Livmarli

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění žlučových cest a jater, jiná léčiva k terapii
onemocnění žlučových cest, ATC kód: A05AX
Mechanismus účinku

Maralixibat je minimálně absorbovaný, reverzibilní, silný selektivní inhibitor ileálního transportéru
žlučových kyselin
Maralixibat působí lokálně v distálním ileu snížením zpětného vychytávání žlučových kyselin a
zvýšením clearance žlučových kyselin v tlustém střevě, čímž snižuje koncentraci žlučových kyselin v
séru.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost maralixibatu u pacientů s ALGS byla hodnocena ve 48týdenním klinickém hodnocení, které
zahrnovalo 18týdenní přípravné otevřené období s podáváním léčivé látky, 4týdenní randomizované
dvojitě zaslepené období s vysazením hodnocené látky a dlouhodobé otevřené pokračovací období.

Do hodnocení bylo zařazeno třicet jedna pediatrických pacientů s ALGS s cholestázou a pruritem;
90,3 % pacientů dostávalo při vstupu do studie alespoň jeden přípravek k léčbě pruritu
Během klinického hodnocení bylo povoleno současné použití těchto léčivých přípravků, ale během
prvních 22 týdnů byly zakázány úpravy dávky. Všichni pacienti měli ALGS v důsledku mutace
JAGGED1.

Vylučovací kritéria zahrnovala operační přerušení enterohepatálního oběhu, jakékoli onemocnění v
přítomnosti nebo v anamnéze, o němž je známo, že ovlivňuje absorpci, distribuci, metabolismus nebo
exkreci léků včetně metabolismu žlučových solí ve střevě a chronický průjem vyžadující intravenózní
podávání tekutin nebo nutriční intervenci.

Po počátečním 5týdenním zvyšování dávky byla pacientům podávána po dobu 13 týdnů nezaslepená
léčba maralixibatem 380 μg/kg jednou denně; u dvou pacientů byla v průběhu těchto prvních 18 týdnů
otevřeného přípravného období léčba ukončena. Celkem 29 pacientů, kteří dokončili otevřenou
přípravnou fázi, pak bylo randomizováno buď k další léčbě maralixibatem nebo k podávání
odpovídajícího placeba randomizovaného období s vysazením v 19.–22. týdnu. Všech 29 pacientů dokončilo zaslepené
randomizované období s vysazením; poté všichni pacienti dostávali nezaslepený maralixibat v dávce
380 μg/kg jednou denně po dobu až 48 týdnů. Pacientům, kteří byli převedeni z placeba, byla dávka
zvyšována podle harmonogramu podobného jako při zvyšování dávky na počátku léčby.

Randomizovaní pacienti byli ve věku s mediánem 5 let mužského pohlaví. Výchozí průměrné parametry jaterních testů hladiny žlučových kyselin v séru celkový bilirubin
Žlučové kyseliny v séru Statisticky významné průměrné 96 Na konci období kontrolovaného placebem byl metodou nejmenších čtverců prokázán statisticky
významný rozdíl průměru 22: týdne vysazením znovu zahájena léčba maralixibatem, došlo ke snížení sBA na hodnoty zjištěné dříve při
léčbě maralixibatem
Obrázek 1: Průměrná

MRX = maralixibat; PBO = placebo; SE = standardní chyba; BL = výchozí stav
Vysazení
kontrolované
placebem
MRX vs. PBO 18. týden až
Změna od výchozího stavu, **䉌 
Průměrná výchozího stavu  
䴀剘䴀剘

Pruritus
Závažnost pruritu byla hodnocena v celé populaci Outcome Observer= velmi závažnýzávažnosti pruritu mezi účastníky léčenými maralixibatem a účastníky, jimž bylo v období
s randomizovaným vysazením podáváno placebo, a změny od výchozího stavu do 18. týdne a do
48. týdne. Průměrné skóre ItchRO
Pacienti, jimž byl podáván maralixibat, vykázali klinicky významnou změnu a statisticky významné
snížení ItchROplacebem kontrolovaného období s randomizovaným vysazením bylo u pacientů, jimž byl podáván
maralixibat, zachováno zmírnění pruritu, ale u pacientů ve skupině s placebem se skóre pruritu vrátilo
na výchozí hodnoty. Rozdíl průměru 18. týdne do 22. týdne nejmenších čtverců byl statisticky významný. Po opětovném zahájení podávání maralixibatu došlo u
pacientů ve skupině s placebem do 28. týdne k opětovnému zlepšení pruritu. Pacienti s podáváním
maralixibatu vykazovali trvalé zmírnění pruritu až po 48 týdnů.

Obrázek 2: Změna týdenního průměru skóre ItchROpodle randomizovaných léčebných skupin v průběhu doby až do konce 48. týdne,
všichni pacienti

MRX = maralixibat; PBO = placebo; SE = standardní chyba; BL = výchozí stav

Během léčby maralixibatem byla v závažnosti cholesterolu a xantomů pozorována zlepšení různého
stupně.

Předpokládá se, že mechanismus účinku maralixibatu při bránění zpětnému vychytávání žlučových
kyselin je ve všech věkových skupinách podobný. Průkaz účinnosti u pacientů s ALGS mladších než
12 měsíců je omezený. V otevřené studii s jedním ramenem byla u 8 pacientů s ALGS ve věku od 2 do
10 měsíců hodnocena změna pruritu na stupnici Clinician Scratch Scale z poškození kůže, zjevné krvácení a jizvenírozmezí
Změna od výchozího stavu, ‡ p < 0,Týden
n
BL
Průměrná
MRX-PBO-MRX 䴀剘灬慣敢敭 
䴀刀堠Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem Livmarli u jedné nebo více podskupin pediatrické populace pacientů s ALGS použití v pediatrii viz bod 4.2
Výjimečné okolnosti

Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem ke
vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován, nebylo možné získat úplné informace o přínosech
a rizicích tohoto léčivého přípravku. Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí
jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.