Midazolam kalceks

Farmakokinetické interakce
Midazolam je metabolizován prostřednictvím cytochromu P450 3A4 (CYP3A4, CYP3A5).
Inhibitory a induktory izoenzymu CYP3A4 mají potenciál zvyšovat nebo respektive snižovat
plazmatické koncentrace a následně i účinky midazolamu, což vyžaduje příslušně upravit potřebnou
dávku.

Farmakokinetické interakce s inhibitory nebo induktory CYP3A4 se více projevují při perorálním než
při intravenózním podání midazolamu, zejména proto, že CYP3A4 se vyskytuje také v horní části
gastrointestinálního traktu. Proto je při perorální cestě podání ovlivněna jak systémová clearance, tak
biologická dostupnost, zatímco při parenterálním podání je efektivní pouze změna systémové
clearance. Po jednorázové intravenózní dávce midazolamu je v důsledku inhibice CYP3A4 změna
maximálního klinického efektu menší, zatímco trvání jeho účinku může být prodlouženo. Avšak po
déletrvajícím podávání midazolamu se inhibicí izoenzymu CYP3A4 zvyšuje rozsah i trvání účinku.

Nejsou k dispozici žádné studie zabývající se účinkem modulace CYP3A4 na farmakokinetiku
midazolamu po rektálním a intramuskulárním podání. Očekává se, že tyto interakce jsou méně
výrazné pro rektální podání než pro perorální cestu, protože se obchází gastrointestinální trakt,
zatímco po intramuskulárním podání se účinky modulace CYP3A4 podstatně neliší od účinků
pozorovaných při intravenózním podání.

Z těchto důvodů se během užívání midazolamu doporučuje důkladné monitorování klinického účinku
a vitálních funkcí s přihlédnutím k tomu, že klinický účinek midazolamu může být silnější a trvat déle
po souběžném podání CYP3A4 inhibitoru, i když je podán pouze jednou. Zejména podávání vysokých
dávek nebo déletrvajících infuzí midazolamu pacientům, kteří užívají silné inhibitory CYP3A4 (např.
během intenzivní péče), může mít za následek dlouhodobé hypnotické účinky, zpomalené zotavení
z anestezie a respirační depresi, proto je nutná úprava dávkování. Při souběžném podání s induktorem
CYP3A může být účinek midazolamu slabší a kratší a může být vyžadována vyšší dávka.

S ohledem na indukci CYP3A4 je třeba vzít v úvahu, že indukční proces vyžaduje několik dní pro
dosažení maximálního účinku a několik dní také trvá, než odezní. Na rozdíl od několikadenní léčby
induktorem vede krátkodobá léčba k méně zjevným interakcím s midazolamem. Avšak při užití
silných induktorů nelze významnou indukci vyloučit ani po krátkodobé léčbě. Není známo, že by
midazolam měnil farmakokinetiku jiných léků.

Léky inhibující CYP3A:
Azolová antimykotika:
• Ketokonazol zvyšuje plazmatické koncentrace intravenózně podaného midazolamu 5násobně
a terminální poločas prodlužuje zhruba 3násobně. Souběžné parenterální podání midazolamu
s ketokonazolem, silným inhibitorem CYP3A, má být prováděno na jednotce intenzivní péče
nebo v podobném zařízení, kde je možné zajistit důkladné klinické monitorování a odpovídající
lékařskou péči v případě respirační deprese a/nebo prodloužené sedace. Má se také zvážit
postupné dávkování nebo úprava dávkování, zejména pokud je podána více než jedna

intravenózní dávka midazolamu. Stejné doporučení platí i pro další azolová antimykotika (viz
dále), neboť i zde byly hlášeny zvýšené sedativní účinky intravenózně podávaného midazolamu,
i když v menším rozsahu.
• Vorikonazol zvyšuje plazmatické koncentrace intravenózně podávaného midazolamu
3-4násobně a eliminační poločas prodlužuje také přibližně 3násobně.
• Flukonazol stejně jako itrakonazol zvyšují plazmatické koncentrace intravenózně podávaného
midazolamu 2-3násobně, itrakonazol současně prodlužuje terminální poločas 2,4násobně
a flukonazol 1,5násobně.
• Posakonazol zvyšuje plazmatické koncentrace intravenózně podávaného midazolamu přibližně
2násobně.

