LIVMARLI -
Tabulka obsahu pro lék Livmarli
Generic: maralixibat chlorideActive substance:
ATC group: A05AX04 - maralixibat chloride
Active substance content: 9,5MG/ML
Packaging: Bottle
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o
bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.
Livmarli 9,5 mg/ml perorální roztok
Jeden ml roztoku obsahuje maralixibat-chlorid odpovídající 9,5 mg maralixibatu.
Pomocná látka se známým účinkem
Jeden ml perorálního roztoku obsahuje 364,5 mg propylenglykolu
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Perorální roztok.
Čirá bezbarvá až světle žlutá tekutina.
Přípravek Livmarli je indikován k léčbě cholestatického pruritu u pacientů ve věku od 2 měsíců s
Alagillovým syndromem
Léčba přípravkem Livmarli má být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi v léčbě pacientů s
cholestatickým onemocněním jater.
Dávkování
Doporučená cílová dávka je 380 μg/kg jednou denně. Zahajovací dávka je 190 μg/kg jednou denně a
má se po jednom týdnu zvýšit na 380 μg/kg jednou denně. V tabulce 1 jsou uvedeny dávky roztoku v
mililitrech, které mají být podány pro příslušné rozmezí tělesné hmotnosti. V případě špatné
snášenlivosti lze zvážit snížení dávky z 380 μg/kg/den na 190 μg/kg/den nebo přerušení léčby. Lze se
pokusit o opětovné zvyšování dávky, podle snášenlivosti. Maximální doporučená denní dávka u
pacientů s tělesnou hmotností nad 70 kg je 3 ml
Tabulka 1: Objem jednotlivé dávky podle tělesné hmotnosti pacienta
Tělesná hmotnost
pacienta
1. až 7. den
Od 8. dne dále
Objem jednou
denně
Velikost
stříkačky pro
perorální podání
2 E M H P G H Q Q
Velikost
stříkačky pro
perorální podání
5–6
0,0,5 7–9 0,15U pacientů, u kterých nebyl po 3 měsících nepřetržité každodenní léčby maralixibatem zjištěn přínos
léčby, se má zvážit alternativní léčba.
Vynechaná dávka
Pokud byla zmeškána dávka, ale lze ji podat do 12 hodin po čase pravidelného podání, má se podat co
nejdříve. Pokud byla zmeškána dávka a uplynulo více než 12 hodin po pravidelném čase podání, má se
vynechat a v následujícím dnu se má obnovit původní rozvrh dávkování.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Maralixibat nebyl zkoumán u pacientů s poruchou funkce ledvin ani u pacientů v konečném stadiu
onemocnění ledvin koncentracím a zanedbatelné exkreci ledvinami však není u těchto pacientů nutná žádná úprava dávky
Porucha funkce jater
Maralixibat nebyl u pacientů s poruchou funkce jater dostatečně zkoumán. Vzhledem k minimální
absorpci není u pacientů s poruchou funkce jater úprava dávky nutná. Pečlivé monitorování se však
doporučuje u pacientů v terminálním stadiu jaterního onemocnění či s progresí do dekompenzace.
dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Přípravek Livmarli podává pečovatel nebo pacient perorálně stříkačkou pro perorální podání, ráno
před jídlem
Zamíchání přípravku Livmarli perorální roztok přímo do jídla nebo nápoje před podáním nebylo
zkoumáno a je nutné se mu vyhnout.
S každou lahvičkou přípravku Livmarli se dodávají tři velikosti stříkačky pro perorální podání ml a 3 mlpro jednotlivá rozmezí tělesné hmotnosti.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Maralixibat účinkuje cestou inhibice ileálního transportéru žlučových kyselin enterohepatální cirkulace žlučových kyselin. Proto mohou onemocnění, léčivé přípravky nebo
operační postupy, které narušují buď gastrointestinální motilitu nebo enterohepatální cirkulaci
žlučových kyselin, ovlivňovat účinnost maralixibatu.
Při podávání maralixibatu byl hlášen jako velmi častý nežádoucí účinek průjem může vést k dehydrataci. Pacienti mají být pravidelně sledováni, aby byla během průjmových epizod
zajištěna dostatečná hydratace.
Pacienti s chronickým průjmem vyžadujícím intravenózní podání tekutin nebo nutriční intervenci
nebyli v klinických studiích posuzováni.
V klinických studiích byla u několika pacientů léčených maralixibatem pozorována zvýšení ALT.
Tato zvýšení byla pozorována bez zvýšení bilirubinu a jejich klinický význam není známý. Před
zahájením léčby a během léčby maralixibatem mají být u pacientů monitorovány jaterní testy.
U všech pacientů se před zahájením podávání přípravku Livmarli doporučuje vyšetření hladin
vitaminů rozpustných v tucích normalizovaného poměru zjištěn deficit FSV, má být předepsána suplementační léčba.
Pomocné látky se známým účinkem
Tento léčivý přípravek obsahuje v jednom ml perorálního roztoku 364,5 mg propylenglykolu Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol podstatě „bez sodíku“.
Na základě studií in vitro je maralixibat inhibitor OATP2B1. Snížení perorální absorpce substrátů
OATP2B1 vyloučit. Podle potřeby zvažte monitorování účinku substrátů OATP2B1.
Na základě studií in vitro je maralixibat také inhibitor CYP3A4. Nelze proto vyloučit zvýšení
plazmatických hladin substrátů CYP3A4 těchto látek se doporučuje opatrnost.
U maralixibatu jako inhibitoru absorpce žlučových kyselin nebyla plně zhodnocena možná interakce
se žlučovou kyselinou ursodeoxycholovou
Absorpce maralixibatu je minimální, není významně metabolizován a není substrátem aktivních
substrátových transportérů; proto nejsou známé současně podávané léčivé přípravky, který by měly
vliv na eliminaci maralixibatu.
Není známo, že by maralixibat inhiboval nebo indukoval u pacientů jiné enzymy cytochromu P450;
proto se nepředpokládá, že by maralixibat těmito mechanismy ovlivňoval eliminaci současně
podávaných léčivých přípravků.
Těhotenství
Údaje o podávání maralixibatu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na
zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky účinky na plod během těhotenství, protože systémová expozice maralixibatu je zanedbatelná.
Podávání v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.
Kojení
Systémová expozice maralixibatu je u kojící matky zanedbatelná, a proto se žádné účinky na kojeného
novorozence/dítě neočekávají. Přípravek Livmarli lze během kojení podávat.
Fertilita
Nejsou dostupné žádné údaje o účinku maralixibatu na fertilitu. Studie na zvířatech nenaznačují žádné
přímé nebo nepřímé účinky na fertilitu či reprodukci
Přípravek Livmarli má nulový nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejčastěji se vyskytující nežádoucí účinky hlášené u pacientů s ALGS starších než 12 měsíců léčených maralixibatem v klinických studiích v průběhu 5 let byly průjem břicha také průjem a bolest břicha, podobně jako u starších dětí s ALGS. V celém programu ALGS nebyly
ani průjem, ani bolest břicha jako nežádoucí účinky závažné.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Bezpečnostní profil maralixibatu vychází z poolované analýzy dat ze zhodnocení 5 klinických studií u
pacientů s ALGS ve věku od 1 do 17 let analýzy.
Nežádoucí účinky u pacientů léčených kvůli ALGS maralixibatem jsou uvedeny níže podle třídy
orgánových systémů MedDRA a seskupeny podle frekvence. Frekvence jsou definovány podle této
konvence: velmi časté
Tabulka 2: Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s ALGS
Třída orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinky
Gastrointestinální poruchy Velmi časté
Průjem
Bolest břicha
Popis vybraných nežádoucích účinků
Všechny hlášené případy průjmu byly mírné až středně závažné; závažný nežádoucí účinek bolesti
břicha byl hlášen u 1 pacienta. Doba nástupu průjmu a bolesti břicha byla ve většině případů do konce
prvního měsíce léčby. Medián trvání průjmu byl 2 dny a medián trvání bolesti břicha byl 1 den. V
incidenci průjmu nebyla pozorována žádná závislost na dávce. Léčba byla přerušena nebo dávka byla
snížena z důvodu nežádoucích gastrointestinálních účinků u 4 nebo odeznění nežádoucích účinků. U žádného pacienta nebyl v důsledku těchto nežádoucích účinků
přípravek Livmarli vysazen.
Pokud průjem a/nebo bolest břicha přetrvávají a není u nich zjištěna jiná příčina, má se zvážit snížení
dávky nebo přerušení léčby. Dehydratace má být monitorována a okamžitě léčena. Pokud je podávání
přípravku Livmarli přerušeno, lze jeho podávání znovu zahájit podle tolerance, až dojde ke zlepšení
průjmu nebo bolesti břicha
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
Maralixibat se z gastrointestinálního traktu vstřebává minimálně a nepředpokládá se, že by
předávkování mělo za následek vysoké plazmatické hladiny léčivé látky. Jednotlivé dávky až do
500 mg, přibližně 18násobně vyšší, než je doporučená dávka, byly podány zdravým dospělým bez
jakýchkoli nežádoucích následků.
