - např. stolice, slin, sputa, potu, slz a kůže. Může dojít k trvalému zbarvení
kontaktních čoček, zvláště měkkých.

V souladu s obecně uznávanými kritérii léčby mykobakteriálních infekcí je nutné přípravek
Mycobutin vždy podávat v kombinaci s jinými antituberkulotiky, která nepatří do skupiny rifamycinů.


Během léčby je doporučeno periodicky kontrolovat počet leukocytů a trombocytů a hladinu jaterních
enzymů.

Pokud je při léčbě MAC přípravek Mycobutin užit v kombinaci s klarithromycinem, doporučuje se
snížit dávku přípravku Mycobutin kvůli zvýšení jeho plazmatické koncentrace rifabutinu (viz body 4.Dávkování a způsob podání a 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Kvůli
možnému výskytu uveitidy je nutné nemocné pečlivě sledovat v případě současného podání s
klarithromycinem (nebo jinými makrolidy) a/nebo flukonazolem (a podobnými látkami). V případě
podezření na uveitidu je nutné odeslat nemocného k oftalmologovi a pokud je to nutné, ukončit léčbu
přípravkem Mycobutin (viz body 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce a
4.8 Nežádoucí účinky.)

Inhibitory proteázy HIV působí jako substráty nebo inhibitory metabolismu zprostředkovaného
CYP450 3A4. Kvůli významné interakci mezi inhibitory proteázy a rifabutinem musí být jejich
současné podání založeno na celkovém hodnocení nemocného a jeho lékového profilu (viz bod 4.Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce).


Vzhledem k tomu, že rifabutin je induktorem CYP450 3A, lze u některých dalších antiretrovirotik
očekávat snížení jejich koncentrací v plazmě, které může vést ke ztrátě virologické odpovědi a
možnému rozvoji rezistence. Nedoporučuje se současné podávání s některými antiretrovirotiky ze
skupiny NNRTI, jako je například rilpivirin nebo doravirin. V případě nutnosti podávat tyto látky
souběžně s rifabutinem je možná úprava jejich dávky (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými
přípravky a jiné formy interakce).
Podání s rilpivirinem v kombinaci rilpivirin/tenofovir-alafenamid/emtricitabin se však nedoporučuje


z důvodu významného snížení plazmatické koncentrace rilpivirinu a očekávaného snížení hladin
tenofovir-alafenamidu.

Další doporučení najdete v nejaktuálnějších informacích pro předepisování antiretrovirotik nebo
můžete kontaktovat výrobce těchto přípravků.

Téměř u všech antibiotik, včetně rifabutinu, byly hlášeny případy výskytu průjmu vyvolaného
Clostridioides difficile (CDAD - Clostridioides difficile associated diarrhea). Závažnost průjmu může
kolísat v rozmezí od mírného průjmu až k fatální kolitidě. Léčba antibiotiky vyvolává změny
mikrobiální flory tlustého střeva, které umožní přerůstání C difficile.

C. difficile produkuje toxiny A a B, které se podílejí na rozvoji CDAD. Hypertoxin produkující kmeny
C. difficile způsobují zvýšenou morbiditu a mortalitu, protože tyto infekce mohou být odolné vůči
antimikrobiální léčbě a mohou vyžadovat kolektomii. CDAD se musí vzít v úvahu u všech pacientů
s průjmy vzniklými po podávání antibakteriálních přípravků. Pečlivá lékařská anamnéza je nutná
vzhledem k tomu, že byly hlášeny případy, kdy se průjem objevil až/více než dva měsíce po podání
antibiotik.

