Lonsurf

Absorpce

Po perorálním podání přípravku Lonsurf s [14C]-trifluridinem se absorbovalo nejméně 57 % podaného
trifluridinu a pouze 3 % dávky se vyloučila stolicí. Po perorálním podání přípravku Lonsurf s [14C]-
tipiracil-hydrochloridem se absorbovalo nejméně 27 % podaného tipiracil-hydrochloridu a 50 % dávky
celkové radioaktivity bylo zjištěno ve stolici, což nasvědčuje střední míře gastrointestinální absorpce
tipiracil-hydrochloridu.

Po jednorázové dávce přípravku Lonsurf průměrná doba do dosažení vrcholové plazmatické koncentrace
Ve farmakokinetických následovaných 14denním obdobím bez léčby, s opakováním každé 4 týdnykoncentrace a času trifluridinu od času 0 do poslední měřitelné koncentrace vyšší a maximální koncentrace 1. cyklu
Nedocházelo však ke kumulaci tipiracil-hydrochloridu a další kumulaci trifluridinu v následných
cyklech Lonsurf doba do dosažení vrcholové plazmatické koncentrace tipiracil-hydrochloridu.

Podíl tipiracil-hydrochloridu

Podání jednorázové dávky přípravku Lonsurf trifluridinu 37× a Cmax 22× při snížení variability v porovnání se samotným trifluridinem
Vliv jídla

Po podání přípravku Lonsurf v jednorázové dávce 35 mg/m2 14 pacientům se solidními nádory po
standardizovaném jídle s vysokým obsahem tuku a vysokým kalorickým obsahem se plocha pod
křivkou koncentrace a času hydrochloridu přibližně o 40 % v porovnání s podáváním nalačno. V klinických studiích byl
přípravek Lonsurf podáván do 1 hodiny po ranním a večerním jídle
Distribuce

Vazba trifluridinu na proteiny lidské krevní plazmy dosahovala více než 96 % a vázal se zejména na
lidský sérový albumin. Vazba tipiracil-hydrochloridu na proteiny krevní plazmy byla méně než 8 %.
Po jednorázové dávce přípravku Lonsurf zdánlivý distribuční objem
Biotransformace

Trifluridin byl eliminován metabolismem prostřednictvím TPázy za vzniku inaktivního metabolitu,
FTY. Absorbovaný trifluridin byl metabolizován a vyloučen močí jako FTY a glukuronidy
trifluridinu. Zjištěny byly i další metabolity, a to 5-karboxyuracil a 5-karboxy-2’-deoxyuridin, ale
jejich množství v plazmě a moči dosahovalo nízkých nebo stopových hladin.

Tipiracil-hydrochlorid nebyl metabolizován v lidských jaterních S9 nebo kryonizovaných lidských
hepatocytech. Tipiracil-hydrochlorid byl hlavní složkou a 6-hydroxymethyluracil byl hlavním
metabolitem v lidské plazmě, moči i stolici.

Eliminace

Po podání opakovaných dávek přípravku Lonsurf v doporučeném dávkovém režimu byl průměrný
eliminační poločas prvního cyklu 2,4 hodiny.

Po jednorázové dávce přípravku Lonsurf perorální clearance Po jednorázovém perorálním podání přípravku Lonsurf s [14C]-trifluridinem byla celková kumulativní
exkrece radioaktivity 60 % podané dávky. Většina získané radioaktivity byla eliminována močí dávkyjednorázovém perorálním podání přípravku Lonsurf s [14C]-tipiracil-hydrochloridem byla získaná
radioaktivita 77 % dávky a sestávala se z 27% exkrece močí a 50% exkrece stolicí.

Linearita/nelinearita

Ve studii zjišťující dávku trifluridinu tendence k výraznějšímu vzestupu, než by bylo očekáváno na základě zvýšení dávky,
nicméně perorální clearance konstantní v dávkovém rozmezí 20 až 35 mg/m2. Ostatní expoziční parametry trifluridinu a tipiracil-
hydrochloridu se zdály být úměrné dávce.

Farmakokinetika u zvláštních populací

Věk, pohlaví a rasa

Na základě populační FK analýzy nemá věk, pohlaví nebo rasa klinicky relevantní vliv na FK
trifluridinu nebo tipiracil-hydrochloridu.

Porucha funkce ledvin

Z 533 pacientů ve studii RECOURSE, kteří dostávali přípravek Lonsurf, mělo 306 normální renální funkci 59 ml/minstudie zařazeni.

Na základě populační FK analýzy byla expozice přípravku Lonsurf u pacientů s lehkou poruchou
funkce ledvin 90ml/minpro CL/F u obou finálních modelů trifluridinu a tipiracil-hydrochloridu. Průměrný relativní poměr
AUC u pacientů s lehkou s pacienty s normální funkcí ledvin hydrochlorid.