V případě předávkování se má postupovat podle obecných podpůrných opatření a pacient má být
monitorován z hlediska známek a příznaků nežádoucích účinků
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění žlučových cest a jater, jiná léčiva k terapii
onemocnění žlučových cest, ATC kód: A05AX
Mechanismus účinku
Maralixibat je minimálně absorbovaný, reverzibilní, silný selektivní inhibitor ileálního transportéru
žlučových kyselin
Maralixibat působí lokálně v distálním ileu snížením zpětného vychytávání žlučových kyselin a
zvýšením clearance žlučových kyselin v tlustém střevě, čímž snižuje koncentraci žlučových kyselin v
séru.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost maralixibatu u pacientů s ALGS byla hodnocena ve 48týdenním klinickém hodnocení, které
zahrnovalo 18týdenní přípravné otevřené období s podáváním léčivé látky, 4týdenní randomizované
dvojitě zaslepené období s vysazením hodnocené látky a dlouhodobé otevřené pokračovací období.
Do hodnocení bylo zařazeno třicet jedna pediatrických pacientů s ALGS s cholestázou a pruritem;
90,3 % pacientů dostávalo při vstupu do studie alespoň jeden přípravek k léčbě pruritu
Během klinického hodnocení bylo povoleno současné použití těchto léčivých přípravků, ale během
prvních 22 týdnů byly zakázány úpravy dávky. Všichni pacienti měli ALGS v důsledku mutace
JAGGED1.
Vylučovací kritéria zahrnovala operační přerušení enterohepatálního oběhu, jakékoli onemocnění v
přítomnosti nebo v anamnéze, o němž je známo, že ovlivňuje absorpci, distribuci, metabolismus nebo
exkreci léků včetně metabolismu žlučových solí ve střevě a chronický průjem vyžadující intravenózní
podávání tekutin nebo nutriční intervenci.
Po počátečním 5týdenním zvyšování dávky byla pacientům podávána po dobu 13 týdnů nezaslepená
léčba maralixibatem 380 μg/kg jednou denně; u dvou pacientů byla v průběhu těchto prvních 18 týdnů
otevřeného přípravného období léčba ukončena. Celkem 29 pacientů, kteří dokončili otevřenou
přípravnou fázi, pak bylo randomizováno buď k další léčbě maralixibatem nebo k podávání
odpovídajícího placeba randomizovaného období s vysazením v 19.–22. týdnu. Všech 29 pacientů dokončilo zaslepené
randomizované období s vysazením; poté všichni pacienti dostávali nezaslepený maralixibat v dávce
380 μg/kg jednou denně po dobu až 48 týdnů. Pacientům, kteří byli převedeni z placeba, byla dávka
zvyšována podle harmonogramu podobného jako při zvyšování dávky na počátku léčby.
Randomizovaní pacienti byli ve věku s mediánem 5 let mužského pohlaví. Výchozí průměrné parametry jaterních testů hladiny žlučových kyselin v séru celkový bilirubin
Žlučové kyseliny v séru Statisticky významné průměrné 96 Na konci období kontrolovaného placebem byl metodou nejmenších čtverců prokázán statisticky
významný rozdíl průměru 22: týdne vysazením znovu zahájena léčba maralixibatem, došlo ke snížení sBA na hodnoty zjištěné dříve při
léčbě maralixibatem
Obrázek 1: Průměrná
MRX = maralixibat; PBO = placebo; SE = standardní chyba; BL = výchozí stav
Vysazení
kontrolované
placebem
MRX vs. PBO 18. týden až
Změna od výchozího stavu, **䉌
Průměrná výchozího stavu
䴀剘䴀剘
Pruritus
Závažnost pruritu byla hodnocena v celé populaci Outcome Observer= velmi závažnýzávažnosti pruritu mezi účastníky léčenými maralixibatem a účastníky, jimž bylo v období
s randomizovaným vysazením podáváno placebo, a změny od výchozího stavu do 18. týdne a do
48. týdne. Průměrné skóre ItchRO
Pacienti, jimž byl podáván maralixibat, vykázali klinicky významnou změnu a statisticky významné
snížení ItchROplacebem kontrolovaného období s randomizovaným vysazením bylo u pacientů, jimž byl podáván
maralixibat, zachováno zmírnění pruritu, ale u pacientů ve skupině s placebem se skóre pruritu vrátilo
na výchozí hodnoty. Rozdíl průměru 18. týdne do 22. týdne nejmenších čtverců byl statisticky významný. Po opětovném zahájení podávání maralixibatu došlo u
pacientů ve skupině s placebem do 28. týdne k opětovnému zlepšení pruritu. Pacienti s podáváním
maralixibatu vykazovali trvalé zmírnění pruritu až po 48 týdnů.
Obrázek 2: Změna týdenního průměru skóre ItchROpodle randomizovaných léčebných skupin v průběhu doby až do konce 48. týdne,
všichni pacienti
MRX = maralixibat; PBO = placebo; SE = standardní chyba; BL = výchozí stav
Během léčby maralixibatem byla v závažnosti cholesterolu a xantomů pozorována zlepšení různého
stupně.
Předpokládá se, že mechanismus účinku maralixibatu při bránění zpětnému vychytávání žlučových
kyselin je ve všech věkových skupinách podobný. Průkaz účinnosti u pacientů s ALGS mladších než
12 měsíců je omezený. V otevřené studii s jedním ramenem byla u 8 pacientů s ALGS ve věku od 2 do
10 měsíců hodnocena změna pruritu na stupnici Clinician Scratch Scale z poškození kůže, zjevné krvácení a jizvenírozmezí
Změna od výchozího stavu, ‡ p < 0,Týden
n
BL
Průměrná
MRX-PBO-MRX 䴀剘灬慣敢敭
䴀刀堠
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem Livmarli u jedné nebo více podskupin pediatrické populace pacientů s ALGS použití v pediatrii viz bod 4.2
Výjimečné okolnosti
Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem ke
vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován, nebylo možné získat úplné informace o přínosech
a rizicích tohoto léčivého přípravku. Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí
jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.
Absorpce
Cílová oblast působení maralixibatu je v luminu tenkého střeva, takže plazmatické hladiny
maralixibatu nejsou potřebné ani nejsou relevantní pro jeho účinnost. Maralixibat se vstřebává
minimálně a plazmatické koncentrace jsou často po podání jedné či více dávek v terapeutickém
rozmezí pod mezí detekce
Vliv jídla
Absorpce maralixibatu je relativně vyšší při podání na lačno, ale úprava dávky kvůli vlivu jídla není
nutná. Maralixibat lze užívat ráno, buď před jídlem bod 4.2
Distribuce
Maralixibat vykazuje in vitro vysokou vazbu
V klinickém hodnocení ADME s dávkováním maralixibatu [14C] byla radioaktivita v oběhu ve všech
časových bodech pod mezí detekce. Nedochází ke zjevné kumulaci maralixibatu.
Biotransformace
V plazmě nebyly zjištěny žádné metabolity a maralixibat je v gastrointestinálním traktu minimálně
metabolizován.
Eliminace
Maralixibat se vylučuje hlavně stolicí jako nemetabolizovaná mateřská sloučenina; močí se vylučuje
0,066 % podané dávky.
Zvláštní populace
Na základě věku, pohlaví a rasy nebyly zjištěny klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice
maralixibatu.
Porucha funkce jater
Klinické studie maralixibatu zahrnovaly pacienty s ALGS a s určitým stupněm poruchy jater. Většina
pacientů s ALGS vykazovala podle klasifikace NCI‑ODWG v důsledku tohoto onemocnění určitý
stupeň poruchy funkce jater. V současnosti není jasné, zda je však tato klasifikace vhodná u
cholestatického onemocnění a u ALGS k predikci vlivu na FK této látky. Maralixibat se vstřebává
minimálně a údaje na zvířatech ukazují, že hladiny v plazmě jsou velmi nízké v důsledku nízké
absorpce, nikoli účinku prvního průchodu játry, a podle klasifikace NCI‑ODWG nebyly u pacientů s
ALGS s poruchou funkce jater plazmatické hladiny maralixibatu zvýšené. FK maralixibatu však
nebyla systematicky zkoumána u pacientů hodnocených podle klasifikace Child‑Pugh cirhózou a známkami dekompenzace
Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika maralixibatu nebyla zkoumána u pacientů s poruchou funkce ledvin včetně pacientů
s ESRD, ani u pacientů na hemodialýze. Nepředpokládá se však, že by vzhledem k nízké systémové
expozici a nedostatečnému vylučování močí měla porucha funkce ledvin vliv na FK maralixibatu.
Neklinické údaje získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, sekundární farmakologie,
toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, fertility, reprodukční a vývojové toxicity a toxicity
pro mladá zvířata nenaznačují žádné zvláštní riziko pro lidi.
