LACOSAMIDE ZENTIVA -

Sp. zn. sukls


SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lacosamide Zentiva 50 mg potahované tablety
Lacosamide Zentiva 100 mg potahované tablety
Lacosamide Zentiva 150 mg potahované tablety
Lacosamide Zentiva 200 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje lacosamidum 50 mg.
Jedna potahovaná tableta obsahuje lacosamidum 100 mg.
Jedna potahovaná tableta obsahuje lacosamidum 150 mg.
Jedna potahovaná tableta obsahuje lacosamidum 200 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Lacosamide Zentiva 50 mg potahované tablety:
Bílé až téměř bílé oválné potahované tablety o velikosti přibližně 10× 5 mm.

Lacosamide Zentiva 100 mg potahované tablety:
Oranžové oválné potahované tablety o velikosti přibližně 12× 6 mm.

Lacosamide Zentiva 150 mg potahované tablety:
Žluté oválné potahované tablety o velikosti přibližně 14× 7 mm.

Lacosamide Zentiva 200 mg potahované tablety:
Růžové oválné potahované tablety o velikosti přibližně 15× 8 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Lacosamide Zentiva je indikován jako monoterapie parciálních záchvatů se sekundární
generalizací nebo bez ní u dospělých, dospívajících a dětí od 2 let věku s epilepsií.

Přípravek Lacosamide Zentiva je indikován jako přídatná léčba
‐ při léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých, dospívajících a
dětí od 2 let s epilepsií.

‐ při léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých, dospívajících a dětí
od 4 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Lékař má předepsat nejvhodnější lékovou formu a sílu léku podle tělesné hmotnosti a dávky.

Doporučené dávkování pro dospělé, dospívající a děti od věku 2 let je souhrnně uvedeno v následující
tabulce.

Lakosamid má být podáván dvakrát denně, s odstupem přibližně 12 hodin.
Pokud je dávka vynechána, pacient má být informován, aby užil vynechanou dávku okamžitě a poté, aby
užil další dávku lakosamidu v pravidelně naplánovanou dobu. Pokud si pacient všimne vynechané dávky v
období 6 hodin před další dávkou, má být informován, aby počkal a užil další dávku lakosamidu v
pravidelně naplánovanou dobu. Pacienti nemají užít dvojnásobnou dávku.

Dospívající a děti s tělesnou hmotností od 50 kg a dospělí
Monoterapie Přídatná terapie
Počáteční dávka


50 mg dvakrát denně (100 mg/den) nebo
100 mg dvakrát denně (200 mg/den)
50 mg dvakrát denně (100 mg/den)
Titrace (přírůstky při
navyšování dávky)
50 mg dvakrát denně
(100 mg/den)
v týdenních intervalech
50 mg dvakrát denně
(100 mg/den)
v týdenních intervalech
Maximální doporučená
dávka
až do 300 mg dvakrát denně (mg/den)
až do 200 mg dvakrát denně (mg/den)
Alternativní počáteční dávka* (je-li třeba):
200 mg jednotlivá nasycovací dávka následovaná dávkou 100 mg dvakrát denně (200 mg/den)
* Podání nasycovací dávky lze zahájit u pacientů v situacích, kdy lékař stanoví, že je třeba rychlého dosažení
ustáleného stavu plazmatických koncentrací lakosamidu a terapeutického účinku. Dávka má být podána pod lékařským
dozorem s přihlédnutím k potenciálnímu zvýšení výskytu závažné srdeční arytmie a nežádoucích účinků na centrální
nervový systém (viz bod 4.8). Podání nasycovací dávky nebylo hodnoceno při akutních stavech, jako je status
epilepticus.


Děti od věku 2 let a dospívající s tělesnou hmotností méně než 50 kg*
Monoterapie Přídatná terapie
Počáteční dávka

mg/kg dvakrát denně (2 mg/kg/den)

mg/kg dvakrát denně (2 mg/kg/den)

Titrace (přírůstky při
navyšování dávky)
mg/kg dvakrát denně (2 mg/kg/den) v týdenních intervalech


Maximální doporučená
dávka

‐ až 6 mg/kg dvakrát denně (mg/kg/den) u pacientů s tělesnou
hmotností ≥ 10 kg až < 40 kg
‐ až 5 mg/kg dvakrát denně (mg/kg/den) u pacientů s tělesnou
hmotností ≥ 40 kg až < 50 kg

‐ až 6 mg/kg dvakrát denně (mg/kg/den) u pacientů s tělesnou
hmotností ≥ 10 kg až < 20 kg
‐ až 5 mg/kg dvakrát denně (mg/kg/den) u pacientů s tělesnou
hmotností ≥ 20 kg až < 30 kg
‐ až 4 mg/kg dvakrát denně (mg/kg/den) u pacientů s tělesnou
hmotností ≥ 30 kg až < 50 kg
* Děti s tělesnou hmotností nižší než 50 kg mají začínat léčbu lakosamidem ve formě sirupu.