Ve studii byla hodnocena farmakokinetika trifluridinu a tipiracil-hydrochloridu u onkologických
pacientů s normální funkcí ledvin 60 až 89 ml/min, n=12těžkou poruchou funkce ledvin ledvin užívali upravenou úvodní dávku 20 mg/m2 dvakrát denně na základě individuální bezpečnosti a snášenlivostipodání vedl k 1,6- a 1,4násobnému zvýšení celkové expozice trifluridinu u pacientů se středně těžkou
a těžkou poruchou funkce ledvin ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin; Cmax zůstala
podobná. Celková expozice tipiracil-hydrochloridu u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou
funkce ledvin byla po opakovaném podání 2,3- a 4,1krát vyšší ve srovnání s pacienty s normální
funkcí ledvin; což souvisí se sníženou clearance u zhoršující se poruchy funkce ledvin.
FK trifluridinu a tipiracil-hydrochloridu nebyla studována u pacientů v terminálním stadiu renálního
onemocnění
Porucha funkce jater

Na základě populační FK analýzy nebyly parametry funkce jater včetně alkalické fosfatázy celkového bilirubinu tipiracil-hydrochloridu. Bylo zjištěno, že sérový albumin významně ovlivní clearance trifuridinu
s negativní korelací. Pro nízké hodnoty albuminu v rozmezí od 2,2 do 3,5 g/dl, odpovídají hodnoty
clearance v rozmezí od 4,2 do 3,1 l/h.
Ve studii byla hodnocena FK trifluridinu a tipiracil-hydrochloridu u pacientů s karcinomem
s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater Národního institutu pro onkologická onemocněnínormální funkcí jater. Na základě omezených dat se značnou variabilitou nebyly pozorovány žádné
statisticky významné rozdíly ve farmakokinetice u pacientů s normální funkcí jater oproti pacientům
s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater. Nebyla pozorována žádná korelace u trifluridinu
ani tipiracil-hydrochloridu mezi PK parametry a AST a/nebo celkovou hladinou bilirubinu v krvi.
Eliminační poločas pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater, tak u pacientů s normální jaterní funkcí.
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není třeba upravovat úvodní dávku
Gastrektomie

Vliv gastrektomie na FK parametry nebylo možné vyšetřit v populační FK analýze, protože
gastrektomii podstoupilo jen málo pacientů
Studie interakcí in vitro

Trifluridin je substrátem TPázy, není však metabolizován cytochromem P450 hydrochlorid není metabolizován lidskými jaterními S9 nebo kryonizovanými hepatocyty.

In vitro studie ukázaly, že trifluridin, tipiracil-hydrochlorid a FTY neinhiboval testované isoformy CYP CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A4/5FTY neměly indukční účinek na lidský CYP1A2, CYP2B6 nebo CYP3A4/5. Tudíž se neočekává, že
by trifluridin a tipiracil-hydrochlorid způsobovaly nebo podléhaly signifikantním interakcím
s léčivými přípravky zprostředkované CYP.

In vitro hodnocení trifluridinu a tipiracil-hydrochloridu bylo prováděno za použití lidských
transportérů vychytávání a efluxu hydrochlorid s OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MDR1 a BCRPnebyly inhibitory nebo substráty pro lidské transportéry vychytávání a efluxu v in vitro studiích,
kromě OCT2 a MATE1. Tipiracil-hydrochlorid byl inhibitorem OCT2 a MATE1 in vitro, ale při
koncentracích významně vyšších než Cmax v lidské plazmě v ustáleném stavu. Je proto
nepravděpodobné, že by docházelo k interakcím s jinými léčivými přípravky v doporučených dávkách
z důvodu inhibice OCT2 a MATE1. Transport tipiracil-hydrochloridu prostřednictvím OCT2 a
MATE1 může být ovlivněn, je-li přípravek Lonsurf podáván souběžně s inhibitory OCT2 a MATE1.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah

Účinnost a bezpečnost přípravku Lonsurf u metastazujícího kolorektálního karcinomu byla porovnána
mezi skupinou s vysokou expozicí hodnoty mediánu AUC trifluridinu. Více příznivý OS se objevil ve skupině s vysokou hodnotou AUC
v porovnání se skupinou s nízkou hodnotou AUC skupiny dosahovaly lepších výsledků než placebo po celou dobu sledovaného období. Incidence
neutropenie stupně ≥3 byla vyšší u skupiny s vysokou hodnotou AUC trifluridinu porovnání se skupinou s nízkou hodnotou AUC trifluridinu