Lacosamide zentiva

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika,
ATC kód: N03AX
Mechanismus účinku
Léčivá látka lakosamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoxypropionamid) je funkcionalizovaná
aminokyselina.
Přesný mechanismus účinku lakosamidu u člověka je třeba ještě plně objasnit. Podle
elektrofyziologických studií in vitro lakosamid selektivně zesiluje pomalou inaktivaci napěťově
řízených („voltage-gated“) sodíkových kanálů a stabilizuje tak hyperexcitabilní membrány neuronů.

Farmakodynamické účinky
Lakosamid poskytoval u širokého spektra zvířecích modelů ochranu před parciálními i primárně
generalizovanými záchvaty a zpomaloval rozvoj „kindlingu“.
V kombinaci s levetiracetamem, karbamazepinem, fenytoinem, valproátem, lamotriginem,
topiramátem nebo gabapentinem vykazoval lakosamid v preklinických studiích synergní nebo aditivní
antikonvulzivní účinky.

Klinická účinnost a bezpečnost (parciální záchvaty)
Dospělá populace
Monoterapie
Účinnost lakosamidu v monoterapii byla stanovena na základě dvojitě zaslepené studie non-inferiority
oproti karbamazepinu s řízeným uvolňováním při paralelním uspořádání skupin u 886 pacientů ve věku od
16 let, u nichž byla nově či nedávno diagnostikována epilepsie. Pacienti museli vykazovat nevyprovoko-
vané parciální záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:k užívání karbamazepinu s řízeným uvolňováním nebo lakosamidu ve formě tablet. Dávkování bylo
založeno na odpovědi na dávku a pohybovalo se v rozmezí od 400 do 1200 mg/den u karbamazepinu
s řízeným uvolňováním a od 200 do 600 mg/den u lakosamidu. Léčba trvala až 121 týdnů podle závislosti
na odpovědi.
Odhadovaná frekvence stavu bez záchvatů po dobu 6 měsíců byla 89,8 % u pacientů léčených
lakosamidem a 91,1 % u pacientů léčených karbamazepinem s řízeným uvolňováním za použití analýzy
přežití podle Kaplana-Meiera. Adjustovaný absolutní rozdíl mezi oběma způsoby léčby byl -1,3 % (95%
CI: -5,5, 2,8). Odhady frekvence stavu bez záchvatů po dobu 12 měsíců podle Kaplana-Meiera byly
77,8 % pro pacienty léčené lakosamidem a 82,7 % pro pacienty léčené karbamazepinem s řízeným
uvolňováním.
Frekvence stavu bez záchvatů po dobu 6 měsíců u starších pacientů od 65 let (62 pacientů s lakosamidem,
57 pacientů s karbamazepinem s řízeným uvolňováním) byly podobné u obou léčebných skupin.
Frekvence byly také podobné frekvencím pozorovaným u celkové populace. Udržovací dávka u starší
populace byla 200 mg/den u 55 pacientů (88,7 %), 400 mg/den u 6 pacientů (9,7 %) a u 1 pacienta (1,6 %)
byla dávka zvýšena na více než 400 mg/den.

Přechod na monoterapii
Účinnost a bezpečnost lakosamidu při přechodu na monoterapii byla hodnocena v multicentrické, dvojitě
zaslepené randomizované studii s historickou kontrolou. 425 pacientů ve věku 16 až 70 let s
nekontrolovanými parciálními záchvaty, kteří užívali stabilní dávku 1 nebo 2 registrovaných antiepileptik,
bylo v této studii randomizováno k přechodu na monoterapii lakosamidem (buď v dávce 400 mg/den
nebo v dávce 300 mg/den v poměru 3:1). U léčených pacientů, plně titrovaných, u kterých bylo zahájeno

vysazení antiepileptik (284, případně 99), bylo monoterapie dosaženo u 71,5 %, příp. 70,7 % pacientů po
57-105 dnech (medián 71 dnů), během cíleného sledovacího období 70 dnů.

Přídatná léčba
Účinnost lakosamidu jako přídatné terapie byla v doporučených dávkách (200 mg/den a 400 mg/den)
prokázána ve 3 multicentrických, randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studiích
s 12týdenním udržovacím obdobím. Lakosamid v dávce 600 mg/den byl také účinný jako přídatná terapie
v kontrolovaných klinických studiích, ale účinnost této dávky se výrazně nelišila od 400 mg/den a byla
pacienty hůře snášena (vyšší výskyt nežádoucích účinků v CNS a GIT). Proto se podávání dávky
600 mg/den nedoporučuje. Maximální doporučenou dávkou je 400 mg/den. Cílem těchto studií, do nichž
bylo zařazeno 1308 pacientů s průměrnou anamnézou 23 let s parciálními záchvaty, bylo
zhodnotit účinnost a bezpečnost lakosamidu při jeho souběžném podávání s 1-3 dalšími antiepileptiky
u nemocných s nekontrolovanými parciálními záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní. 50%
snížení četnosti záchvatů bylo dosaženo u 23 % pacientů ve skupině placeba, u 34 % pacientů ve skupině s
dávkou 200 mg/den a u 40 % pacientů ve skupině s dávkou 400 mg/den.
Farmakokinetika a bezpečnost jednorázové nasycovací dávky intravenózního lakosamidu byly stanoveny
v multicentrické, otevřené studii navržené pro zhodnocení bezpečnosti a snášenlivosti rychlého
nasazení lakosamidu v jednorázové intravenózní nasycovací dávce (včetně 200 mg) následované
perorálním dávkováním dvakrát denně (ekvivalentní intravenózní dávce) jako přídatná terapie u dospělých
jedinců od 16 do 60 let věku s parciálními záchvaty.