Dospívající a děti s tělesnou hmotností od 50 kg a dospělí

Monoterapie (při léčbě parciálních záchvatů)
Doporučená počáteční dávka je 50 mg dvakrát denně (100 mg/den), která má být po jednom týdnu
zvýšena až na počáteční terapeutickou dávku 100 mg dvakrát denně (200 mg/den).
Léčba lakosamidem může být také zahájena dávkou 100 mg dvakrát denně (200 mg/den) na základě
posouzení lékaře vzhledem k požadovanému potlačení záchvatů v porovnání s potenciálními nežádoucími
účinky.
V závislosti na odpovědi a snášenlivosti může být udržovací dávka dále zvyšována v týdenních
intervalech o 50 mg dvakrát denně (100 mg/den) až na maximální doporučenou denní dávku 300 mg
dvakrát denně (600 mg/den).
U pacientů, kteří dosáhli dávky vyšší než 200 mg dvakrát denně (400 mg/den) a kteří potřebují další
antiepileptikum, má dávkování odpovídat níže uvedenému doporučenému schématu pro přídatnou léčbu.

Přídatná léčba (při léčbě parciálních záchvatů nebo při léčbě primárně generalizovaných tonicko-
klonických záchvatů)
Doporučená počáteční dávka je 50 mg dvakrát denně (100 mg/den), která má být po jednom týdnu
zvýšena na počáteční terapeutickou dávku 100 mg dvakrát denně (200 mg/den).
Podle individuální odpovědi a snášenlivosti pacienta může být udržovací dávka dále zvyšována
o 50 mg dvakrát denně každý týden (100 mg/den) až na maximální doporučenou dávku 200 mg dvakrát
denně (400 mg/den).

Děti od věku 2 let a dospívající s tělesnou hmotností nižší než 50 kg
Dávka se stanoví na základě tělesné hmotnosti. Je proto doporučeno zahájit léčbu sirupem a přejít na
tablety, je-li třeba. Při předepisování sirupu má být dávka vyjádřena spíše jako objem (ml) než hmotností
(mg).

Monoterapie (při léčbě parciálních záchvatů)
Doporučená počáteční dávka je 1 mg/kg dvakrát denně (2 mg/kg/den), která má být zvýšena na úvodní
terapeutickou dávku 2 mg/kg dvakrát denně (4 mg/kg/den) po jednom týdnu. V závislosti na odpovědi a
toleranci může být udržovací dávka dále zvyšována o 1 mg/kg dvakrát denně (2 mg/kg/den) každý týden.
Dávka se má postupně zvyšovat až do dosažení optimální odpovědi. Má se použít nejnižší účinná dávka.
U dětí s tělesnou hmotností od 10 kg do méně než 40 kg je doporučena maximální dávka 6 mg/kg dvakrát
denně (12 mg/kg/den). U dětí s tělesnou hmotností od 40 do méně než 50 kg je doporučena maximální
dávka 5 mg/kg dvakrát denně (10 mg/kg/den).


Přídatná léčba (při léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů ve věku od 4 let nebo
při léčbě parciálních záchvatů ve věku od 2 let)
Doporučená počáteční dávka je 1 mg/kg dvakrát denně (2 mg/kg/den), která má být zvýšena na úvodní
terapeutickou dávku 2 mg/kg dvakrát denně (4 mg/kg/den) po jednom týdnu.
V závislosti na odpovědi a toleranci může být udržovací dávka dále zvyšována o 1 mg/kg dvakrát denně
(2 mg/kg/den) každý týden. Dávka má být postupně upravována až do dosažení optimální odpovědi. Má
se použít nejnižší účinná dávka. U dětí s tělesnou hmotností od 10 kg do méně než 20 kg je v důsledku
zvýšené clearance v porovnání s dospělými doporučena maximální dávka až 6 mg/kg dvakrát denně (mg/kg/den). U dětí s tělesnou hmotností od 20 do méně než 30 kg je doporučena maximální dávka mg/kg dvakrát denně (10 mg/kg/den) a u dětí s tělesnou hmotností od 30 do méně než 50 kg je doporučena
maximální dávka 4 mg/kg dvakrát denně (8 mg/kg/den), ačkoliv v otevřených studiích (viz body 4.8 a 5.2)
byla u několika dětí z této poslední skupiny použita dávka až 6 mg/kg dvakrát denně (12 mg/kg/den).

