sp.zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Leukeran 2 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 2 mg chlorambucilu.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna potahovaná tableta obsahuje 67,65 mg laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Hnědé kulaté bikonvexní potahované tablety, označené na jedné straně písmenem L a na
druhé straně značkou GX EG3.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Leukeran je indikován k terapii:
• Hodgkinovy choroby
• některých forem non-Hodgkinských lymfomů
• chronické lymfocytární leukemie
• Waldenströmovy makroglobulinemie

4.2 Dávkování a způsob podání

Kompletní informace o používaných léčebných režimech jsou dostupné v relevantní odborné
literatuře.

Leukeran je účinné cytotoxické léčivo určené k použití pouze pod dozorem lékařů, kteří mají
zkušenosti s podáváním těchto léčiv.

Dávkování

Hodgkinova choroba

Při použití přípravku Leukeran v monoterapii u paliativní léčby pokročilého onemocnění je
obvyklé dávkování 0,2 mg/kg/den po dobu 4 až 8 týdnů.

Leukeran však bývá součástí kombinované farmakoterapie, pro kterou existuje řada
dávkovacích režimů.


Leukeran se používal jako náhrada za chlormethin (dusíkatý yperit), s podobnými
terapeutickými výsledky, ale s nižší toxicitou.

Non-Hodgkinské lymfomy

Při použití přípravku Leukeran v monoterapii je obvyklé úvodní dávkování 0,1 až
0,2 mg/kg/den po dobu 4 až 8 týdnů, poté se pokračuje udržovací terapií, a to buď sníženými
denními dávkami, nebo intermitentní aplikací.

Leukeran bývá prospěšný v léčbě pacientů s pokročilým difuzním lymfocytárním lymfomem
a u pacientů s relapsem po radioterapii.

U pacientů s pokročilým non-Hodgkinským lymfocytárním lymfomem není významný rozdíl
v celkové míře léčebné odezvy mezi přípravkem Leukeran v monoterapii a v kombinované
chemoterapii.

Chronická lymfocytární leukemie

Terapie přípravkem Leukeran se obvykle zahajuje po vzniku subjektivních příznaků nebo
existují-li v periferním krevním obrazu známky poruchy funkce (ale nikoli selhání) kostní
dřeně.

Iniciálně se Leukeran podává v dávkách 0,15 mg/kg/den, dokud celkový počet leukocytů
neklesne na 10 000 na mikrolitr. Za čtyři týdny po skončení prvního léčebného cyklu lze
terapii opakovat, a to v dávkování 0,1 mg/kg/den.

U části pacientů se - obvykle přibližně po dvou letech léčby - sníží počet leukocytů v krvi na
normální úroveň, přestanou být hmatné zvětšené mízní uzliny a slezina a podíl lymfocytů
v kostní dřeni klesne pod 20 %.

Pacienti se známkami selhání kostní dřeně mají být nejprve léčeni prednisolonem a léčba
přípravkem Leukeran se má zahájit teprve tehdy, když se prokáže regenerace kostní dřeně.

Při porovnání každodenní aplikace přípravku Leukeran a jeho intermitentní vysokodávkové
aplikace nebyly zjištěny významné rozdíly ani v léčebné odezvě, ani v četnosti výskytu
nežádoucích účinků.

Waldenströmova makroglobulinemie

V této indikaci je přípravek Leukeran jedním z možných způsobů léčby.

Doporučují se úvodní dávky 6 až 12 mg denně, dokud se nevyskytnou příznaky leukopenie, a
poté dávky 2 až 8 mg denně po neomezenou dobu.

Zvláštní populace

Pediatrická populace

Leukeran lze použít v terapii Hodgkinovy choroby a non-Hodgkinských lymfomů
u pediatrické populace od 3 let věku. Dávkovací režimy jsou podobné jako u dospělých.

Porucha funkce ledvin

Úprava dávky se u pacientů s poruchou renálních funkcí nepovažuje za nezbytnou.

Pacienty se známkami renální dysfunkce je nutné obzvlášť pečlivě sledovat, protože jsou
náchylní k přídatné myelosupresi související s azotemií.