Karcinogenní potenciál
Po perorálním podávání maralixibatu myším samcům TgRasH2 v dávkách 25 mg/kg/den po dobu
26 týdnů byly zjištěny vyšší incidence bronchiolo-alveolárního adenomu a karcinomu, ale incidence
těchto nálezů na plicích zůstaly v dokumentovaném rozsahu historických kontrolních dat pro tuto myší
linii a význam těchto nálezů pro lidi není známý. Studie karcinogenity u 2letých potkanů stále probíhá.
Snížení fertility
U samic potkanů s perorálním podáváním dávky až 2 000 mg/kg/den ani u samců potkanů s
perorálním podáváním dávky až 750 mg/kg/den nebyly zjištěny žádné účinky na fertilitu.
6.1 Seznam pomocných látek
Propylenglykol Dihydrát dinatrium-edetátu
Sukralosa
Aroma vinných hroznů
Čištěná voda
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
30 měsíců.
Po prvním otevření
Po prvním otevření lahvičky musí být léčivý přípravek použit do 100 dnů a uchováván při teplotě do
30 °C. Pak musí být lahvička i její obsah zlikvidovány, i když lahvička není prázdná.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v
původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balení
PET lahvička žluté barvy o objemu 30 ml s předem nasazeným LDPE adaptérem a uzávěrem z HDPE
s dětskou pojistkou a s pěnovou vložkou, obsahující 30 ml perorálního roztoku.
Velikost balení:
Jedno balení obsahuje jednu 30ml lahvičku balenou společně s třemi stříkačkami pro perorální podání
k opakovanému použití • 0,5ml polypropylenová stříkačka s bílým pístem: číslice pro každou 0,1 ml, větší označení
značkou pro přírůstky po 0,05 ml a menší označení značkou pro přírůstky po 0,01 ml.
• 1ml polypropylenová stříkačka s bílým pístem: číslice pro každý přírůstek po 0,1 ml.
• 3ml polypropylenová stříkačka s bílým pístem: číslice pro každý přírůstek po 0,5 ml a označení
značkou pro každý přírůstek po 0,25 ml v rozsahu od 0,5 ml do 3 ml.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Stříkačky pro perorální podání mohou být opláchnuty vodou, vysušeny na vzduchu a znovu používány
po dobu 100 dnů.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
Mirum Pharmaceuticals International B.V.
Kingsfordweg 1043 GR Amsterdam,
Nizozemsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/22/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 9. prosince
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU
E. ZVLÁŠTNÍ POVINNOST USKUTEČNIT POREGISTRAČNÍ
OPATŘENÍ PRO REGISTRACI PŘÍPRAVKU ZA
VÝJIMEČNÝCH OKOLNOSTÍ
A. VÝROBCE/VÝROBCI ODPOVĚDNÝ/ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží
Millmount Healthcare Limited
Block 7 City North Business Campus
Stamullen, Co. Meath, K32 YDIrsko
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis bod 4.2
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
Držitel rozhodnutí o registraci jeho registrace.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky;
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
E. ZVLÁŠTNÍ POVINNOST USKUTEČNIT POREGISTRAČNÍ OPATŘENÍ PRO
REGISTRACI PŘÍPRAVKU ZA VÝJIMEČNÝCH OKOLNOSTÍ
Tato registrace byla schválena za „výjimečných okolností“, a proto podle čl. 14 odst. 8 nařízení 726/2004 držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu následující opatření:
Popis Termín splnění
Za účelem dalšího zjištěníléčbě cholestatického pruritu u pacientů s Alagillovým syndromem provede MAH studii LEAP schváleným protokolem.
Každoročněkaždoročním
přehodnocení
Za účelem zajištěnímaralixibatu při léčbě pacientů s Alagillovým syndromem každoroční aktualizace se všemi novými informacemi týkajícími se
bezpečnosti a účinnosti P D U D O L [ L E D W X
. D å G R U R þ Q S L
N D å G R U R þ Q t P
S H K R G Q R F H Q t
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Livmarli 9,5 mg/ml perorální roztok
maralixibat-chlorid
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jeden ml roztoku obsahuje maralixibat-chlorid odpovídající 9,5 mg maralixibatu.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje propylenglykol
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Perorální roztok
Jedna lahvička 30 ml
Tři stříkačky pro perorální podání
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
Po prvním otevření lahvičky použijte léčivý přípravek do 100 dnů. Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Po 100 dnech po prvním otevření přípravek zlikvidujte.
Datum prvního otevření: __/__/__
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Mirum Pharmaceuticals International B.V.
Kingsfordweg 1043 GR Amsterdam
Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/22/
13. ČÍSLO ŠARŽE
Č.š.:
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Livmarli
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
ŠTÍTEK NA LAHVIČCE
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Livmarli 9,5 mg/ml perorální roztok
maralixibat-chlorid
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jeden ml obsahuje maralixibat-chlorid odpovídající 9,5 mg maralixibatu.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje propylenglykol. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Perorální roztok
30 ml
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
Po prvním otevření lahvičky použijte léčivý přípravek do 100 dnů. Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Po 100 dnech po prvním otevření přípravek zlikvidujte.
Datum prvního otevření: __/__/__
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Mirum Pharmaceuticals International B.V.
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/22/
13. ČÍSLO ŠARŽE
Č.š.:
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele
Livmarli 9,5 mg/ml perorální roztok
maralixibat-chlorid
Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o
bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak
hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám nebo Vašemu dítěti. Nedávejte jej žádné další
osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Livmarli a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Vy nebo Vaše dítě přípravek Livmarli užívat
3. Jak se přípravek Livmarli užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Livmarli uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je přípravek Livmarli a k čemu se používá
Co je přípravek Livmarli
Přípravek Livmarli obsahuje léčivou látku maralixibat. Ta pomáhá odstraňovat látky zvané žlučové
kyseliny z těla.
Žlučové kyseliny se nacházejí v trávicí tekutině zvané žluč, která se tvoří v játrech. Žlučové kyseliny
přecházejí z jater do střeva, kde přispívají k trávení jídla. Poté se přesunou zpět do jater.
K čemu se přípravek Livmarli používá
Přípravek Livmarli se používá k léčbě cholestatického pruritu u pacientů s Alagillovým syndromem
ALGS je vzácné genetické onemocnění, které může vést k hromadění žlučových kyselin v játrech. To
se nazývá cholestáza. Cholestáza se může časem zhoršovat a často způsobuje silné svědění, usazeniny
tuků pod kůží
Jak přípravek Livmarli Maralixibat účinkuje tím, že snižuje hromadění žlučových kyselin v játrech. K tomu dochází blokádou
přechodu žlučových kyselin zpět do jater poté, co splnily svůj úkol ve střevě. Tím umožňuje vyloučení
žlučových kyselin z těla stolicí.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Vy nebo Vaše dítě přípravek Livmarli užívat
Neužívejte přípravek Livmarli,
- jestliže jste Vy nebo Vaše dítě alergickýtohoto přípravku
Upozornění a opatření
Pokud se při užívání přípravku Livmarli u Vás zhoršuje průjem, poraďte se se svým lékařem. Budete-
li mít průjem, pijte hodně tekutin, aby u Vás nedošlo k dehydrataci.
Při užívání přípravku Livmarli může dojít ke zvýšení hodnot jaterních enzymů, což se zjistí ve
výsledcích jaterních testů. Než začnete přípravek Livmarli užívat, lékař Vám vyšetří funkci jater, aby
zkontroloval, jak dobře játra fungují. Lékař Vám může provádět pravidelné kontroly ke sledování
funkce jater.
Lékař Vám před zahájením a během léčby přípravkem Livmarli může provádět krevní testy, aby u Vás
zkontroloval INR hladiny určitých vitaminů uložených v tělesném tuku vitaminů nízké, lékař Vám může doporučit, abyste užíval
Některá onemocnění, léky nebo operace mohou ovlivnit rychlost průchodu jídla střevem. Také mohou
ovlivnit, jak žlučové kyseliny procházejí mezi játry a střevem. To může mít vliv na účinek
maralixibatu. Nezapomeňte informovat svého lékaře o všech svých onemocněních, užívaných lécích a
prodělaných operacích.
Děti
Přípravek Livmarli se nedoporučuje u dětí mladších než 2 měsíce. To je z toho důvodu, že není
známo, zda je v této věkové skupině bezpečný a účinný.
Další léčivé přípravky a přípravek Livmarli
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívalléčiva.
Informujte svého lékaře, pokud užíváte kterýkoli z následujících léků:
- fluvastatin, rosuvastatin nebo simvastatin krvi- midazolam - kyselina ursodeoxycholová
Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Pokud jste těhotná, je
lépe přípravek Livmarli neužívat.
Přípravek Livmarli můžete užívat, pokud kojíte. Nedostává se do krevního oběhu a proto se
nepředpokládá, že by se dostal do mateřského mléka. Vždy se však řiďte radou svého lékaře.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Livmarli nemá žádný nebo má velmi malý vliv na Vaši schopnost řídit nebo obsluhovat
stroje.