Zahájení léčby lakosamidem nasycovací dávkou (počáteční monoterapie nebo konverze na monoterapii
při léčbě parciálních záchvatů nebo přídatná léčba při léčbě parciálních záchvatů nebo přídatná léčba při
léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů)
U dospívajících, dětí s tělesnou hmotností od 50 kg a dospělých může být léčba lakosamidem také
zahájena jednorázovou nasycovací dávkou 200 mg, po které přibližně za 12 hodin následuje udržovací
dávkovací režim 100 mg dvakrát denně (200 mg/den).
Následné úpravy dávky mají být provedeny podle individuální odpovědi a snášenlivosti, jak je popsáno
výše. Nasycovací dávka může být podána za podmínek, že lékař stanoví, že je třeba rychlé dosažení
ustáleného stavu plazmatických koncentrací lakosamidu a terapeutického účinku. Dávka má být podána
pod lékařským dohledem s přihlédnutím k potenciálnímu zvýšení výskytu závažné srdeční arytmie a
nežádoucích účinků na centrální nervový systém (viz bod 4.8). Podání nasycovací dávky nebylo
studováno při akutních stavech, jako je status epilepticus.

Přerušení léčby
Pokud je lakosamid vysazován, doporučuje se postupně snižovat dávku v týdenních poklesech o mg/kg/den (u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 50 kg) nebo snižovat denní dávky o 200 mg/den (u
pacientů s tělesnou hmotností 50 kg nebo vyšší) u pacientů, jejichž dávka lakosamidu dosáhla ≥ mg/kg/den, respektive ≥ 300 mg/den. Pomalejší snižování v týdenních poklesech o 2 mg/kg/den nebo mg/den lze zvážit, je-li to z lékařského hlediska nutné. U pacientů, u nichž se rozvine závažná srdeční
arytmie, se má provést hodnocení poměru klinických přínosů a rizik a v případě potřeby se má lakosamid
vysadit.

Zvláštní populace
Starší pacienti (ve věku nad 65 let)
U starších pacientů není nutné dávku snižovat. U starších pacientů je také třeba vzít v úvahu s věkem
spojené snížení renální clearance a zvýšení hladin AUC (viz následující odstavec „Porucha funkce ledvin“
a bod 5.2). Jsou k dispozici pouze omezené klinické údaje o epilepsii u starších pacientů, zejména s
dávkami vyššími než 400 mg/den (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).

Porucha funkce ledvin
U dospělých a pediatrických pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (CLCR > ml/min) není nutno dávku upravovat.
U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností od 50 kg a u dospělých pacientů s mírnou nebo středně
těžkou poruchou funkce ledvin může být nasycovací dávka 200 mg zvažována, ale další titrace dávky
(> 200 mg denně) musí být prováděna opatrně.
U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností od 50 kg a u dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce
ledvin (CLCR ≤ 30 ml/min) nebo s terminálním selháním ledvin se doporučuje maximální dávka mg/den a titrace dávky musí být prováděna opatrně. Jestliže je indikována nasycovací dávka, má být

použita první týden léčby počáteční dávka 100 mg a následně dávkování 50 mg 2x denně. U pediatrických
pacientů s tělesnou hmotností nižší než 50 kg s těžkou poruchou funkce ledvin (CLCR ≤ 30 ml/min) a u
pacientů s terminálním selháním ledvin je doporučeno snížení dávky o 25 % maximální dávky. U všech
pacientů na hemodialýze se doporučuje doplnění dávky ve výši až 50 % z poloviny celkové denní dávky
ihned po ukončení hemodialýzy. Léčbu pacientů s terminálním selháním ledvin je třeba vést opatrně,
protože není dost klinických zkušeností a může docházet ke kumulaci metabolitu (s neznámou
farmakologickou účinností).

Porucha funkce jater
U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností od 50 kg a u dospělých pacientů s mírnou až středně
těžkou poruchou funkce jater je doporučena maximální dávka 300 mg/den.
Titraci dávky je třeba u těchto pacientů provádět opatrně s ohledem na současně přítomnou poruchu
funkce ledvin. U dospívajících a dospělých s tělesnou hmotností od 50 kg může být zvažována
nasycovací dávka 200 mg, ale další titrace dávky (> 200 mg denně) musí být prováděna opatrně.
Na základě údajů u dospělých má být u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nižší než 50 kg
s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater použita dávka snížená o 25 % maximální dávky.
Farmakokinetika lakosamidu nebyla u pacientů s těžkou poruchou funkce jater hodnocena (viz bod
5.2). Lakosamid se podává dospělým a pediatrickým pacientům s těžkou poruchou funkce jater pouze,
pokud očekávaný léčebný přínos převažuje nad možnými riziky. Při pečlivém sledování aktivity
onemocnění a potenciálních nežádoucích účinků u pacienta může být zapotřebí dávku upravit.