Při užívání antituberkulotik byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky jako Stevensův-Johnsonův
syndrom (SJS), toxická epidermální nekrolýza (TEN), léková reakce s eozinofilií a systémovými
příznaky (DRESS) a akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP). Kauzální souvislost
s podáváním konkrétního léčiva je obtížné stanovit s ohledem na kombinovanou léčbu. Pokud se u
pacienta vyskytne kožní vyrážka, je nutné ho pečlivě sledovat, a pokud dojde k progresi lézí, suspektní
lék(y) vysadit.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné tvrdé tobolce, to znamená,
že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Opakované podávání rifabutinu bylo spojeno s indukcí CYP450 podskupiny 3A. Hlavní metabolit
rifabutinu (25-desacetyl rifabutin) může též přispět k tomuto efektu. Indukce metabolizmu rifabutinem
pravděpodobně způsobí pokles hladin současně podaných léků, zvláště těch, které jsou
metabolizovány CYP450 3A. Kinetická data naznačují, že enzymatická indukce rifabutinem je
kompletní během 5 dní a v rozmezí dávek 300-600 mg je na dávce nezávislá. Obdobně, současně
podaný lék inhibující CYP450 3A může zvyšovat hladinu rifabutinu.

Tabulka 1 shrnuje výsledky a význam lékových interakcí s rifabutinem. Klinický význam těchto
interakcí a následnou úpravu dávky je nutno posoudit ve světle studované populace, závažnosti
choroby, lékového profilu pacienta a pravděpodobného dopadu na poměr riziko/prospěch.

Ačkoliv rifabutin a rifampicin mají podobnou strukturu, jejich fyzikálně-chemické vlastnosti (tj.
ionizace a rozdělovací koeficient) naznačují zásadní rozdíly v distribuci v organizmu a indukčním
potenciálu na CYP450. Indukční vlastnosti rifabutinu jsou méně výrazné než u rifampicinu. Data
naznačují, že rifabutin je 2-3krát slabší induktor než rifampicin. Proto pokud dojde v důsledku změn
plazmatických hladin léků k odezvě u pacienta, klinický význam možných interakcí bude
pravděpodobně menší u rifabutinu než u rifampicinu.

Malabsorpce. Zvýšení žaludečního pH vlivem postupující infekce HIV bylo spojeno s nedostatečným
vstřebáváním některých léků užitých u HIV pozitivních pacientů (rifampicin, isoniazid). Údaje o
sérových koncentracích léků u nemocných AIDS s různým stupněm závažnosti choroby (podle počtu
CD4+) naznačují, že vstřebávání rifabutinu postupující HIV chorobou ovlivněno není.

Existuje riziko významné interakce mezi rifabutinem a řadou léčivých přípravků proti HIV. Vzhledem
k tomu, že rifabutin je induktorem CYP450 3A, může současné podání rifabutinu s některými


antiretrovirotiky vést ke snížení jejich plazmatických koncentrací a tím následně i ke ztrátě virologické
odpovědi a možnému rozvoji lékové rezistence. Nedoporučuje se současné podávání s některými
antiretrovirovými přípravky ze skupiny NNRTI, jako je například rilpivirin nebo doravirin. V případě
nutnosti podávat tyto látky souběžně s rifabutinem je možná úprava jejich dávky. Více podrobností viz
bod 4.3 Kontraindikace a Tabulka 1 Interakční studie rifabutinu v oddíle 4.5 Interakce s jinými
léčivými přípravky a jiné formy interakce.

Nejaktuálnější a úplné informace najdete v Souhrnu údajů o přípravku (SPC) příslušných
antiretrovirotik. Před současným podáváním rifabutinu s anti-HIV léčivými přípravky je vždy
vyžadována konzultace.

Tabulka 1. Interakční studie rifabutinu:

Současně
podávaná léčiva

Účinek na
rifabutin
Účinek na současné
podávané léčivo
Poznámka
ANTIRETROVIROTIKA (nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy - NNRTI)
Delavirdin ND 5násobný vzestup
perorální clearance
působící signifikantně
nižší plasmatické
koncentrace (1815 až
1,00,7 M).
Studie vedená u HIV-1 infekčních
pacientů, rifabutin není doporučen
pacientům s dávkou delavirdin-mesylátu
400 mg každých 8 h.
Doravirin ND 50% pokles AUC
68% pokles CCmax beze změny
Pokud je současné podávání nutné,
zvyšte dávkování doravirinu dle pokynů
v informacích pro předepisování
přípravků obsahujících doravirin.
Rilpivirin ND 42% pokles AUC
48% pokles Cmin
31% pokles Cmax

I když současné podávání rifabutinu
s přípravkem Odefsey
(rilpivirin/tenofovir-
alafenamid/emtricitabin) nebylo
studováno, vzhledem k očekávanému
snížení tenofovir-alafenamidu vedle
hlášeného snížení rilpivirinu se současné
podávání nedoporučuje (viz bod 4.4).