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou jaterních funkcí mají být pečlivě sledovány příznaky a projevy
toxicity. Protože Leukeran je primárně metabolizován v játrech, u pacientů se závažnou
poruchou jaterních funkcí má být zváženo snížení dávkování. Dostupné údaje týkající se
pacientů s poruchou jaterních funkcí však nejsou dostatečné, takže na jejich základě nelze
učinit žádná konkrétní doporučení ohledně dávkování.

Starší pacienti

Dosud nebyly provedeny žádné specifické studie u starších pacientů. Doporučuje se však
sledovat funkci ledvin a jater a v případě poruchy jednat s opatrností. Ačkoli klinické
zkušenosti nenasvědčují odlišnosti odpovědi v závislosti na věku, obecně se má dávkování
léčivého přípravku u starších pacientů pečlivě titrovat a léčba má být obvykle zahajována
s nejnižší dávkou v rámci dávkovacího intervalu.

Způsob podání

Přípravek Leukeran tablety se podává perorálně a má se užívat denně nalačno (nejméně jednu
hodinu před jídlem nebo tři hodiny po jídle).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Kojení.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Imunizace živými vakcínami může u imunokompromitovaných pacientů potenciálně způsobit
infekci. Imunizace živými vakcínami se proto u pacientů léčených přípravkem Leukeran
nedoporučuje.

Pacienti, kteří jsou možnými kandidáty transplantace autologních kmenových buněk, nemají
být dlouhodobě léčeni přípravkem Leukeran.

Bezpečné zacházení s tabletami přípravku Leukeran je popsáno v bodě 6.6.

Sledování

Protože přípravek Leukeran může způsobit ireverzibilní supresi kostní dřeně, je nutné během
léčby tímto přípravkem u pacientů provádět pravidelné kontroly krevního obrazu.

Leukeran v terapeutických dávkách působí pokles počtu lymfocytů. Jeho účinek na počty
neutrofilů, trombocytů a na hladiny hemoglobinu je menší.

Leukeran se nemusí vysadit hned při prvních známkách poklesu neutrofilů, je však nutné mít
na paměti, že tento pokles může pokračovat ještě 10 i více dnů po poslední dávce.

Leukeran se nemá podávat pacientům, kteří nedávno podstoupili radioterapii nebo dostávali
jiná cytotoxická léčiva.


Je-li přítomna lymfocytární infiltrace kostní dřeně nebo je-li kostní dřeň hypoplastická, nemá
denní dávka přípravku Leukeran překročit 0,1 mg/kg tělesné hmotnosti.

Zvlášť pečlivě musí být po podání přípravku Leukeran sledována pediatrická populace
s nefrotickým syndromem, pacienti, jimž byly předepsány vysokodávkové pulsní léčebné
režimy, a pacienti s konvulzivní poruchou v anamnéze, protože u těchto nemocných je
zvýšené riziko výskytu konvulzí.

Mutagenita a kancerogenita

Bylo prokázáno, že přípravek Leukeran u člověka způsobuje chromatidové nebo
chromosomální aberace.

Zejména při dlouhodobém užívání byly hlášeny akutní sekundární hematologické malignity
(především leukemie a myelodysplastický syndrom) (viz bod 4.8.).

Při porovnání souboru pacientek s ovariálním karcinomem léčených alkylačními léčivy se
souborem pacientek, které při stejné diagnóze nebyly léčeny tímto typem léčiv, bylo zjištěno,
že použití alkylačních léčiv (včetně přípravku Leukeran) významně zvýšilo výskyt akutní
leukemie.

U malé části nemocných dostávajících přípravek Leukeran jako dlouhodobou adjuvantní
terapii karcinomu prsu byl hlášen vznik akutní myeloidní leukemie.

Uvažuje-li se o léčebném použití přípravku Leukeran, je nutné zvážit poměr mezi rizikem
vzniku leukemie a potenciální terapeutickou prospěšností.