Pediatrická populace

Použití lakosamidu se nedoporučuje u dětí ve věku do 4 let při léčbě primárních generalizovaných
tonicko-klonických záchvatů a ve věku do 2 let při léčbě parciálních záchvatů, protože pro tyto skupiny
existují omezené údaje o bezpečnosti a účinnosti.

Nasycovací dávka
Podávání nasycovací dávky nebylo u dětí hodnoceno. Použití nasycovací dávky se nedoporučuje u
dospívajících a dětí s tělesnou hmotností méně než 50 kg.

Způsob podání
Potahované tablety lakosamidu jsou určeny k perorálnímu podání. Lakosamid se užívá s jídlem nebo
bez jídla.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Známá atrioventrikulární (AV) blokáda druhého nebo třetího stupně.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sebevražedné myšlenky a chování
U pacientů léčených antiepileptiky v různých indikacích byly hlášeny případy sebevražedných
představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studií
s antiepileptiky také prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a chování. Mechanismus
vzniku tohoto rizika není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika ani pro lakosamid.
Z tohoto důvodu by u pacientů měly být sledovány známky sebevražedných představ a chování a případně
by měla být zvolena vhodná léčba. Pacientům (a jejich ošetřujícím osobám) má být doporučeno, aby
okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich projeví známky sebevražedných představ či
chování (viz bod 4.8).


Srdeční rytmus a vedení vzruchu
V klinických studiích s lakosamidem bylo pozorováno prodloužení PR intervalu v závislosti na dávce.
Lakosamid je nutné podávat s opatrností pacientům s již existujícími proarytmickými stavy, například
pacientům se známými poruchami srdečního převodu nebo závažným onemocněním srdce (např.
ischemie/infarkt myokardu, srdeční selhání, strukturální onemocnění srdce nebo kanálopatie srdečních
sodíkových kanálů) nebo pacientům léčených přípravky ovlivňujícími srdeční převod, včetně antiarytmik
a antiepileptik z řady blokátorů sodíkového kanálu (viz bod 4.5), a také starším pacientům.
U těchto pacientů se má zvážit provedení EKG vyšetření před zvýšením dávky lakosamidu
nad 400 mg/den a poté, co je lakosamid vytitrován do ustáleného stavu.
V placebem kontrolovaných klinických studiích s lakosamidem nebyly u pacientů s epilepsií hlášeny
fibrilace síní nebo flutter, avšak obojí bylo hlášeno v otevřených studiích s antiepileptiky a ze zkušeností
po uvedení přípravku na trh.
Po uvedení přípravku na trh byla hlášena AV blokáda (včetně druhého nebo vyššího stupně AV
blokády). U pacientů s proarytmickými stavy byla hlášena ventrikulární tachyarytmie. Ve vzácných
případech tyto příhody vedly k asystolii, srdeční zástavě a úmrtí u pacientů s existujícími
proarytmickými stavy.
Pacienti mají být informováni o příznacích srdeční arytmie (např. pomalý, zrychlený nebo nepravidelný
tep, palpitace, dušnost, pocit točení hlavy a mdloby) Pacienti mají být poučeni, aby okamžitě vyhledali
lékařskou pomoc, pokud se tyto příznaky objeví.

Závrať
Při léčbě lakosamidem se objevovaly závratě, které by mohly vést ke zvýšenému výskytu náhodných
poranění nebo pádů. Pacienti mají proto být poučeni, aby zachovávali zvýšenou opatrnost, dokud se
neseznámí s tím, jak na ně přípravek působí (viz bod 4.8).

Potenciál pro nový nástup nebo zhoršení myoklonických záchvatů
U dospělých i pediatrických pacientů s PGTCS byl hlášen nový nástup nebo zhoršení myoklonických
záchvatů, zejména během titrace. U pacientů s více než jedním typem záchvatů je třeba zvážit pozorovaný
přínos kontroly u jednoho typu záchvatu oproti pozorovanému zhoršení u jiného typu záchvatu.

Možné zhoršení EEG a klinického stavu u specifických pediatrických epileptických syndromů
Bezpečnost a účinnost lakosamidu u pediatrických pacientů s epileptickými syndromy, u kterých se
mohou současně vyskytovat fokální a generalizované záchvaty, nebyla dosud stanovena.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Lakosamid je nutné podávat s opatrností pacientům léčeným ještě dalšími léky, které mohou vyvolat
prodloužení PR intervalu (včetně antiepileptik z řady blokátorů sodíkového kanálu) nebo těm, kteří užívají
antiarytmika. Analýza podskupiny pacientů v klinických studiích současně užívajících karbamazepin nebo
lamotrigin však neprokázala zvýšený výskyt prodloužení PR intervalu.