Přípravek Livmarli obsahuje propylenglykol a sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje 364,5 mg propylenglykolu v jednom mililitru. To odpovídá přibližně
10 μg/kg.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol podstatě „bez sodíku“.
3. Jak se přípravek Livmarli užívá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste
jistý
Jaká dávka se má užívat
• Dávka přípravku Livmarli, kterou máte užívat, je založena na Vaší tělesné hmotnosti. Lékař
vypočte Vaši dávku a řekne Vám, kolik přípravku máte užívat a jakou velikost stříkačky pro
perorální podání • Cílová dávka je 380 mikrogramů maralixibatu na jeden kilogram tělesné hmotnosti jednou
denně.
• Zahajovací dávka je 190 mikrogramů na jeden kilogram tělesné hmotnosti jednou denně.
• Tato dávka bude po jednom týdnu zvýšena na 380 mikrogramů na jeden kilogram tělesné
hmotnosti jednou denně. Lékař Vám řekne, kdy můžete dávku zvýšit. Také Vám řekne, kolik
přípravku máte užívat a jakou velikost stříkačky máte pro vyšší dávku použít.
Užívání tohoto léčivého přípravku
Přípravek Livmarli můžete užívat ráno, spolu s jídlem nebo na lačno, až 30 minut před jídlem.
Stříkačkou pro perorální podání vstříkněte dávku do úst a spolkněte ji Perorální roztok nemíchejte s jídlem ani s nápoji.
Použijte tabulku níže a ujistěte se, že používáte správnou velikost stříkačky pro perorální podání pro
předepsanou dávku:
Předepsaný objem
dávky
Velikost stříkačky pro
perorální podání
0,1 až 0,5 0,0,6 až 1 1,25 až 3
Jak se užívá dávka tohoto léčivého přípravku
1. krok: Natáhněte dávku
1.1 Otevřete lahvičku tak, že pevným zatlačením dolů a současným otočením doleva hodinových ručičekodolný vůči otevření dětmi nevyhazujte, až natáhnete potřebnou dávku, budete jej muset nasadit
zpět.
Obrázek A
1.2 Ověřte si, že používáte správnou velikost stříkačky pro perorální podání pro předepsanou dávku
používat.
• Pokud používáte novou stříkačku pro perorální podání, vyjměte ji z obalu obrázek B• Pokud používáte již dříve použitou stříkačku pro perorální podání, ujistěte se, že je
vyčištěná a suchá
Obrázek B
• Pokud je na stříkačce pro perorální podání kryt, sejměte jej a vyhoďte do domácího
odpadu
Obrázek C
Na válci stříkačky jsou značky pro dávku. Na jednom konci stříkačky je hrot, který se používá k
zavedení do lahvičky s léčivým přípravkem. Na druhém konci stříkačky je patka a píst, který se
používá k vytlačení léčivého přípravku ze stříkačky při podání
Obrázek D
1.3 Stlačte píst úplně dolů, aby byl ze stříkačky vytlačen vzduch
Obrázek E
Konec pístu
Konec pístu
Válec
Patka
Píst
Značky pro dávku
1.4 Ujistěte se, že byl z lahvičky odstraněn uzávěr, a zaveďte hrot stříkačky do lahvičky, kterou
držíte svisle. Hrot stříkačky by měl těsně zapadnout do otvoru lahvičky
Obrázek F
1.5 Obraťte lahvičku se zavedenou stříkačkou horní stranou dolů
Obrázek G
1.6 Z lahvičky natáhněte dávku tak, že pomalu zatáhnete píst zpět, až se píst vyrovná se značkou na
válci stříkačky odpovídající předepsané dávce můžete obdržet se stříkačkou: píst s plochým koncem nebo píst se špičatým koncem obrázek I v bodě 1.6pístu s plochým koncem má být plochý konec pístu vyrovnán se značkou na válci, která
odpovídá předepsané dávce široká část pod špičatým koncem je vyrovnána se správnou značkou
Obrázek H Obrázek I.a. Obrázek I.b.
1.7 Zkontrolujte, zda ve stříkačce nejsou vzduchové bublinky. Pokud vidíte nějaké vzduchové
bublinky:
• Stlačením pístu vytlačte vzduchové bublinky zpět do lahvičky • a pak znovu natáhněte předepsanou dávku podle pokynů v kroku 1.6.
Obrázek J.a. Obrázek J.b.
Vzduchové bublinky
Konec pístu
Dávka
Píst
Konec pístu
Dávka
Píst
Píst s plochým koncem Píst se špičatým koncem
PŘÍKLAD: Dávka 0,2 ml PŘÍKLAD: Dávka 0,2 ml
Zkontrolujte vzduchové bublinky Zatlačením pístu do stříkačky vytlačte vzduchové
bublinky
1.8 Až natáhnete správnou dávku bez vzduchových bublinek, nechejte stříkačku zavedenou do
lahvičky a obraťte lahvičku správnou stranou nahoru
Obrázek K
1.9 Opatrně vytáhněte stříkačku z lahvičky rukou a stříkačku držte za válec druhou rukou.
• Během tohoto kroku nestlačujte píst stříkačky.
Obrázek L
2. krok: Podejte dávku
Poznámka: Při podání dávky a několik minut poté musíte Vy či Vaše dítě zůstat ve vzpřímené poloze.
2.1 Špičku stříkačky pro perorální podání zaveďte v ústech k vnitřní straně tváře Pomalu stlačujte píst v celém rozsahu dolů, abyste opatrně vstříkldo úst
Obrázek M Obrázek N
2.2 Zajistěte, abyste spolklcelá dávka, nepodávejte další dávku. Vyčkejte až do doby plánované pro další dávku.
Válec
2.3 Lahvičku uzavřete našroubováním uzávěru odolného vůči otevření dětmi zpět na lahvičku a
otočením doprava
Obrátek O
2.4 Po každém použití vytáhněte píst z válce stříkačky dalším použitím nechejte píst oschnout na vzduchu.
Obrázek P
Stříkačky pro perorální podání mohou být opláchnuty vodou, vysušeny na vzduchu a znovu používány
po dobu 100 dnů.
Jestliže jste užilJestliže jste užil
Jestliže jste zapomněl• Jestliže byla dávka vynechána a od doby, kdy jste mělužít, uplynulo méně než 12 hodin, užijte dávku co nejdříve. Dále pokračujte v užívání jako
obvykle.
• Jestliže byla dávka vynechána a uplynulo již více než 12 hodin, vynechanou dávku neužívejte.
Další dávku užijte v obvyklé době.
Jestliže jste přestalNepřestávejte užívat přípravek Livmarli, aniž byste se předtím poradil
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého. U tohoto léčivého přípravku se mohou vyskytnout níže uvedené nežádoucí
účinky.
Velmi časté • průjem,
• bolest břicha.
Tyto nežádoucí účinky jsou obvykle mírné až středně závažné a mohou se zmírnit i při další léčbě
přípravkem Livmarli.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v
této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek Livmarli uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte jej v
původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a na lahvičce za
„EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Jakmile je lahvička otevřena, musí se uchovávat při teplotě do 30 °C a léčivý přípravek se smí užívat
do 100 dnů po otevření. Po 100 dnech se lahvička musí zlikvidovat, i když ještě není prázdná. Datum
otevření napište na lahvičku s přípravkem Livmarli.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Livmarli obsahuje
- Léčivou látkou je maralixibat-chlorid.
Jeden mililitr roztoku obsahuje maralixibat-chlorid odpovídající 9,5 mg maralixibatu.
- Dalšími složkami jsou propylenglykol propylenglykol“propylenglykol a sodík“
Jak přípravek Livmarli vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Livmarli je čirý bezbarvý až světle žlutý perorální roztok. Uchovává se ve 30ml žlutě
zbarvené plastové lahvičce s předem nasazeným adaptérem a uzávěrem odolným vůči otevření dětmi s
pěnovou vložkou. Tři velikosti stříkaček pro perorální podání jsou kompatibilní s předem nasazeným adaptérem a s opakovaně použitelným uzávěrem lahvičky.
Aby bylo zajištěno podání správné dávky přípravku Livmarli, zvolte správnou velikost stříkačky pro
perorální podání, kterou zjistíte v tabulce v bodě 3
Velikost balení
lahvička s 30 ml a 3 stříkačkami pro perorální podání
Držitel rozhodnutí o registraci
Mirum Pharmaceuticals International B.V.
Kingsfordweg 1043 GR Amsterdam,
Nizozemsko
Výrobce
Millmount Healthcare Limited
Block 7 City North Business Campus
Stamullen, Co. Meath, K32 YDIrsko
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem ke
vzácné povaze tohoto onemocnění nebylo možné získat o tomto léčivém přípravku úplné informace.