Podávání s jinými přípravky
obsahujícími rilpivirin se nedoporučuje.
Pokud je současné podávání nutné,
zvyšte dávkování rilpivirinu dle pokynů
v informacích pro předepisování
přípravků obsahujících rilpivirin.
ANTIRETROVIROTIKA (nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy - NRTI)
Didanosin Nezaznamenány
změny v kinetice.
Bez výraznější změny
kinetiky v rovnovážném
stavu.


Zidovudin Nezaznamenány
změny v kinetice.
Přibl. 32% pokles u Cmax a
AUC.
Rozsáhlá kontrolovaná klinická studie
ukázala, že tyto změny nejsou klinicky
relevantní.
ANTIRETROVIROTIKA (inhibitory proteázy - IP)
Fosamprenavir/
ritonavir
64% vzestup
AUC **

35%vzestup AUC a 36%
vzestup Cmax, bez vlivu na
Cmin (amprenavir)
V kombinaci s fosamprenavirem se
doporučuje nejméně 75% snížení dávky
rifabutinu (na 150 mg každý druhý den


nebo třikrát týdně).
Indinavir 173% vzestup
AUC,
134% vzestup
Cmax.
34% pokles AUC, 25%
pokles Cmax.
Při současném podávání se doporučuje
snížení dávky rifabutinu na polovinu
standardní dávky a zvýšení dávky
indinaviru na 1000 mg každých 8 hodin.
Lopinavir/
ritonavir
5,7násobný
vzestup AUC
3,4násobný
vzestup Cmax**
Bez výraznější změny
kinetiky lopinaviru.
Doporučuje se nejméně 75% snížení
běžné denní dávky (300 mg) rifabutinu
(tj. maximální dávka 150 mg každý
druhý den nebo třikrát týdně). Zvýšené
sledování nežádoucích účinků je
žádoucí. Další snížení dávky rifabutinu
může být nezbytné.
Sachinavir ND 40% pokles AUC.
Amprenavir 2,9násobný
vzestup AUC
2,2násobný
vzestup Cmax
Bez výraznější změny
kinetiky.
V kombinaci s amprenavirem se
doporučuje 50% snížení dávky
rifabutinu. Zvýšené sledování
nežádoucích účinků je žádoucí.









Ritonavir 4násobný vzestup
AUC, 2,5násobný
vzestup Cmax.
ND V přítomnosti ritonaviru může vzrůst
riziko následných nežádoucích účinků,
včetně iriditidy. Pokud je vyžadován
inhibitor proteáz při současné léčbě
rifabutinem, je nutné zvážit podání
jiného léku než ritonaviru. (viz bod 4.4).
Tipranavir/
ritonavir
2,9násobný
vzestup AUC
1,7násobný
vzestup Cmax
Bez výraznější změny
kinetiky tipranaviru.
Doporučuje se sledování účinku
rifabutinu během léčby.

ANTIRETROVIROTIKA (inhibitory integrázy - INSTI)
Biktegravir ND 38% pokles AUC
56% pokles Cmin
20% pokles Cmax
I když současné podávání rifabutinu
s přípravkem Biktarvy
(biktegravir/emtricitabin/tenofovir-
alafenamid) nebylo studováno,
vzhledem k očekávanému snížení
tenofovir-alafenamidu vedle hlášeného
snížení biktegraviru se současné
podávání nedoporučuje.
ANTIMYKOTIKA
Flukonazol 82% vzestup
AUC.
Nezaznamenány změny u
rovnovážné plazmatické
koncentrace.