In vitro data
Data obecně naznačují, že lakosamid má nízký interakční potenciál. V in vitro studiích nedocházelo
k indukci enzymů CYP1A2, CYP2B6 a CYP2C9 ani k inhibici enzymů CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6,
CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 a CYP2E1 lakosamidem při plazmatických hladinách
dosahovaných během klinických studií. Jedna in vitro studie prokázala, že lakosamid není ve střevech
transportován P glykoproteinem. Data in vitro ukazují, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 jsou schopné
katalyzovat tvorbu O-desmethyl metabolitu.


In vivo data
Lakosamid neinhibuje ani neindukuje enzymy CYP2C19 ani CYP3A4 v klinicky významném rozsahu.
Lakosamid neovlivňoval AUC midazolamu (metabolizovaného CYP3A4, lakosamid podáván v dávce
200 mg 2x denně), ale Cmax midazolamu byla mírně zvýšena (30 %). Lakosamid neovlivňoval
farmakokinetiku omeprazolu (metabolizován CYP2C19 a CYP3A4, lakosamid podáván v dávce 300 mg
2x denně).
Omeprazol, inhibitor CYP2C19 (v dávce 40 mg jednou denně), klinicky významně nezvyšoval
systémovou expozici lakosamidu. Tudíž z toho vyplývá, že středně silné inhibitory CYP2Cpravděpodobně neovlivňují systémovou expozici lakosamidu v klinicky významném rozsahu.
Opatrnost se doporučuje při současné léčbě silnými inhibitory CYP2C9 (např. flukonazolem) a
CYP3A4 (např. itrakonazolem, ketokonazolem, ritonavirem, klarithromycinem), která může vést ke
zvýšené systémové expozici lakosamidu. Takové interakce nebyly stanoveny in vivo, ale jsou možné
na základě in vitro údajů.
Silné induktory enzymů, jako jsou rifampicin nebo třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum),
mohou mírně redukovat systémovou expozici lakosamidu. Proto by zahájení a ukončení léčby těmito
enzymatickými induktory mělo být prováděno s opatrností.

Antiepileptika
Ve studiích lékových interakcí neovlivňoval lakosamid statisticky významně plazmatické koncentrace
karbamazepinu a kyseliny valproové a ani plazmatické koncentrace lakosamidu nebyly
karbamazepinem nebo kyselinou valproovou ovlivněny. Populační farmakokinetická analýza v různých
věkových skupinách prokázala, že současná léčba jinými antiepileptiky indukujícími enzymy (např.
karbamazepin, fenytoin, fenobarbital v různých dávkách) vyvolává snížení systémové expozice
lakosamidu o 25 % u dospělých a o 17 % u pediatrických pacientů.

Perorální kontraceptiva
Ve studii lékových interakcí nebyla pozorována žádná interakce mezi lakosamidem a perorálními
kontraceptivy ethinylestradiolem a levonorgestrelem. Koncentrace progesteronu nebyly při současném
podávání obou přípravků ovlivněny.

Různé
Studie lékových interakcí neprokázaly žádné účinky lakosamidu na farmakokinetiku digoxinu, ani
žádné klinicky významné interakce mezi lakosamidem a metforminem.
Současné podání warfarinu s lakosamidem nevede k žádné klinicky relevantní změně ve
farmakokinetických a farmakodynamických vlastnostech warfarinu.
Ačkoli nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje o interakci lakosamidu s alkoholem,
farmakodynamický účinek nemůže být vyloučen.
Lakosamid se váže na bílkoviny z méně než 15 %, proto se klinicky významné interakce s jinými léčivými
přípravky z důvodů kompetice o vazebná místa na bílkovinách považují za nepravděpodobné.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Lékaři mají se ženami ve fertilním věku, které užívají lakosamid (viz Těhotenství), probrat plánované
rodičovství a antikoncepci.
Pokud se žena rozhodne otěhotnět, užívání lakosamidu se má znovu pečlivě přehodnotit.

Těhotenství
Obecná rizika v souvislosti s epilepsií a užíváním antiepileptik
Pro všechna antiepileptika platí, že prevalence malformací u potomků žen léčených na epilepsii je
dvakrát až třikrát vyšší než přibližně 3% výskyt u obecné populace. V léčené populaci byl zvýšený

výskyt malformací pozorován při polyterapii. Míra vlivu léčby a/nebo vlastního onemocnění nebyla
však zatím objasněna.
Účinná antiepileptická léčba se navíc nesmí přerušovat, protože zhoršení onemocnění působí
negativně na matku i plod.

Rizika v souvislosti s užíváním lakosamidu
Adekvátní údaje o podávání lakosamidu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie se zvířaty
neprokázaly teratogenní účinky u potkanů ani u králíků, ale při dávkách toxických pro matky byla
u potkanů a králíků pozorována embryotoxicita (viz bod 5.3). Potenciální riziko u člověka není známo.