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu. Na těchto stránkách naleznete též odkazy na
další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o
bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Livmarli 9,5 mg/ml perorální roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jeden ml roztoku obsahuje maralixibat-chlorid odpovídající 9,5 mg maralixibatu.
Pomocná látka se známým účinkem
Jeden ml perorálního roztoku obsahuje 364,5 mg propylenglykolu
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Perorální roztok.
Čirá bezbarvá až světle žlutá tekutina.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Livmarli je indikován k léčbě cholestatického pruritu u pacientů ve věku od 2 měsíců s
Alagillovým syndromem
4.2 Dávkování a způsob podání
Léčba přípravkem Livmarli má být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi v léčbě pacientů s
cholestatickým onemocněním jater.
Dávkování
Doporučená cílová dávka je 380 μg/kg jednou denně. Zahajovací dávka je 190 μg/kg jednou denně a
má se po jednom týdnu zvýšit na 380 μg/kg jednou denně. V tabulce 1 jsou uvedeny dávky roztoku v
mililitrech, které mají být podány pro příslušné rozmezí tělesné hmotnosti. V případě špatné
snášenlivosti lze zvážit snížení dávky z 380 μg/kg/den na 190 μg/kg/den nebo přerušení léčby. Lze se
pokusit o opětovné zvyšování dávky, podle snášenlivosti. Maximální doporučená denní dávka u
pacientů s tělesnou hmotností nad 70 kg je 3 ml
Tabulka 1: Objem jednotlivé dávky podle tělesné hmotnosti pacienta
Tělesná hmotnost
pacienta
1. až 7. den
Od 8. dne dále
Objem jednou
denně
Velikost
stříkačky pro
perorální podání
2 E M H P G H Q Q
Velikost
stříkačky pro
perorální podání
5–6
0,0,5 7–9 0,15U pacientů, u kterých nebyl po 3 měsících nepřetržité každodenní léčby maralixibatem zjištěn přínos
léčby, se má zvážit alternativní léčba.
Vynechaná dávka
Pokud byla zmeškána dávka, ale lze ji podat do 12 hodin po čase pravidelného podání, má se podat co
nejdříve. Pokud byla zmeškána dávka a uplynulo více než 12 hodin po pravidelném čase podání, má se
vynechat a v následujícím dnu se má obnovit původní rozvrh dávkování.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Maralixibat nebyl zkoumán u pacientů s poruchou funkce ledvin ani u pacientů v konečném stadiu
onemocnění ledvin koncentracím a zanedbatelné exkreci ledvinami však není u těchto pacientů nutná žádná úprava dávky
Porucha funkce jater
Maralixibat nebyl u pacientů s poruchou funkce jater dostatečně zkoumán. Vzhledem k minimální
absorpci není u pacientů s poruchou funkce jater úprava dávky nutná. Pečlivé monitorování se však
doporučuje u pacientů v terminálním stadiu jaterního onemocnění či s progresí do dekompenzace.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Livmarli u kojenců ve věku do 2 měsíců nebyly stanoveny. Nejsoudostupné žádné údaje.
Způsob podání
Přípravek Livmarli podává pečovatel nebo pacient perorálně stříkačkou pro perorální podání, ráno
před jídlem
Zamíchání přípravku Livmarli perorální roztok přímo do jídla nebo nápoje před podáním nebylo
zkoumáno a je nutné se mu vyhnout.
S každou lahvičkou přípravku Livmarli se dodávají tři velikosti stříkačky pro perorální podání ml a 3 mlpro jednotlivá rozmezí tělesné hmotnosti.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Maralixibat účinkuje cestou inhibice ileálního transportéru žlučových kyselin enterohepatální cirkulace žlučových kyselin. Proto mohou onemocnění, léčivé přípravky nebo
operační postupy, které narušují buď gastrointestinální motilitu nebo enterohepatální cirkulaci
žlučových kyselin, ovlivňovat účinnost maralixibatu.
Při podávání maralixibatu byl hlášen jako velmi častý nežádoucí účinek průjem může vést k dehydrataci. Pacienti mají být pravidelně sledováni, aby byla během průjmových epizod
zajištěna dostatečná hydratace.
Pacienti s chronickým průjmem vyžadujícím intravenózní podání tekutin nebo nutriční intervenci
nebyli v klinických studiích posuzováni.
V klinických studiích byla u několika pacientů léčených maralixibatem pozorována zvýšení ALT.
Tato zvýšení byla pozorována bez zvýšení bilirubinu a jejich klinický význam není známý. Před
zahájením léčby a během léčby maralixibatem mají být u pacientů monitorovány jaterní testy.
U všech pacientů se před zahájením podávání přípravku Livmarli doporučuje vyšetření hladin
vitaminů rozpustných v tucích normalizovaného poměru zjištěn deficit FSV, má být předepsána suplementační léčba.
Pomocné látky se známým účinkem
Tento léčivý přípravek obsahuje v jednom ml perorálního roztoku 364,5 mg propylenglykolu Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Na základě studií in vitro je maralixibat inhibitor OATP2B1. Snížení perorální absorpce substrátů
OATP2B1 vyloučit. Podle potřeby zvažte monitorování účinku substrátů OATP2B1.
Na základě studií in vitro je maralixibat také inhibitor CYP3A4. Nelze proto vyloučit zvýšení
plazmatických hladin substrátů CYP3A4 těchto látek se doporučuje opatrnost.
U maralixibatu jako inhibitoru absorpce žlučových kyselin nebyla plně zhodnocena možná interakce
se žlučovou kyselinou ursodeoxycholovou
Absorpce maralixibatu je minimální, není významně metabolizován a není substrátem aktivních
substrátových transportérů; proto nejsou známé současně podávané léčivé přípravky, který by měly
vliv na eliminaci maralixibatu.
Není známo, že by maralixibat inhiboval nebo indukoval u pacientů jiné enzymy cytochromu P450;
proto se nepředpokládá, že by maralixibat těmito mechanismy ovlivňoval eliminaci současně
podávaných léčivých přípravků.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Údaje o podávání maralixibatu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na
zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky účinky na plod během těhotenství, protože systémová expozice maralixibatu je zanedbatelná.
Podávání v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.
Kojení
Systémová expozice maralixibatu je u kojící matky zanedbatelná, a proto se žádné účinky na kojeného
novorozence/dítě neočekávají. Přípravek Livmarli lze během kojení podávat.
Fertilita
Nejsou dostupné žádné údaje o účinku maralixibatu na fertilitu. Studie na zvířatech nenaznačují žádné
přímé nebo nepřímé účinky na fertilitu či reprodukci
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Livmarli má nulový nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejčastěji se vyskytující nežádoucí účinky hlášené u pacientů s ALGS starších než 12 měsíců léčených maralixibatem v klinických studiích v průběhu 5 let byly průjem břicha také průjem a bolest břicha, podobně jako u starších dětí s ALGS. V celém programu ALGS nebyly
ani průjem, ani bolest břicha jako nežádoucí účinky závažné.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Bezpečnostní profil maralixibatu vychází z poolované analýzy dat ze zhodnocení 5 klinických studií u
pacientů s ALGS ve věku od 1 do 17 let analýzy.
Nežádoucí účinky u pacientů léčených kvůli ALGS maralixibatem jsou uvedeny níže podle třídy
orgánových systémů MedDRA a seskupeny podle frekvence. Frekvence jsou definovány podle této
konvence: velmi časté
Tabulka 2: Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s ALGS
Třída orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinky
Gastrointestinální poruchy Velmi časté
Průjem
Bolest břicha
Popis vybraných nežádoucích účinků
Všechny hlášené případy průjmu byly mírné až středně závažné; závažný nežádoucí účinek bolesti
břicha byl hlášen u 1 pacienta. Doba nástupu průjmu a bolesti břicha byla ve většině případů do konce
prvního měsíce léčby. Medián trvání průjmu byl 2 dny a medián trvání bolesti břicha byl 1 den. V
incidenci průjmu nebyla pozorována žádná závislost na dávce. Léčba byla přerušena nebo dávka byla
snížena z důvodu nežádoucích gastrointestinálních účinků u 4 nebo odeznění nežádoucích účinků. U žádného pacienta nebyl v důsledku těchto nežádoucích účinků
přípravek Livmarli vysazen.
Pokud průjem a/nebo bolest břicha přetrvávají a není u nich zjištěna jiná příčina, má se zvážit snížení
dávky nebo přerušení léčby. Dehydratace má být monitorována a okamžitě léčena. Pokud je podávání
přípravku Livmarli přerušeno, lze jeho podávání znovu zahájit podle tolerance, až dojde ke zlepšení
průjmu nebo bolesti břicha
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Maralixibat se z gastrointestinálního traktu vstřebává minimálně a nepředpokládá se, že by
předávkování mělo za následek vysoké plazmatické hladiny léčivé látky. Jednotlivé dávky až do
500 mg, přibližně 18násobně vyšší, než je doporučená dávka, byly podány zdravým dospělým bez
jakýchkoli nežádoucích následků.
