Misyo

formy interakce).
Během léčby methadonem byly hlášeny případy prodloužení QT intervalu a torsades de pointes, zejména při
vysokých dávkách (>100 mg/den). Methadon se má podávat s opatrností u pacientů ohrožených vznikem
prodlouženého QT intervalu, např. v případě:
- anamnézy poruch srdečního vedení,
- pokročilé nebo ischemické choroby srdeční,
- onemocnění jater,
- rodinné anamnézy náhlého úmrtí,
- elektrolytových abnormalit, tzn. hypokalemie, hypomagnezemie,
- souběžné léčby látkami, které mají potenciál prodlužovat QT interval,
- souběžné léčby látkami, které mohou způsobovat elektrolytové abnormality,
- souběžné léčby inhibitory cytochromu P450 CYP3A4 (viz bod 4.5).

U pacientů léčených kombinací agonisty a antagonisty (např. buprenorfin) by se měla dávka po zahájení léčby
methadonem postupně snižovat. Pokud se léčba methadonem přeruší a je plánována změna na sublinguální
léčbu buprenorfinem (zejména v kombinaci s naloxonem), měla by se dávka methadonu snížit na 30 mg/den v
úvodu, aby se předešlo příznakům z vysazení způsobeným buprenorfinem/naloxonem.

U pacientů se známými rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu nebo v případě souběžné léčby
látkami, které mají potenciál prodlužovat QT interval, je doporučeno monitorování EKG před léčbou
methadonem s dalším EKG vyšetřením při stabilizaci dávky.
Před titrací dávky nad 100 mg/den a sedm dnů po titraci se u pacientů bez známých rizikových faktorů pro
prodloužení QT intervalu doporučuje monitorování EKG.

Je třeba opatrnosti u pacientů, kteří již užívají léky působící depresi centrálního nervového systému (CNS).

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje 300 mg sorbitolu, kapalného nekrystalizujícího (E420) (což odpovídá 210 mg
sorbitolu)
Je nutno vzít v úvahu aditivní účinek současně podávaných přípravků s obsahem sorbitolu (nebo fruktózy) a
příjem sorbitolu (nebo fruktózy) potravou.
Obsah sorbitolu v léčivých přípravcích pro perorální podání může ovlivnit biologickou dostupnost jiných
současně podávaných léčivých přípravků užívaných perorálně. Pacientům s hereditární intolerancí fruktózy
(HIF) nemá být tento přípravek podán.

Tento léčivý přípravek obsahuje 3 mg benzoátu sodného (E 211) v 1 ml.
Ačkoli tento přípravek není určen pro použití u novorozenců, je důležité vědět, že zvýšení hladiny bilirubinu v
krvi po jeho uvolnění z albuminu v důsledku přítomnosti benzoátu může zesílit novorozenecký ikterus, který
se může vyvinout do kernikteru (ložiska nekonjugovaného bilirubinu v mozkové tkáni).