Lakosamid nemá být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné (pokud přínos pro
matku jednoznačně převyšuje potenciální riziko pro plod). Pokud se žena rozhodne otěhotnět, je nutné
užívání tohoto přípravku znovu pečlivě zvážit.

Kojení
Lakosamid se vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit.
Během léčby lakosamidem se doporučuje kojení přerušit.

Fertilita
Nebylo pozorováno žádné nežádoucí ovlivnění fertility samců a samic potkanů v dávkách odpovídajících
plazmatickým koncentracím (AUC) až do přibližně 2x vyšších plazmatických hladin (AUC) u člověka při
maximální doporučené dávce.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Lakosamid má malý nebo středně silný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Léčba
lakosamidem může vyvolat závratě nebo rozmazané vidění. Proto je nutné pacientům doporučit, aby
neřídili motorové vozidlo a neobsluhovali jiné potenciálně nebezpečné stroje až do doby, kdy se přesvědčí
o účincích lakosamidu na jejich schopnost vykonávat tyto činnosti.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil
Podle analýzy souhrnných výsledků placebem kontrolovaných klinických studií přídatné léčby
u 1308 pacientů s parciálními záchvaty uvedlo celkem 61,9 % pacientů randomizovaných k léčbě
lakosamidem a 35,2 % pacientů randomizovaných k užívání placeba alespoň jeden nežádoucí účinek.
Nejčastěji uváděnými nežádoucími účinky (≥ 10 %) při léčbě lakosamidem byly závratě, bolest hlavy,
nauzea a diplopie, které byly obvykle mírné nebo střední intenzity. Některé souvisely s výší dávky a
snížením dávky je bylo možné zmírnit. Výskyt a závažnost nežádoucích účinků na centrální nervový
systém (CNS) a gastrointestinální (GI) trakt se obvykle časem snižovaly.
Ve všech těchto kontrolovaných klinických studiích byl lék vysazen kvůli nežádoucím účinkům u 12,2 %
pacientů užívajících lakosamid a u 1,6 % pacientů ve skupině placeba. Nejčastějším nežádoucím účinkem
vedoucím k ukončení léčby lakosamidem byly závratě.
Výskyt CNS nežádoucích účinků, jako je závrať, může být po nasycovací dávce vyšší.

Na základě analýzy údajů klinické studie non-inferiority porovnávající monoterapii lakosamidem s
karbamazepinem s řízeným uvolňováním (CR) byly nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky
lakosamidu (≥ 10 %) bolest hlavy a závratě. Frekvence přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků byla
u pacientů léčených lakosamidem 10,6 %, u pacientů léčených karbamazepinem s řízeným uvolňováním
15,6 %.
Bezpečnostní profil lakosamidu hlášený ve studii prováděné u pacientů ve věku 4 let a starších

s idiopatickou generalizovanou epilepsií s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty
(PGTCS) byl v souladu s bezpečnostním profilem hlášeným ze souhrnných placebem kontrolovaných
klinických studií s parciálními záchvaty. Mezi další nežádoucí účinky hlášené u pacientů s PGTCS patřila
myoklonická epilepsie (2,5 % ve skupině s lakosamidem a 0 % ve skupině s placebem) a ataxie (3,3 % ve
skupině s lakosamidem a 0 % ve skupině s placebem). Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly závratě a
somnolence. Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k ukončení léčby lakosamidem byly závratě a
sebevražedné představy. Výskyt přerušení léčby v důsledku nežádoucích účinků byl 9,1 % u skupiny s
lakosamidem a 4,1 % u skupiny s placebem.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce
V následující tabulce je uvedena frekvence výskytu nežádoucích účinků hlášených v klinických studiích
a po uvedení přípravku na trh. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a není známo (z dostupných údajů nelze frekvenci určit).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třída orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Není známo
Poruchy krve a
lymfatického
systému
agranulocytóza(1)
Poruchy
imunitního
systému
léková
hypersenzitivita(1)
léková reakce
s eozinofilií a
systémovými
příznaky
(DRESS)(1,2)
Psychiatrické
poruchy
deprese
stavy zmatenosti
insomnie(1)
agresivita
agitovanost(1)
euforická nálada(1)
psychotická porucha(1)
sebevražedný pokus(1)
sebevražedné
představy
halucinace (1)

Poruchy nervového
systému
závratě
bolest
hlavy
myoklonické
záchvaty (3)
ataxie
poruchy rovnováhy a
paměti
kognitivní poruchy
somnolence
třes
nystagmus
hypestezie
dysartrie
poruchy pozornosti
parestezie
synkopa (2)
poruchy koordinace
dyskineze
konvulze (3)
Poruchy oka diplopie rozmazané vidění
Poruchy ucha a
labyrintu
vertigo
tinitus