Je třeba mít na paměti, že po perorálním podání midazolamu bude jeho expozice významně vyšší než
ve výše uvedených případech, zejména při souběžném podání s ketokonazolem, itrakonazolem
a vorikonazolem.

Ampulky midazolamu nejsou určeny k perorálnímu podání.

Makrolidová antibiotika
• Erythromycin zvyšuje plazmatické koncentrace intravenózně podávaného midazolamu přibližně
1,6-2násobně a současně prodlužuje terminální poločas midazolamu 1,5-1,8násobně.
• Klarithromycin zvyšuje plazmatické koncentrace midazolamu až 2,5násobně a prodlužuje
terminální poločas 1,5-2násobně.

Doplňující informace z perorálního podání midazolamu
• Telithromycin zvýšil plazmatické hladiny perorálního midazolamu 6násobně.
• Roxithromycin: Ačkoli nejsou dostupné údaje o účinku roxithromycinu na intravenózně
podávaný midazolam, mírný účinek na terminální poločas perorálně užitých tablet midazolamu
(prodloužení o přibližně 30 %) naznačuje, že účinky roxithromycinu na intravenózně podávaný
midazolam budou méně významné.

Intravenózní anestetika
• Rozložení intravenózního midazolamu bylo změněno také intravenózním propofolem (AUC
a poločas se zvýšily 1,6násobně).

Inhibitory HIV proteáz
• Sachinavir a další inhibitory HIV (virus lidské imunodeficience) proteáz: Souběžné podávání
inhibitorů proteáz může zapříčinit významné zvýšení koncentrace midazolamu. Souběžné
podání ritonavirem potencovaného lopinaviru zvyšuje plazmatické koncentrace intravenózně
podaného midazolamu 5,4násobně, přičemž podobný vzestup se týká i terminálního poločasu.
Při souběžném podávání parenterálního midazolamu s inhibitory HIV proteáz je třeba dodržet
stejný léčebný postup, jako je popsán výše pro azolová antimykotika, ketokonazol.
• Inhibitory proteáz viru hepatitidy C (HCV): Boceprevir a telaprevir snižují clearance
midazolamu. Tento účinek má za následek 3,4násobné zvýšení AUC midazolamu po i.v. podání
a prodloužení eliminačního poločasu 4násobně.

Doplňující informace z perorálního podání midazolamu
• Na základě údajů pro další inhibitory CYP3A4 lze očekávat, že plazmatické koncentrace
midazolamu budou významně vyšší, pokud je midazolam podáván perorálně. Proto inhibitory
proteáz nemají být používány souběžně s perorálně podávaným midazolamem.

Blokátory kalciových kanálů
• Diltiazem: Podání jednorázové dávky diltiazemu pacientům podstupujícím bypass koronární
tepny zvyšuje plazmatickou koncentraci intravenózně podaného midazolamu přibližně o 25 %
a prodlužuje terminální poločas o 43 %. To byl méně než 4násobný vzestup pozorovaný po
perorálním podání midazolamu.


Doplňující informace z perorálního podání midazolamu
• Verapamil zvyšuje plazmatické koncentrace perorálně podávaného midazolamu 3násobně.
Terminální poločas midazolamu se prodlužuje o 41 %.

Různé léky / rostlinné přípravky
• Souběžné podávání atorvastatinu zvyšuje plazmatické koncentrace intravenózně podávaného
midazolamu 1,4násobně ve srovnání s kontrolní skupinou.
• Intravenózní fentanyl je slabým inhibitorem eliminace midazolamu: AUC a poločas i.v.
midazolamu se v přítomnosti fentanylu zvyšuje 1,5násobně.

Doplňující informace z perorálního podání midazolamu
• Nefazodon zvyšuje plazmatické koncentrace perorálně podávaného midazolamu 4,6násobně
a prodlužuje terminální poločas 1,6násobně.
• Ukázalo se, že inhibitory tyrosinkinázy jsou silnými inhibitory CYP3A in vitro (imatinib,
lapatinib) nebo in vivo (idelalisib). Po souběžném podání idelalisibu se expozice perorálního
midazolamu zvyšuje průměrně 5,4násobně.
• Antagonisté NK1 receptoru (aprepitant, netupitant, kasoprepitant) v závislosti na dávce zvyšují
plazmatickou koncentraci perorálního midazolamu až 2,5-3,5násobně a zvyšují terminální
poločas přibližně 1,5-2násobně.
• U celé řady léků nebo rostlinných přípravků byla pozorována slabá interakce s eliminací
midazolamu s doprovodnými změnami jeho expozice (< 2násobná změna AUC) (everolimus,
cyklosporin, simeprevir, propiverin). Očekává se, že tyto slabé interakce budou po i.v. podání
dále oslabeny.