V případě předávkování se má postupovat podle obecných podpůrných opatření a pacient má být
monitorován z hlediska známek a příznaků nežádoucích účinků
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění žlučových cest a jater, jiná léčiva k terapii
onemocnění žlučových cest, ATC kód: A05AX
Mechanismus účinku
Maralixibat je minimálně absorbovaný, reverzibilní, silný selektivní inhibitor ileálního transportéru
žlučových kyselin
Maralixibat působí lokálně v distálním ileu snížením zpětného vychytávání žlučových kyselin a
zvýšením clearance žlučových kyselin v tlustém střevě, čímž snižuje koncentraci žlučových kyselin v
séru.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost maralixibatu u pacientů s ALGS byla hodnocena ve 48týdenním klinickém hodnocení, které
zahrnovalo 18týdenní přípravné otevřené období s podáváním léčivé látky, 4týdenní randomizované
dvojitě zaslepené období s vysazením hodnocené látky a dlouhodobé otevřené pokračovací období.
Do hodnocení bylo zařazeno třicet jedna pediatrických pacientů s ALGS s cholestázou a pruritem;
90,3 % pacientů dostávalo při vstupu do studie alespoň jeden přípravek k léčbě pruritu
Během klinického hodnocení bylo povoleno současné použití těchto léčivých přípravků, ale během
prvních 22 týdnů byly zakázány úpravy dávky. Všichni pacienti měli ALGS v důsledku mutace
JAGGED1.
Vylučovací kritéria zahrnovala operační přerušení enterohepatálního oběhu, jakékoli onemocnění v
přítomnosti nebo v anamnéze, o němž je známo, že ovlivňuje absorpci, distribuci, metabolismus nebo
exkreci léků včetně metabolismu žlučových solí ve střevě a chronický průjem vyžadující intravenózní
podávání tekutin nebo nutriční intervenci.
Po počátečním 5týdenním zvyšování dávky byla pacientům podávána po dobu 13 týdnů nezaslepená
léčba maralixibatem 380 μg/kg jednou denně; u dvou pacientů byla v průběhu těchto prvních 18 týdnů
otevřeného přípravného období léčba ukončena. Celkem 29 pacientů, kteří dokončili otevřenou
přípravnou fázi, pak bylo randomizováno buď k další léčbě maralixibatem nebo k podávání
odpovídajícího placeba randomizovaného období s vysazením v 19.–22. týdnu. Všech 29 pacientů dokončilo zaslepené
randomizované období s vysazením; poté všichni pacienti dostávali nezaslepený maralixibat v dávce
380 μg/kg jednou denně po dobu až 48 týdnů. Pacientům, kteří byli převedeni z placeba, byla dávka
zvyšována podle harmonogramu podobného jako při zvyšování dávky na počátku léčby.
Randomizovaní pacienti byli ve věku s mediánem 5 let mužského pohlaví. Výchozí průměrné parametry jaterních testů hladiny žlučových kyselin v séru celkový bilirubin
Žlučové kyseliny v séru Statisticky významné průměrné 96 Na konci období kontrolovaného placebem byl metodou nejmenších čtverců prokázán statisticky
významný rozdíl průměru 22: týdne vysazením znovu zahájena léčba maralixibatem, došlo ke snížení sBA na hodnoty zjištěné dříve při
léčbě maralixibatem
Obrázek 1: Průměrná
MRX = maralixibat; PBO = placebo; SE = standardní chyba; BL = výchozí stav
Vysazení
kontrolované
placebem
MRX vs. PBO 18. týden až
Změna od výchozího stavu, **䉌
Průměrná výchozího stavu
䴀剘䴀剘
Pruritus
Závažnost pruritu byla hodnocena v celé populaci Outcome Observer= velmi závažnýzávažnosti pruritu mezi účastníky léčenými maralixibatem a účastníky, jimž bylo v období
s randomizovaným vysazením podáváno placebo, a změny od výchozího stavu do 18. týdne a do
48. týdne. Průměrné skóre ItchRO
Pacienti, jimž byl podáván maralixibat, vykázali klinicky významnou změnu a statisticky významné
snížení ItchROplacebem kontrolovaného období s randomizovaným vysazením bylo u pacientů, jimž byl podáván
maralixibat, zachováno zmírnění pruritu, ale u pacientů ve skupině s placebem se skóre pruritu vrátilo
na výchozí hodnoty. Rozdíl průměru 18. týdne do 22. týdne nejmenších čtverců byl statisticky významný. Po opětovném zahájení podávání maralixibatu došlo u
pacientů ve skupině s placebem do 28. týdne k opětovnému zlepšení pruritu. Pacienti s podáváním
maralixibatu vykazovali trvalé zmírnění pruritu až po 48 týdnů.
Obrázek 2: Změna týdenního průměru skóre ItchROpodle randomizovaných léčebných skupin v průběhu doby až do konce 48. týdne,
všichni pacienti
MRX = maralixibat; PBO = placebo; SE = standardní chyba; BL = výchozí stav
Během léčby maralixibatem byla v závažnosti cholesterolu a xantomů pozorována zlepšení různého
stupně.
Předpokládá se, že mechanismus účinku maralixibatu při bránění zpětnému vychytávání žlučových
kyselin je ve všech věkových skupinách podobný. Průkaz účinnosti u pacientů s ALGS mladších než
12 měsíců je omezený. V otevřené studii s jedním ramenem byla u 8 pacientů s ALGS ve věku od 2 do
10 měsíců hodnocena změna pruritu na stupnici Clinician Scratch Scale z poškození kůže, zjevné krvácení a jizvenírozmezí
Změna od výchozího stavu, ‡ p < 0,Týden
n
BL
Průměrná
MRX-PBO-MRX 䴀剘灬慣敢敭
䴀刀堠
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem Livmarli u jedné nebo více podskupin pediatrické populace pacientů s ALGS použití v pediatrii viz bod 4.2
Výjimečné okolnosti
Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem ke
vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován, nebylo možné získat úplné informace o přínosech
a rizicích tohoto léčivého přípravku. Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí
jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Cílová oblast působení maralixibatu je v luminu tenkého střeva, takže plazmatické hladiny
maralixibatu nejsou potřebné ani nejsou relevantní pro jeho účinnost. Maralixibat se vstřebává
minimálně a plazmatické koncentrace jsou často po podání jedné či více dávek v terapeutickém
rozmezí pod mezí detekce
Vliv jídla
Absorpce maralixibatu je relativně vyšší při podání na lačno, ale úprava dávky kvůli vlivu jídla není
nutná. Maralixibat lze užívat ráno, buď před jídlem bod 4.2
Distribuce
Maralixibat vykazuje in vitro vysokou vazbu
V klinickém hodnocení ADME s dávkováním maralixibatu [14C] byla radioaktivita v oběhu ve všech
časových bodech pod mezí detekce. Nedochází ke zjevné kumulaci maralixibatu.
Biotransformace
V plazmě nebyly zjištěny žádné metabolity a maralixibat je v gastrointestinálním traktu minimálně
metabolizován.
Eliminace
Maralixibat se vylučuje hlavně stolicí jako nemetabolizovaná mateřská sloučenina; močí se vylučuje
0,066 % podané dávky.
Zvláštní populace
Na základě věku, pohlaví a rasy nebyly zjištěny klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice
maralixibatu.
Porucha funkce jater
Klinické studie maralixibatu zahrnovaly pacienty s ALGS a s určitým stupněm poruchy jater. Většina
pacientů s ALGS vykazovala podle klasifikace NCI‑ODWG v důsledku tohoto onemocnění určitý
stupeň poruchy funkce jater. V současnosti není jasné, zda je však tato klasifikace vhodná u
cholestatického onemocnění a u ALGS k predikci vlivu na FK této látky. Maralixibat se vstřebává
minimálně a údaje na zvířatech ukazují, že hladiny v plazmě jsou velmi nízké v důsledku nízké
absorpce, nikoli účinku prvního průchodu játry, a podle klasifikace NCI‑ODWG nebyly u pacientů s
ALGS s poruchou funkce jater plazmatické hladiny maralixibatu zvýšené. FK maralixibatu však
nebyla systematicky zkoumána u pacientů hodnocených podle klasifikace Child‑Pugh cirhózou a známkami dekompenzace
Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika maralixibatu nebyla zkoumána u pacientů s poruchou funkce ledvin včetně pacientů
s ESRD, ani u pacientů na hemodialýze. Nepředpokládá se však, že by vzhledem k nízké systémové
expozici a nedostatečnému vylučování močí měla porucha funkce ledvin vliv na FK maralixibatu.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, sekundární farmakologie,
toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, fertility, reprodukční a vývojové toxicity a toxicity
pro mladá zvířata nenaznačují žádné zvláštní riziko pro lidi.