Pediatrická populace
Parciální záchvaty mají podobnou patofyziologii a klinickou symptomatologii u dětí ve věku od 2 let a u
dospělých.
Účinnost lakosamidu u dětí ve věku od 2 let byla extrapolovaná z údajů u dospívajících a dospělých s
parciálními záchvaty, u kterých byla očekávána podobná odpověď za předpokladu, že byly provedeny
úpravy pediatrické dávky (viz bod 4.2) a že byla prokázána bezpečnost (viz bod 4.8).
Účinnost podporovaná výše uvedeným principem extrapolace byla potvrzena dvojitě zaslepenou,
randomizovanou, placebem kontrolovanou klinickou studií. Studie zahrnovala 8týdenní výchozí období
následované 6týdenním obdobím titrace. Způsobilí pacienti se stabilním režimem dávkování 1 až ≤ antiepileptik, u kterých stále docházelo alespoň ke 2 parciálním záchvatům během 4 týdnů před
screeningem s fází bez záchvatů, která nebyla delší než 21 dnů v 8týdenním období před vstupem do
výchozího období, byli randomizováni k léčbě buď placebem (n = 172), nebo lakosamidem (n = 171).
Dávkování bylo zahájeno v dávce 2 mg/kg/den u subjektů s tělesnou hmotností méně než 50 kg nebo mg/den u subjektů s tělesnou hmotností 50 kg a více ve 2 dílčích dávkách. Během titračního období byly
dávky lakosamidu navyšovány o 1 mg nebo 2 mg/kg/den u subjektů s tělesnou hmotností méně než 50 kg
nebo 50 nebo 100 mg/den u subjektů s tělesnou hmotností 50 kg a více v týdenních intervalech tak, aby se
dosáhlo cílového rozsahu dávky pro udržovací období.
Subjekty musely dosáhnout minimální cílové dávky pro svou kategorii tělesné hmotnosti na poslední dny titračního období, aby byly způsobilé pro zařazení do 10týdenního udržovacího období. Subjekty
měly užívat stabilní dávku lakosamidu v průběhu udržovacího období, nebo byly vyřazeny a zařazeny do
zaslepeného období snižování dávky.
Bylo pozorováno statisticky významné (p = 0,0003) a klinicky relevantní snížení frekvence parciálních
záchvatů za 28 dnů od výchozího stavu do udržovacího období mezi skupinami lakosamidu a placeba.
Procentuální snížení oproti placebu na základě analýzy kovariance bylo 31,72 % (95% CI: 16,342;
44,277).
Zastoupení subjektů s alespoň 50% snížením frekvence parciálních záchvatů během 28 dnů od výchozího
stavu do udržovacího období bylo celkově 52,9 % ve skupině s lakosamidem a 33,3 % ve skupině s
placebem.

Kvalita života posuzovaná pomocí pediatrického inventáře kvality života (Pediatric Quality of Life
Inventory) ukázala, že subjekty ve skupině s lakosamidem i ve skupině s placebem měly podobnou a
stabilní kvalitu života související se zdravím v průběhu celého období léčby.

Klinická účinnost a bezpečnost (primárně generalizované tonicko-klonické záchvaty)
Účinnost lakosamidu jako přídatné léčby u pacientů ve věku od 4 let s idiopatickou generalizovanou
epilepsií s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty (PGTCS) byla stanovena ve
24týdenní dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované multicentrické studii s paralelními
skupinami. Tato studie zahrnovala 12týdenní anamnestické výchozí období, 4týdenní prospektivní
výchozí období a 24týdenní období léčby (které zahrnovalo 6týdenní období titrace a 18týdenní udržovací
období). Vhodní pacienti se stabilní dávkou 1 až 3 antiepileptik, u nichž se během 16týdenního
kombinovaného výchozího období vyskytly alespoň 3 zdokumentované PGTCS, byli randomizováni 1 ku
k užívání lakosamidu nebo placeba (pacienti v celém souboru analýzy: lakosamid n = 118, placebo
n = 121; z toho 8 pacientů ve skupině ve věku ≥ 4 až < 12 let a 16 pacientů v rozmezí ≥ 12 až < 18 let bylo
léčeno lakosamidem a 9 a 16 pacientů placebem).
Pacienti byli titrováni až do cílové dávky v udržovacím období 12 mg/kg/den u pacientů s tělesnou
hmotností nižší než 30 kg, 8 mg/kg/den u pacientů s tělesnou hmotností od 30 do méně než 50 kg nebo
400 mg/den u pacientů s tělesnou hmotností 50 kg nebo více.

Proměnná účinnosti
Parametr
Placebo
n = Lakosamid
n = Čas do druhé PGTCS
Medián (dny) 77,0 -
95 % IS 49,0; 128,0 -
Lakosamid – placebo
Poměr rizik 0,95 % IS 0,377; 0,p-hodnota < 0,Bez záchvatů
Stratifikovaný odhad metodou
Kaplan-Meier (%) 17,2 31,95 % IS 10,4; 24,0 22,8; 39,Lakosamid – placebo 14,95 % IS 3,2; 25,p-hodnota 0,Poznámka: U skupiny s lakosamidem nebylo možné odhadnout medián času do druhého PGTCS podle
Kaplan-Meierovy metody, protože u > 50 % pacientů nedošlo k druhému PGTCS do 166. dne.

Nálezy v pediatrické podskupině byly konzistentní s výsledky celkové populace pro primární, sekundární
a další cílové parametry účinnosti.