Důležité informace o některých složkách přípravku Leukeran

Přípravek Leukeran obsahuje laktózu (mléčný cukr). Pacienti se vzácnými dědičnými
problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorbcí glukózy a
galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Imunizace živými vakcínami se u imunokompromitovaných pacientů nedoporučuje (viz
bod 4.4).

Studie na zvířatech prokázaly, že fenylbutazon zesiluje toxicitu přípravku Leukeran, a proto
je potřebné redukovat standardní dávky přípravku Leukeran.

Analoga purinových nukleosidů (jako je fludarabin, pentostatin a kladribin) zesilovaly
cytoxicitu přípravku Leukeran ex vivo; klinický význam tohoto zjištění však není znám.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

V průběhu gravidity, zejména v prvním trimestru, je třeba se aplikaci přípravku Leukeran
vyvarovat, je-li to možné. V každém jednotlivém případě je nutné zvážit poměr mezi
potenciálním ohrožením plodu a očekávaným přínosem pro matku.

Jestliže je některý z partnerů léčen přípravkem Leukeran, má se - jako u každé jiné
cytotoxické terapie - zajistit účinná antikoncepce.


Kojení

Matky léčené přípravkem Leukeran nesmí kojit.

Fertilita

Chlorambucil může způsobit supresi funkce vaječníků, přičemž po léčbě tímto přípravkem
byla hlášena amenorea.

V důsledku léčby chlorambucilem byla pozorována azoospermie. Odhaduje se však, že pro
vznik tohoto účinku je nutná minimální celková dávka 400 mg.

Po léčbě chlorambucilem v celkové dávce 410 až 2 600 mg byla pozorována různá míra
zotavení spermatogeneze.

Teratogenita

Stejně jako jiné cytotoxické přípravky je i Leukeran potenciálně teratogenní (viz bod 5.3.).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

O vlivu přípravku Leukeran na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nejsou k dispozici
žádné údaje.

4.8 Nežádoucí účinky

Pro tento léčivý přípravek není k dispozici žádná současná klinická dokumentace, která by
mohla být použita k určení frekvence nežádoucích účinků. Incidence nežádoucích účinků se
může lišit v závislosti na podané dávce a také v závislosti na kombinaci s jinými léčivými
přípravky.

K určení frekvence nežádoucích účinků se používá následující klasifikace:
Velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné
(≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze
určit).

Třídy orgánových
systémů
Frekvence Nežádoucí účinky
Novotvary benigní,
maligní a blíže
neurčené (zahrnující
cysty a polypy)
Časté sekundární akutní hematologické malignity
(zejména leukemie a myelodysplastický syndrom),
zejména po dlouhodobé léčbě
Poruchy krve a
lymfatického systému
Velmi časté leukopenie, neutropenie, trombocytopenie,
pancytopenie nebo suprese kostní dřeněČasté anemie
Velmi
vzácné
ireverzibilní selhání kostní dřeně
Poruchy imunitního
systému
Vzácné hypersenzitivita, jako je kopřivka a angioneurotický
edém, po úvodní léčbě nebo následném dávkování
(viz Poruchy kůže a podkožní tkáně)
Poruchy nervového
systému
Časté konvulze u pediatrické populace s nefrotickým
syndromem
Vzácné byl hlášen výskyt fokálních a/nebo
generalizovaných konvulzí2 u pediatrické populace