Karcinogenní potenciál
Po perorálním podávání maralixibatu myším samcům TgRasH2 v dávkách 25 mg/kg/den po dobu
26 týdnů byly zjištěny vyšší incidence bronchiolo-alveolárního adenomu a karcinomu, ale incidence
těchto nálezů na plicích zůstaly v dokumentovaném rozsahu historických kontrolních dat pro tuto myší
linii a význam těchto nálezů pro lidi není známý. Studie karcinogenity u 2letých potkanů stále probíhá.
Snížení fertility
U samic potkanů s perorálním podáváním dávky až 2 000 mg/kg/den ani u samců potkanů s
perorálním podáváním dávky až 750 mg/kg/den nebyly zjištěny žádné účinky na fertilitu.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Propylenglykol Dihydrát dinatrium-edetátu
Sukralosa
Aroma vinných hroznů
Čištěná voda
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
30 měsíců.
Po prvním otevření
Po prvním otevření lahvičky musí být léčivý přípravek použit do 100 dnů a uchováván při teplotě do
30 °C. Pak musí být lahvička i její obsah zlikvidovány, i když lahvička není prázdná.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v
původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balení
PET lahvička žluté barvy o objemu 30 ml s předem nasazeným LDPE adaptérem a uzávěrem z HDPE
s dětskou pojistkou a s pěnovou vložkou, obsahující 30 ml perorálního roztoku.
Velikost balení:
Jedno balení obsahuje jednu 30ml lahvičku balenou společně s třemi stříkačkami pro perorální podání
k opakovanému použití • 0,5ml polypropylenová stříkačka s bílým pístem: číslice pro každou 0,1 ml, větší označení
značkou pro přírůstky po 0,05 ml a menší označení značkou pro přírůstky po 0,01 ml.
• 1ml polypropylenová stříkačka s bílým pístem: číslice pro každý přírůstek po 0,1 ml.
• 3ml polypropylenová stříkačka s bílým pístem: číslice pro každý přírůstek po 0,5 ml a označení
značkou pro každý přírůstek po 0,25 ml v rozsahu od 0,5 ml do 3 ml.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Stříkačky pro perorální podání mohou být opláchnuty vodou, vysušeny na vzduchu a znovu používány
po dobu 100 dnů.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Mirum Pharmaceuticals International B.V.
Kingsfordweg 1043 GR Amsterdam,
Nizozemsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/22/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 9. prosince
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU
E. ZVLÁŠTNÍ POVINNOST USKUTEČNIT POREGISTRAČNÍ
OPATŘENÍ PRO REGISTRACI PŘÍPRAVKU ZA
VÝJIMEČNÝCH OKOLNOSTÍ
A. VÝROBCE/VÝROBCI ODPOVĚDNÝ/ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží
Millmount Healthcare Limited
Block 7 City North Business Campus
Stamullen, Co. Meath, K32 YDIrsko
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis bod 4.2
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
Držitel rozhodnutí o registraci jeho registrace.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky;
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
E. ZVLÁŠTNÍ POVINNOST USKUTEČNIT POREGISTRAČNÍ OPATŘENÍ PRO
REGISTRACI PŘÍPRAVKU ZA VÝJIMEČNÝCH OKOLNOSTÍ
Tato registrace byla schválena za „výjimečných okolností“, a proto podle čl. 14 odst. 8 nařízení 726/2004 držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu následující opatření:
Popis Termín splnění
Za účelem dalšího zjištěníléčbě cholestatického pruritu u pacientů s Alagillovým syndromem provede MAH studii LEAP schváleným protokolem.
Každoročněkaždoročním
přehodnocení
Za účelem zajištěnímaralixibatu při léčbě pacientů s Alagillovým syndromem každoroční aktualizace se všemi novými informacemi týkajícími se
bezpečnosti a účinnosti P D U D O L [ L E D W X
. D å G R U R þ Q S L
N D å G R U R þ Q t P
S H K R G Q R F H Q t
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Livmarli 9,5 mg/ml perorální roztok
maralixibat-chlorid
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jeden ml roztoku obsahuje maralixibat-chlorid odpovídající 9,5 mg maralixibatu.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje propylenglykol
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Perorální roztok
Jedna lahvička 30 ml
Tři stříkačky pro perorální podání
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
Po prvním otevření lahvičky použijte léčivý přípravek do 100 dnů. Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Po 100 dnech po prvním otevření přípravek zlikvidujte.
Datum prvního otevření: __/__/__
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Mirum Pharmaceuticals International B.V.
Kingsfordweg 1043 GR Amsterdam
Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/22/
13. ČÍSLO ŠARŽE
Č.š.:
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Livmarli
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
ŠTÍTEK NA LAHVIČCE
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Livmarli 9,5 mg/ml perorální roztok
maralixibat-chlorid
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jeden ml obsahuje maralixibat-chlorid odpovídající 9,5 mg maralixibatu.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje propylenglykol. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Perorální roztok
30 ml
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
Po prvním otevření lahvičky použijte léčivý přípravek do 100 dnů. Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Po 100 dnech po prvním otevření přípravek zlikvidujte.
Datum prvního otevření: __/__/__
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Mirum Pharmaceuticals International B.V.
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/22/
13. ČÍSLO ŠARŽE
Č.š.:
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele
Livmarli 9,5 mg/ml perorální roztok
maralixibat-chlorid
Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o
bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak
hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám nebo Vašemu dítěti. Nedávejte jej žádné další
osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Livmarli a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Vy nebo Vaše dítě přípravek Livmarli užívat
3. Jak se přípravek Livmarli užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Livmarli uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je přípravek Livmarli a k čemu se používá
Co je přípravek Livmarli
Přípravek Livmarli obsahuje léčivou látku maralixibat. Ta pomáhá odstraňovat látky zvané žlučové
kyseliny z těla.
Žlučové kyseliny se nacházejí v trávicí tekutině zvané žluč, která se tvoří v játrech. Žlučové kyseliny
přecházejí z jater do střeva, kde přispívají k trávení jídla. Poté se přesunou zpět do jater.
K čemu se přípravek Livmarli používá
Přípravek Livmarli se používá k léčbě cholestatického pruritu u pacientů s Alagillovým syndromem
ALGS je vzácné genetické onemocnění, které může vést k hromadění žlučových kyselin v játrech. To
se nazývá cholestáza. Cholestáza se může časem zhoršovat a často způsobuje silné svědění, usazeniny
tuků pod kůží
Jak přípravek Livmarli Maralixibat účinkuje tím, že snižuje hromadění žlučových kyselin v játrech. K tomu dochází blokádou
přechodu žlučových kyselin zpět do jater poté, co splnily svůj úkol ve střevě. Tím umožňuje vyloučení
žlučových kyselin z těla stolicí.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Vy nebo Vaše dítě přípravek Livmarli užívat
Neužívejte přípravek Livmarli,
- jestliže jste Vy nebo Vaše dítě alergickýtohoto přípravku
Upozornění a opatření
Pokud se při užívání přípravku Livmarli u Vás zhoršuje průjem, poraďte se se svým lékařem. Budete-
li mít průjem, pijte hodně tekutin, aby u Vás nedošlo k dehydrataci.
Při užívání přípravku Livmarli může dojít ke zvýšení hodnot jaterních enzymů, což se zjistí ve
výsledcích jaterních testů. Než začnete přípravek Livmarli užívat, lékař Vám vyšetří funkci jater, aby
zkontroloval, jak dobře játra fungují. Lékař Vám může provádět pravidelné kontroly ke sledování
funkce jater.
Lékař Vám před zahájením a během léčby přípravkem Livmarli může provádět krevní testy, aby u Vás
zkontroloval INR hladiny určitých vitaminů uložených v tělesném tuku vitaminů nízké, lékař Vám může doporučit, abyste užíval
Některá onemocnění, léky nebo operace mohou ovlivnit rychlost průchodu jídla střevem. Také mohou
ovlivnit, jak žlučové kyseliny procházejí mezi játry a střevem. To může mít vliv na účinek
maralixibatu. Nezapomeňte informovat svého lékaře o všech svých onemocněních, užívaných lécích a
prodělaných operacích.
Děti
Přípravek Livmarli se nedoporučuje u dětí mladších než 2 měsíce. To je z toho důvodu, že není
známo, zda je v této věkové skupině bezpečný a účinný.
Další léčivé přípravky a přípravek Livmarli
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívalléčiva.
Informujte svého lékaře, pokud užíváte kterýkoli z následujících léků:
- fluvastatin, rosuvastatin nebo simvastatin krvi- midazolam - kyselina ursodeoxycholová
Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Pokud jste těhotná, je
lépe přípravek Livmarli neužívat.
Přípravek Livmarli můžete užívat, pokud kojíte. Nedostává se do krevního oběhu a proto se
nepředpokládá, že by se dostal do mateřského mléka. Vždy se však řiďte radou svého lékaře.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Livmarli nemá žádný nebo má velmi malý vliv na Vaši schopnost řídit nebo obsluhovat
stroje.
Přípravek Livmarli obsahuje propylenglykol a sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje 364,5 mg propylenglykolu v jednom mililitru. To odpovídá přibližně
10 μg/kg.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol podstatě „bez sodíku“.