Itrakonazol ND 70-75% pokles Cmax a
AUC.
Jedno hlášení naznačuje kinetickou
interakci působící nárůst sérových
hladin rifabutin a riziko vzniku uveitidy


v přítomnosti itrakonazolu.
Posakonazol 31% vzestup
Cmax, 72%
vzestup AUC
43% pokles Cmax, 49%
pokles AUC
Při společném podávání těchto léků mají
být u pacientů sledovány nežádoucí
účinky spojené s podáváním rifabutinu.
Vorikonazol 195% vzestup
Cmax 331%
vzestup AUC***.
Rifabutin (300 mg jednou
denně) snížil Cmax a AUC
vorikonazolu při dávce
200 mg dvakrát denně o
69 % a o 78 %,
v uvedeném pořadí. Při
společném podání
s rifabutinem dosáhly Cmax
a AUC vorikonazolu při
dávce 350 mg dvakrát
denně 96 % a 68 %
původních koncentrací
vorikonazolu podaného
samostatně v dávce mg dvakrát denně.
Při dávce 400 mg
vorikonazolu dvakrát
denně byly koncentrace
Cmax a AUC o 104 % a % vyšší v porovnání se
samostatným podáním
vorikonazolu v dávce mg dvakrát denně.
Jestliže přínos převáží nad rizikem,
rifabutin může být podán společně
s vorikonazolem, pokud se udržovací
dávka intravenózně podaného
vorikonazolu zvýší na 5 mg/kg po hodinách nebo pokud se zvýší perorální
dávka z 200 mg na 350 mg po hodinách (případně ze 100 mg na mg podávaných perorálně každých hodin u pacientů s tělesnou hmotností
nižší než 40 kg). Při společném podání
rifabutinu s vorikonazolem se
doporučuje pečlivé sledování krevního
obrazu a nežádoucích účinků spojených
s rifabutinem (např. uveitidy).
PROTIPNEUMOCYSTOVÁ LÉČBA
Dapson ND Přibl. 27-40% pokles
AUC.
Studie vedená u HIV infekčních
pacientů (rychlé a pomalé acetylátory).
Sulfamethoxazo
l/trimethoprim
Nezaznamenány
změny v Cmax a
AUC.
Přibl. 15-20% pokles
AUC.
U další studie, pouze trimethoprim (ne
sulfamethoxazol) působil 14% pokles
AUC a 6% pokles Cmax, ale nebyly
považovány za klinicky signifikantní.
LÉČBA NETUBERKULÓZNÍCH MYKOBAKTERIÓZ VYVOLANÝCH MAC
Azithromycin Bez
farmakokinetické
interakce
Bez farmakokinetické
interakce

Klarithromycin Přibl. 77%
vzestup AUC.
Přibl. 50% pokles AUC. Studie prováděná u HIV infekčních
pacientů. V přítomnosti klarithromycinu
je nutné upravit dávku rifabutinu (Viz
body 4.2 Dávkování a způsob podání a
4.4 4.4 Zvláštní upozornění a opatření
pro použití).
TUBERKULOSTATIKA
Ethambutol ND Nezaznamenány změny v
AUC nebo Cmax.

Isoniazid ND Nepůsobil na
farmakokinetiku.

Pyrazinamid ND ND Údaje ze studie se zpracovávají.
OSTATNÍ
Methadon ND Nezaznamenán účinek. Bez zřejmého účinku rifabutinu na Cmax
methadonu nebo systémovou expozici
založenou na AUC. Kinetika rifabutinu


nebyla hodnocena.
Perorální
kontraceptiva
ND ND Údaje ze studie se zpracovávají.
Pacientkám bude doporučeno použití
jiné metody kontracepce.
Takrolimus ND ND Bylo hlášeno, že rifabutin snižuje krevní
hladiny takrolimu.
Theofylin ND Nezaznamenány změny v
AUC nebo Cmax v
porovnání se základní
linií.

*ND – údaje nejsou k dispozici
AUC – plocha pod křivkou
Cmax – maximální sérové koncentrace
MAC - komplex M. avium intracellulare

**- Léčivá látka plus aktivní metabolit
***- 400 mg vorikonazolu podaného dvakrát denně