a dospělých léčených přípravkem Leukeran
v terapeutických denních dávkách nebo
vysokodávkovými pulsními režimy
Velmi
vzácné
poruchy hybnosti zahrnující třes, svalové záškuby a
myoklonus při nepřítomnosti konvulzí, periferní
neuropatie
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Velmi
vzácné
intersticiální plicní fibróza3, intersticiální pneumonie
Gastrointestinální
poruchy
Časté gastrointestinální poruchy jako nauzea, zvracení,
průjem a vředy v dutině ústní
Poruchy jater a
žlučových cest
Vzácné hepatotoxicita, žloutenka
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Méně časté vyrážka
Vzácné Stevensův-Johnsonův syndrom, toxická
epidermální nekrolýza4 (viz Poruchy imunitního
systému)
Poruchy ledvin a
močových cest
Velmi
vzácné
sterilní cystitida
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Není známo amenorea, azoospermie
Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace
Vzácné pyrexie
Ačkoli k supresi kostní dřeně dochází často, je obvykle reverzibilní, pokud se podávání
přípravku Leukeran dostatečně brzy ukončí.
Pacienti s anamnézou záchvatového onemocnění mohou být zvláště citliví.
Závažná intersticiální plicní fibróza byla občas hlášena po dlouhodobé léčbě
leukeranem u pacientů s chronickou lymfocytární leukemií. Plicní fibróza může být po
vysazení přípravku Leukeran reverzibilní.
Byla hlášena progrese kožní vyrážky do závažných onemocnění, jako je
Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité.
Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme
zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky a projevy

Hlavním nálezem v případech neúmyslného předávkování přípravkem Leukeran byla
reverzibilní pancytopenie. Kromě toho se vyskytovaly projevy neurotoxicity, od agitovaného
chování a ataxie až po opakované epileptické záchvaty typu grand mal.

Léčba

Protože neexistuje specifické antidotum, je třeba za častých pravidelných kontrol krevního
obrazu zavést všeobecná podpůrná opatření a – v případě nutnosti – podat vhodnou krevní
transfuzi.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika a imunomodulační léčiva, alkylační látky, analoga
dusíkatého yperitu. ATC kód: L01AA02.

Mechanismus účinku

Chlorambucil je aromatický derivát dusíkatého yperitu, který působí jako bifunkční alkylační
činidlo. Kromě toho, že interferuje s replikací DNA, chlorambucil vyvolává buněčnou
apoptózu nahromaděním cytosolového p53 s následnou aktivací promotéru apoptózy (Bax).

Farmakodynamické účinky

Cytotoxický účinek chlorambucilu je způsoben chlorambucilem a jeho hlavním metabolitem,
yperitem vázaným na kyselinu fenyloctovou (viz bod 5.2).

Mechanismus rezistence

Chlorambucil je aromatický derivát dusíkatého yperitu a na deriváty dusíkatého yperitu byla
hlášena rezistence následkem: změn transportu těchto látek a jejich metabolitů
zprostředkovaného různými multirezistentními proteiny, změn kinetiky tvorby příčných vazeb
DNA vytvářených těmito látkami a změn apoptózy a narušení aktivity oprav DNA.

Chlorambucil není substrátem multirezistentního proteinu 1 (MRP1 nebo ABCC1), jeho
glutathionové konjugáty jsou však substráty MRP1 (ABCC1) a MRP2 (ABCC2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Chlorambucil se dobře absorbuje pasivní difuzí z gastrointestinálního traktu a je měřitelný
během 15–30 minut po podání. Biologická dostupnost perorálního chlorambucilu je přibližně
70 až 100 % po podání jednotlivých dávek 10–200 mg. Ve studii, kde bylo 12 pacientům
podáváno přibližně 0,2 mg/kg perorálního chlorambucilu, bylo maximální plazmatické
koncentrace upravené na průměrnou dávku (492  160 nanogramů/ml) dosaženo během 0,až 2 hodin po podání.

V souladu s rychlou a předvídatelnou absorpcí chlorambucilu bylo prokázáno, že
interindividuální variabilita plazmatické farmakokinetiky chlorambucilu po podání
perorálních dávek 15 až 70 mg je relativně malá (2násobek variability ploch pod křivkou
závislosti plazmatické koncentrace na čase (AUC) u jednotlivého pacienta a 2–4násobek
variability AUC mezi pacienty).

Absorpce chlorambucilu je snížena, pokud je užíván po jídle. Ve studii s deseti pacienty
příjem potravy zvýšil medián doby do dosažení Cmax o více než 100 %, snížil maximální
plazmatickou koncentraci o více než 50 % a snížil průměrnou hodnotu AUC (0-) přibližně
o 27 % (viz bod 4.2).