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v 1 ml, to znamená, že je v podstatě „bez
sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakokinetické interakce
Inhibitory glykoproteinu P: Methadon je substrát glykoproteinu P. Všechny léčivé přípravky, které inhibují
glykoprotein P (nař. chinidin, verapamil, cyklosporin), proto mohou zvyšovat sérové koncentrace methadonu.
Farmakodynamické účinky methadonu se mohou také zvýšit v důsledku zvýšeného průchodu
hematoencefalickou bariérou.
Induktory enzymu CYP3A4: Methadon je substrát CYP3A4 (viz bod 5.2). Indukcí CYP3A4 se clearance
methadonu zvýší a plazmatické hladiny sníží. Induktory tohoto enzymu (barbituráty, karbamazepin, fenytoin,
nevirapin, rifampicin, efavirenz, amprenavir, spironolakton, dexamethason, třezalka tečkovaná (hypericum
perforatum) mohou indukovat jaterní metabolismus. Například po třech týdnech léčby 600 mg efavirenzu
denně se střední maximální plazmatická koncentrace a AUC snížily o 48 %, resp. 57 % u pacientů léčených
methadonem (35 – 100 mg denně).
Důsledky indukce enzymu jsou výraznější, pokud je induktor podán po zahájení léčby methadonem. Po
takových interakcích byly hlášeny abstinenční příznaky, a proto může být nutné zvýšit dávku methadonu.
Pokud je léčba induktorem CYP3A4 přerušena, měla by se dávka methadonu snížit.
Souběžné podávání metadonu s metamizolem, induktorem metabolických enzymů včetně CYP2B6 a CYP3A4,
může způsobit snížení plazmatických koncentrací metadonu a potenciální snížení klinické účinnosti. Proto je
doporučená opatrnost při souběžném podání metamizolu a metadonu; vhodným způsobem by se měla
monitorovat klinická odpověď a/nebo hladiny léku.
Inhibitory enzymu CYP3A4: Methadon je substrát CYP3A4 (viz bod 5.2). Inhibicí CYP3A4 se clearance
methadonu sníží. Souběžné podávání inhibitorů CYP3A4 (např. kanabinoidy, klarithromycin, delavirdin,
erythromycin, ciprofloxacin, flukonazol, grapefruitová šťáva, cimetidin, itrakonazol, ketokonazol, fluoxetin,
fluvoxamin, nefazodon a telithromycin) může způsobit zvýšené plazmatické koncentrace methadonu. 40 –
100% zvýšení poměru mezi sérovými hladinami a dávkou methadonu bylo zaznamenáno při současné léčbě
fluvoxaminem. Pokud jsou tyto léčivé přípravky předepisovány pacientům na udržovací léčbě methadonem, je
třeba si být vědom rizika předávkování.

Přípravky, které ovlivňují kyselost moči: Methadon je slabá baze. Acidifikátory moči (jako je chlorid amonný
a kyselina askorbová) mohou zvyšovat renální clearance methadonu. Pacientům, kteří jsou léčení methadonem,
se doporučuje vyhýbat se přípravkům, které obsahují chlorid amonný.
Souběžná léčba infekce HIV: Zdá se, že některé inhibitory proteázy (amprenavir, nelfinavir, abakavir,
lopinavir/ritonavir a ritonavir/sachuinavir) snižují sérové hladiny methadonu. Pokud se ritonavir podává
samostatně, bylo zaznamenáno dvojnásobné AUC methadonu. Plazmatické hladiny zidovudinu (nukleozidový
analog) se zvyšují s methadonem po perorálním a intravenózním podání zidovudinu. Toto je více zjevné po
perorálním než po intravenózním podání zidovudinu. Tyto nálezy jsou pravděpodobně způsobené inhibicí
glukuronidace zidovudinu a proto snižují jeho clearance. Během léčby methadonem musí být pacienti důkladně
sledováni s ohledem na příznaky toxicity způsobené zidovudinem, protože může být nezbytné snížit dávku
zidovudinu. Vzhledem k vzájemným interakcím mezi zidovudinem a methadonem (zidovudin je induktor
CYP3A4), se mohou během souběžného použití vyvinout typické opioidní abstinenční příznaky (bolest hlavy,
myalgie, únava a podrážděnost).
Didanosin a stavudin: Methadon oddaluje vstřebávání a zvyšuje metabolismus prvního průchodu stavudinu a
didanosinu, což způsobuje sníženou biologickou dostupnost stavudinu a didanosinu.
Methadon může zdvojnásobit sérové hladiny desipraminu.

Farmakodynamické interakce
Opioidní antagonisté: Naloxon a naltrexon působí proti účinkům methadonu a indukují abstinenci. Podobně
působící buprenorfin může vyvolat příznaky z vysazení.
Látky tlumící CNS: Léčivé přípravky se sedativním účinkem na centrální nervový systém mohou vést k
prohloubení respirační deprese, hypotenzi, silné sedaci nebo komatu, proto může být nutné snížit dávku
jednoho nebo obou léčivých přípravků. Při léčbě methadonem způsobuje pomalu eliminovaný methadon vznik
pomalé tolerance a každé zvýšení dávky může po 1 – 2 týdnech vést ke zvýraznění příznaků deprese dýchání.
Jsou proto nutné opatrné úpravy dávky a dávka by se měla zvýšit postupně při důkladném sledování.
Anestetika, sedativa- hypnotika (včetně barbiturátů, chloralhydrátu a chlomethiazolu), anxiolytické
fenothiaziny, antipsychotika a tricyklická antidepresiva mohou při současném použití zvyšovat celkové
depresivní účinky methadonu (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Antipsychotika mohou
zvyšovat sedativní účinky a hypotenzní účinky methadonu.