Srdeční poruchy atrioventrikulární
blok(1,2)
bradykardie(1,2)
fibrilace síní(1,2)
flutter síní(1,2)
ventrikulární
tachyarytmie(1)
Poruchy
gastrointestinálního
traktu
nauzea zvracení
zácpa
flatulence
dyspepsie
sucho v ústech
průjem

Poruchy jater a
žlučových cest
abnormální výsledky
jaterních testů(2)
zvýšené hodnoty
jaterních enzymů (>
2x ULN)(1)


Poruchy kůže a
podkožní tkáně
pruritus
vyrážka(1)
angioedém(1)
kopřivka(1)
Stevensův-
Johnsonův
syndrom(1),
toxická epidermální
nekrolýza(1)
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
svalové křeče
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
poruchy chůze
astenie
únava
podrážděnost
pocit opilosti

Poranění, otravy a
procedurální
komplikace
pády
lacerace kůže
pohmožděniny

(1) Nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh.
(2) Viz Popis vybraných nežádoucích účinků.
(3) Hlášeno ve studiích PGTCS.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Užívání lakosamidu je spojeno s prodloužením PR intervalu v závislosti na dávce. Mohou se
vyskytnout nežádoucí účinky související s prodloužením PR intervalu (např. atrioventrikulární
blokáda, synkopa, bradykardie). V klinických studiích přídatné terapie u pacientů s epilepsií je výskyt
atrioventrikulární blokády prvního stupně méně častý a dosahuje hodnot 0,7 % pro lakosamid mg, 0,0 % pro lakosamid 400 mg, 0,5 % pro lakosamid 600 mg a 0,0 % pro placebo. V těchto
studiích nebyl zaznamenán výskyt AV blokády druhého nebo vyššího stupně.
Po uvedení přípravku na trh však byly ve spojení s léčbou lakosamidem hlášeny případy AV blokády
druhého nebo třetího stupně. V klinických studiích monoterapie porovnávajících lakosamid s
karbamazepinem s řízeným uvolňováním byl rozsah prodloužení PR intervalu u lakosamidu a
karbamazepinu srovnatelný.
Frekvence výskytu synkopy hlášená ze souhrnných klinických studií přídatné terapie je méně častá a
neliší se u pacientů s epilepsií (n = 944), kterým byl podáván lakosamid (0,1 %) a pacientů s epilepsií
(n = 364) s placebem (0,3 %). V klinických studiích monoterapie porovnávajících lakosamid s
karbamazepinem s řízeným uvolňováním byla synkopa hlášena u 7/444 (1,6 %) pacientů s
lakosamidem a u 1/442 (0,2 %) pacientů s karbamazepinem s řízeným uvolňováním.
Fibrilace síní nebo flutter nebyly hlášeny v krátkodobých klinických studiích, nicméně obojí bylo
hlášeno v otevřených studiích epilepsie a po uvedení přípravku na trh.

Abnormální výsledky laboratorních testů
V placebem kontrolovaných klinických studiích s lakosamidem u dospělých pacientů s parciálními
záchvaty, kteří užívali současně 1 až 3 antiepileptika, byly pozorovány abnormální výsledky testů
jaterních funkcí. U 0,7 % (7/935) pacientů léčených lakosamidem a u 0 % (0/356) pacientů, kterým bylo
podáváno placebo, se vyskytovalo zvýšení ALT na ≥ 3x ULN.

Multiorgánové hypersenzitivní reakce
U pacientů léčených některými antiepileptiky byly hlášeny multiorgánové hypersenzitivní reakce (také
známé jako léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky, DRESS). Tyto reakce se projevují
různě, obvykle se však projevují horečkou a vyrážkou a mohou být spojeny s postižením různých
orgánových systémů. Při podezření na multiorgánovou hypersenzitivní reakci se má lakosamid vysadit.

Pediatrická populace

Bezpečnostní profil lakosamidu v placebem kontrolovaných (255 pacientů od 1 měsíce do méně než 4 let
a 343 pacientů od 4 let do méně než 17 let) a otevřených klinických studiích (847 pacientů ve věku od měsíce do 18 let) u přídatné léčby u pediatrických pacientů s parciálními záchvaty odpovídal
bezpečnostnímu profilu u dospělých. Jelikož dostupné údaje o podávání pediatrickým pacientům mladším
let jsou omezené, lakosamid není v této věkové skupině indikován.
Dodatečnými nežádoucími účinky pozorovanými u pediatrické populace byly pyrexie, nazofaryngitida,
faryngitida, snížená chuť k jídlu, abnormální chování a letargie. Somnolence byla hlášena častěji u
pediatrické populace (≥ 1/10) než u dospělé populace (≥ 1/100 až < 1/10).