Distribuce


Chlorambucil má distribuční objem přibližně 0,14–0,24 l/kg. Chlorambucil se kovalentně
váže na proteiny plazmy, zejména na albumin (98 %) a na erytrocyty.

Biotransformace

Chlorambucil je rozsáhle metabolizován v játrech monodichlorethylací a β-oxidací, přičemž
jako hlavní metabolit vzniká dusíkatý yperit vázaný na kyselinu fenyloctovou (phenylacetic
acid mustard, PAAM), který se vyznačuje alkylační aktivitou u zvířat. Chlorambucil a PAAM
jsou in vivo odbourávány za vzniku monohydroxy- a dihydroxy-derivátů. Navíc chlorambucil
reaguje s glutathionem na mono- a di-glutathionylkonjugáty chlorambucilu.

Po perorálním podání přibližně 0,2 mg/kg chlorambucilu byl v plazmě některých pacientů
detekován PAAM již za 15 minut a maximální plazmatické koncentrace upravené na
průměrnou dávku (Cmax) 306  73 nanogramů/ml bylo dosaženo během 1 až 3 hodin.

Eliminace

Terminální plazmatický eliminační poločas chlorambucilu je 1,3–1,5 hodiny a asi 1,8 hodiny
pro PAAM. Rozsah renální exkrece nezměněného chlorambucilu nebo PAAM je velmi malý;
méně než 1 % podané dávky každé z těchto látek se vyloučí močí do 24 hodin, přičemž
zbytek dávky je eliminován převážně ve formě monohydroxy- a dihydroxy-derivátů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Mutagenita a kancerogenita

Stejně jako další cytotoxické látky je chlorambucil mutagenní v testech genotoxicity in vitro a
in vivo a kancerogenní u zvířat a u člověka.

Reprodukční toxicita

Chlorambucil vyvolával u potkanů poškození spermatogeneze a atrofii varlat.

Teratogenita

U myších a potkaních embryí vedly jednotlivé perorální dávky v rozmezí 4–20 mg/kg ke
vzniku vývojových poruch (krátký nebo zkroucený ocas, mikrocefalie, exencefalie, poruchy
vývoje prstů zahrnující ektro-, brachy-, syn- a polydaktylii, poruchy vývoje dlouhých kostí
jako např. nedostatečná délka kostí, chybění jedné nebo více složek, absence osifikačních
míst).

U potkaních mláďat vyvolávaly jednotlivé intraperitoneální injekce chlorambucilu v rozmezí
dávek 3–6 mg/kg renální vývojové poruchy.

Mozková a plazmatická farmakokinetika

Po perorálním podání chlorambucilu značeného izotopem 14C potkanům byly nejvyšší
koncentrace radioaktivně značeného materiálu zjištěny v plazmě, v játrech a v ledvinách.
V mozkové tkáni potkanů byly po intravenózním podání chlorambucilu naměřeny pouze
nízké koncentrace.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek


Jádro tablety

Mikrokrystalická celulóza
Laktóza
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Kyselina stearová

Potahová vrstva

Hypromelóza
Oxid titaničitý
Žlutý oxid železitý
Červený oxid železitý
Makrogol

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě 2 °C až 8 °C v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn
před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Skleněná lékovka z hnědého skla s dětským bezpečnostním uzávěrem z plastické hmoty,
papírová krabička.

Velikost balení: 25 potahovaných tablet.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Bezpečná manipulace s tabletami přípravku Leukeran

Při manipulaci s tabletami přípravku Leukeran je nutné dodržovat postupy pro zacházení
s cytotoxickými léčivy podle platných místních doporučení nebo zákonných ustanovení.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

Pokud je vnější potahová vrstva tablet neporušená, není zacházení s tabletami přípravku
Leukeran nebezpečné. Tablety přípravku Leukeran se nesmí dělit.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Aspen Pharma Trading Limited
3016 Lake Drive
Citywest Business Campus

Dublin Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

44/191/70-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27. 7. Datum posledního prodloužení registrace: 5. 2.

10. DATUM REVIZE TEXTU

8. 12.