Sedativa, jako jsou benzodiazepiny nebo podobné látky
Současné užívání opioidů spolu se sedativy, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky, zvyšuje riziko
sedace, respirační deprese, kómatu a smrti v důsledku aditivního tlumivého účinku na CNS. Je nutné omezit
dávku a délku trvání jejich současného užívání (viz bod 4.4).

Inhibice peristaltiky: Souběžné použití methadonu a léčivých přípravků inhibujících peristaltiku (loperamid a
difenoxylát) mohou způsobit závažnou zácpu a zvýšení depresivních účinků na CNS. Opioidní analgetika v
kombinaci s antimuskarinovými léky mohou způsobovat těžkou zácpu nebo paralytický ileus, zejména při
dlouhodobém používání.
Prodloužení intervalu QT: Methadon by se neměl kombinovat s léčivými přípravky, které mohou prodlužovat
QT interval, jako jsou antiarytmika (sotalol, amiodaron a flekainid), antipsychotika (thioridazin, haloperidol,
sertindol a fenotiaziny), antidepresiva (paroxetin, sertralin) nebo antibiotika (erythromycin, clarithromycin).
Serotonergní léky: Serotonergní syndrom se může vyskytnout při současném podávání metadonu s
petidinem, inhibitory monoaminooxidázy (MAO) a serotonergními látkami, jako jsou selektivní inhibitor
zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitor zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI)
a tricyklická antidepresiva (TCA). Mezi příznaky serotoninového syndromu mohou patřit změny psychického
stavu, autonomní nestabilita, neuromuskulární abnormality nebo gastrointestinální příznaky.

Inhibitory MAO: Souběžné podávání inhibitorů MAO může způsobit zvýraznění inhibice CNS, závažnou
hypotonii anebo apnoe. Methadon se nesmí kombinovat s inhibitory MAO a nesmí se podávat dva týdny po
takové léčbě (viz bod 4.3).

Analgetika
Pacienti s udržovací léčbou na stabilní dávce methadonu, u nichž dojde k fyzickému traumatu, pooperační
bolesti nebo jiným příčinám akutní bolesti, nemohou očekávat analgezii ze stabilní dávky methadonových
režimů. Takoví pacienti by měli dostávat analgetika, včetně opioidů, které by byly indikovány u jiných
pacientů, u nichž se vyskytly podobné nociceptivní stimuly. V důsledku tolerance opioidů indukované
methadonem, budou v případě, že jsou opioidy nutné pro léčbu akutní bolesti u pacientů na methadonu,
potřebné vyšší anebo častější dávky, než by bylo nutné pro jiné pacienty bez tolerance.

Diagnostické/laboratorní interakce

Studie vyprazdňování žaludku
Opioidní analgetika mohou oddálit vyprazdňování žaludku a tím způsobit neplatné výsledky testu.

Hepatobiliární zobrazovací metoda používající technecium-(99mTc) disofenin
Může dojít k blokaci dodávky technecia-(99mTc) disofeninu do tenkého střeva, protože opioidní analgetika
mohou způsobovat konstrikci Oddiho sfinkteru a zvýšení tlaku v biliárních cestách. Tyto účinky způsobují
oddálení zobrazení a tím mohou napodobovat obstrukci ductus hepaticus communis.

Tlak cerebrospinální tekutiny
Tlak cerebrospinální tekutiny může být zvýšený. Účinek je sekundární k retenci oxidu uhličitého indukované
depresí dýchání.

Plazmatická amyláza nebo lipáza
Hladiny plazmatické amylázy nebo lipázy se mohou zvýšit, protože opioidní analgetika mohou způsobovat
kontrakci Oddiho sfinkteru a zvýšení tlaku v biliárním traktu. Diagnostická užitečnost stanovení těchto enzymů
může být narušena po dobu až 24 hodin po podání léčiva.

Vyšetření moči
Methadon může modifikovat testy moči a způsobit pozitivní výsledek při dopingové kontrole.

Těhotenské testy
Methadon může interferovat s močovými testy na těhotenství.