3. Jak se přípravek Livmarli užívá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste
jistý
Jaká dávka se má užívat
• Dávka přípravku Livmarli, kterou máte užívat, je založena na Vaší tělesné hmotnosti. Lékař
vypočte Vaši dávku a řekne Vám, kolik přípravku máte užívat a jakou velikost stříkačky pro
perorální podání • Cílová dávka je 380 mikrogramů maralixibatu na jeden kilogram tělesné hmotnosti jednou
denně.
• Zahajovací dávka je 190 mikrogramů na jeden kilogram tělesné hmotnosti jednou denně.
• Tato dávka bude po jednom týdnu zvýšena na 380 mikrogramů na jeden kilogram tělesné
hmotnosti jednou denně. Lékař Vám řekne, kdy můžete dávku zvýšit. Také Vám řekne, kolik
přípravku máte užívat a jakou velikost stříkačky máte pro vyšší dávku použít.
Užívání tohoto léčivého přípravku
Přípravek Livmarli můžete užívat ráno, spolu s jídlem nebo na lačno, až 30 minut před jídlem.
Stříkačkou pro perorální podání vstříkněte dávku do úst a spolkněte ji Perorální roztok nemíchejte s jídlem ani s nápoji.
Použijte tabulku níže a ujistěte se, že používáte správnou velikost stříkačky pro perorální podání pro
předepsanou dávku:
Předepsaný objem
dávky
Velikost stříkačky pro
perorální podání
0,1 až 0,5 0,0,6 až 1 1,25 až 3
Jak se užívá dávka tohoto léčivého přípravku
1. krok: Natáhněte dávku
1.1 Otevřete lahvičku tak, že pevným zatlačením dolů a současným otočením doleva hodinových ručičekodolný vůči otevření dětmi nevyhazujte, až natáhnete potřebnou dávku, budete jej muset nasadit
zpět.
Obrázek A
1.2 Ověřte si, že používáte správnou velikost stříkačky pro perorální podání pro předepsanou dávku
používat.
• Pokud používáte novou stříkačku pro perorální podání, vyjměte ji z obalu obrázek B• Pokud používáte již dříve použitou stříkačku pro perorální podání, ujistěte se, že je
vyčištěná a suchá
Obrázek B
• Pokud je na stříkačce pro perorální podání kryt, sejměte jej a vyhoďte do domácího
odpadu
Obrázek C
Na válci stříkačky jsou značky pro dávku. Na jednom konci stříkačky je hrot, který se používá k
zavedení do lahvičky s léčivým přípravkem. Na druhém konci stříkačky je patka a píst, který se
používá k vytlačení léčivého přípravku ze stříkačky při podání
Obrázek D
1.3 Stlačte píst úplně dolů, aby byl ze stříkačky vytlačen vzduch
Obrázek E
Konec pístu
Konec pístu
Válec
Patka
Píst
Značky pro dávku
1.4 Ujistěte se, že byl z lahvičky odstraněn uzávěr, a zaveďte hrot stříkačky do lahvičky, kterou
držíte svisle. Hrot stříkačky by měl těsně zapadnout do otvoru lahvičky
Obrázek F
1.5 Obraťte lahvičku se zavedenou stříkačkou horní stranou dolů
Obrázek G
1.6 Z lahvičky natáhněte dávku tak, že pomalu zatáhnete píst zpět, až se píst vyrovná se značkou na
válci stříkačky odpovídající předepsané dávce můžete obdržet se stříkačkou: píst s plochým koncem nebo píst se špičatým koncem obrázek I v bodě 1.6pístu s plochým koncem má být plochý konec pístu vyrovnán se značkou na válci, která
odpovídá předepsané dávce široká část pod špičatým koncem je vyrovnána se správnou značkou
Obrázek H Obrázek I.a. Obrázek I.b.
1.7 Zkontrolujte, zda ve stříkačce nejsou vzduchové bublinky. Pokud vidíte nějaké vzduchové
bublinky:
• Stlačením pístu vytlačte vzduchové bublinky zpět do lahvičky • a pak znovu natáhněte předepsanou dávku podle pokynů v kroku 1.6.
Obrázek J.a. Obrázek J.b.
Vzduchové bublinky
Konec pístu
Dávka
Píst
Konec pístu
Dávka
Píst
Píst s plochým koncem Píst se špičatým koncem
PŘÍKLAD: Dávka 0,2 ml PŘÍKLAD: Dávka 0,2 ml
Zkontrolujte vzduchové bublinky Zatlačením pístu do stříkačky vytlačte vzduchové
bublinky
1.8 Až natáhnete správnou dávku bez vzduchových bublinek, nechejte stříkačku zavedenou do
lahvičky a obraťte lahvičku správnou stranou nahoru
Obrázek K
1.9 Opatrně vytáhněte stříkačku z lahvičky rukou a stříkačku držte za válec druhou rukou.
• Během tohoto kroku nestlačujte píst stříkačky.
Obrázek L
2. krok: Podejte dávku
Poznámka: Při podání dávky a několik minut poté musíte Vy či Vaše dítě zůstat ve vzpřímené poloze.
2.1 Špičku stříkačky pro perorální podání zaveďte v ústech k vnitřní straně tváře Pomalu stlačujte píst v celém rozsahu dolů, abyste opatrně vstříkldo úst
Obrázek M Obrázek N
2.2 Zajistěte, abyste spolklcelá dávka, nepodávejte další dávku. Vyčkejte až do doby plánované pro další dávku.
Válec
2.3 Lahvičku uzavřete našroubováním uzávěru odolného vůči otevření dětmi zpět na lahvičku a
otočením doprava
Obrátek O
2.4 Po každém použití vytáhněte píst z válce stříkačky dalším použitím nechejte píst oschnout na vzduchu.
Obrázek P
Stříkačky pro perorální podání mohou být opláchnuty vodou, vysušeny na vzduchu a znovu používány
po dobu 100 dnů.
Jestliže jste užilJestliže jste užil
Jestliže jste zapomněl• Jestliže byla dávka vynechána a od doby, kdy jste mělužít, uplynulo méně než 12 hodin, užijte dávku co nejdříve. Dále pokračujte v užívání jako
obvykle.
• Jestliže byla dávka vynechána a uplynulo již více než 12 hodin, vynechanou dávku neužívejte.
Další dávku užijte v obvyklé době.
Jestliže jste přestalNepřestávejte užívat přípravek Livmarli, aniž byste se předtím poradil
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého. U tohoto léčivého přípravku se mohou vyskytnout níže uvedené nežádoucí
účinky.
Velmi časté • průjem,
• bolest břicha.
Tyto nežádoucí účinky jsou obvykle mírné až středně závažné a mohou se zmírnit i při další léčbě
přípravkem Livmarli.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v
této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek Livmarli uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte jej v
původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a na lahvičce za
„EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Jakmile je lahvička otevřena, musí se uchovávat při teplotě do 30 °C a léčivý přípravek se smí užívat
do 100 dnů po otevření. Po 100 dnech se lahvička musí zlikvidovat, i když ještě není prázdná. Datum
otevření napište na lahvičku s přípravkem Livmarli.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Livmarli obsahuje
- Léčivou látkou je maralixibat-chlorid.
Jeden mililitr roztoku obsahuje maralixibat-chlorid odpovídající 9,5 mg maralixibatu.
- Dalšími složkami jsou propylenglykol propylenglykol“propylenglykol a sodík“
Jak přípravek Livmarli vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Livmarli je čirý bezbarvý až světle žlutý perorální roztok. Uchovává se ve 30ml žlutě
zbarvené plastové lahvičce s předem nasazeným adaptérem a uzávěrem odolným vůči otevření dětmi s
pěnovou vložkou. Tři velikosti stříkaček pro perorální podání jsou kompatibilní s předem nasazeným adaptérem a s opakovaně použitelným uzávěrem lahvičky.
Aby bylo zajištěno podání správné dávky přípravku Livmarli, zvolte správnou velikost stříkačky pro
perorální podání, kterou zjistíte v tabulce v bodě 3
Velikost balení
lahvička s 30 ml a 3 stříkačkami pro perorální podání
Držitel rozhodnutí o registraci
Mirum Pharmaceuticals International B.V.
Kingsfordweg 1043 GR Amsterdam,
Nizozemsko
Výrobce
Millmount Healthcare Limited
Block 7 City North Business Campus
Stamullen, Co. Meath, K32 YDIrsko
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem ke
vzácné povaze tohoto onemocnění nebylo možné získat o tomto léčivém přípravku úplné informace.
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu. Na těchto stránkách naleznete též odkazy na
další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.
Livmarli
Letak nebyl nalezenVíce o léku Livmarli
Livmarli
Selection of products in our offer from our pharmacy
|
In stock | Shipping from 79 CZK 375 CZK |
|
In stock | Shipping from 79 CZK 1 290 CZK |
|
In stock | Shipping from 79 CZK 19 CZK |