Léky indukující CYP3A
• Rifampicin snižuje plazmatické koncentrace intravenózně podávaného midazolamu o 60 % po
dnech podávání rifampicinu v dávce 600 mg/den. Terminální poločas je snížen o přibližně
50 až 60 %.
• Tikagrelor je slabým induktorem CYP3A, ale má pouze malé účinky na expozice intravenózně
podávaného midazolamu (-12 %) a 4-hydroxymidazolamu (-23 %).

Doplňující informace z perorálního podání midazolamu
• U zdravých jedinců snižoval rifampicin plazmatickou koncentraci perorálně podávaného
midazolamu o 96 % a jeho psychomotorické účinky tedy téměř zanikají.
• Karbamazepin / fenytoin: Opakované dávky karbamazepinu nebo fenytoinu snižují
plazmatickou koncentraci perorálního midazolamu až o 90 % a terminální poločas se zkracuje
o 60 %.
• Velmi silná indukce CYP3A4 pozorovaná po mitotanu nebo enzalutamidu má za následek
hluboký a dlouhotrvající pokles hladin midazolamu u pacientů s nádorovým onemocněním.
AUC perorálně podaného midazolamu klesla na 5 % (u mitotanu) a 14 % (u enzalutamidu)
normálních hodnot.
• Klobazam a efavirenz jsou slabé induktory metabolismu midazolamu a snižují AUC mateřské
sloučeniny o přibližně 30 %. Vzniká 4-5násobný vzestup poměru aktivního metabolitu (1‘-
hydroxymidazolamu) vůči mateřské sloučenině, klinický význam tohoto jevu však není známý.
• Vemurafenib moduluje CYP izoenzymy a mírně indukuje CYP3A4: podání opakovaných dávek
mělo za následek průměrný pokles expozice perorálního midazolamu o 39 % (až 80 %
u jednotlivých osob).

Rostlinné přípravky a potraviny
• Třezalka tečkovaná snižuje plazmatické koncentrace midazolamu přibližně o 20-40 %
a současně zkracuje jeho terminální poločas přibližně o 15-17 %. Indukční účinek na CYP3Ase může lišit v závislosti na konkrétním extraktu třezalky tečkované.

Doplňující informace z perorálního podání midazolamu
• Kvercetin (přítomný také v Ginkgu bilobě) a ženšen pravý (Panax ginseng) mají slabé enzym
indukující účinky a snížily expozici midazolamu po perorálním podání o přibližně 20-30 %.


Akutní vytěsnění z proteinů
• Kyselina valproová: nelze vyloučit zvýšené koncentrace volného midazolamu způsobené
vytěsněním z vazebních míst plazmatických proteinů kyselinou valproovou, ale klinická
relevance této interakce není známa.

Farmakodynamické interakce
Souběžné podávání midazolamu s dalšími sedativy / hypnotiky a látkami tlumícími CNS (včetně
alkoholu) se pravděpodobně projeví zesílenou sedací a kardiorespirační depresí.
Jako příklady těchto látek je možné uvést opioidní deriváty (užívané jako analgetika, antitusika nebo
substituční léčba), antipsychotika, další benzodiazepiny používané jako anxiolytika nebo hypnotika,
barbituráty, propofol, ketamin, etomidát, sedativní antidepresiva, H1-antihistaminika a centrálně
působící antihypertenziva.

Opioidy
Souběžné užívání sedativ, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné léky (jako přípravek
Midazolam Kalceks), spolu s opioidy zvyšuje riziko sedace, respirační deprese, kómatu a smrti
v důsledku aditivního tlumivého účinku na CNS. Je nutné omezit dávkování a dobu trvání jejich
souběžného užívání (viz bod 4.4).

Alkohol může významně zesílit sedativní účinek midazolamu. Při podávání midazolamu je požití
alkoholu přísně zakázáno (viz bod 4.4).
Midazolam snižuje minimální alveolární koncentraci inhalačních anestetik.