Starší populace
Ve studii monoterapie srovnávající lakosamid s karbamazepinem s řízeným uvolňováním se typy
nežádoucích účinků ve vztahu k lakosamidu u starších pacientů (≥ 65 let) jevily jako srovnatelné s těmi
pozorovanými u pacientů mladších než 65 let. U starších pacientů byl však ve srovnání s mladšími
dospělými pacienty pozorován vyšší výskyt pádů, průjmu a třesu (rozdíl ≥ 5 %). Nejčastějším kardiálním
nežádoucím účinkem pozorovaným u starších pacientů ve srovnání s mladší dospělou populací byla AV
blokáda prvního stupně. To bylo hlášeno u lakosamidu ve 4,8 % (3/62) u starších pacientů ve srovnání s
1,6 % (6/382) u mladších dospělých pacientů. Četnost přerušení léčby v důsledku nežádoucích účinků
pozorovaná u lakosamidu byla 21,0 % (13/62) u starších pacientů oproti 9,2 % (35/382) u mladších
dospělých pacientů. Tyto rozdíly mezi staršími a mladšími dospělými pacienty byly podobné těm
pozorovaným v aktivní srovnávací skupině.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky
Příznaky pozorované po náhodném nebo úmyslném předávkování lakosamidem jsou primárně spojeny s
CNS a gastrointestinálním systémem.
‐ Typy nežádoucích účinků u pacientů vystavených dávkám nad 400 mg až do 800 mg nebyly
klinicky odlišné od nežádoucích účinků u pacientů, kterým byly podávány doporučené dávky
lakosamidu.
‐ Účinky hlášené po podání více než 800 mg jsou závratě, nauzea, zvracení, záchvaty (generalizované
tonicko-klonické záchvaty, status epilepticus). Byly pozorovány také poruchy srdečního vedení, šok
a kóma. Byla hlášena úmrtí u pacientů po akutním jednorázovém předávkování dávkou několika
gramů lakosamidu.

Léčba
Pro případ předávkování lakosamidem není k dispozici specifické antidotum. Léčba by měla spočívat
v obecně podpůrných opatřeních a v případě potřeby je možné provést i hemodialýzu (viz bod 5.2).



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika,
ATC kód: N03AX
Mechanismus účinku
Léčivá látka lakosamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoxypropionamid) je funkcionalizovaná
aminokyselina.
Přesný mechanismus účinku lakosamidu u člověka je třeba ještě plně objasnit. Podle
elektrofyziologických studií in vitro lakosamid selektivně zesiluje pomalou inaktivaci napěťově
řízených („voltage-gated“) sodíkových kanálů a stabilizuje tak hyperexcitabilní membrány neuronů.

Farmakodynamické účinky
Lakosamid poskytoval u širokého spektra zvířecích modelů ochranu před parciálními i primárně
generalizovanými záchvaty a zpomaloval rozvoj „kindlingu“.
V kombinaci s levetiracetamem, karbamazepinem, fenytoinem, valproátem, lamotriginem,
topiramátem nebo gabapentinem vykazoval lakosamid v preklinických studiích synergní nebo aditivní
antikonvulzivní účinky.

Klinická účinnost a bezpečnost (parciální záchvaty)
Dospělá populace
Monoterapie
Účinnost lakosamidu v monoterapii byla stanovena na základě dvojitě zaslepené studie non-inferiority
oproti karbamazepinu s řízeným uvolňováním při paralelním uspořádání skupin u 886 pacientů ve věku od
16 let, u nichž byla nově či nedávno diagnostikována epilepsie. Pacienti museli vykazovat nevyprovoko-
vané parciální záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:k užívání karbamazepinu s řízeným uvolňováním nebo lakosamidu ve formě tablet. Dávkování bylo
založeno na odpovědi na dávku a pohybovalo se v rozmezí od 400 do 1200 mg/den u karbamazepinu
s řízeným uvolňováním a od 200 do 600 mg/den u lakosamidu. Léčba trvala až 121 týdnů podle závislosti
na odpovědi.
Odhadovaná frekvence stavu bez záchvatů po dobu 6 měsíců byla 89,8 % u pacientů léčených
lakosamidem a 91,1 % u pacientů léčených karbamazepinem s řízeným uvolňováním za použití analýzy
přežití podle Kaplana-Meiera. Adjustovaný absolutní rozdíl mezi oběma způsoby léčby byl -1,3 % (95%
CI: -5,5, 2,8). Odhady frekvence stavu bez záchvatů po dobu 12 měsíců podle Kaplana-Meiera byly
77,8 % pro pacienty léčené lakosamidem a 82,7 % pro pacienty léčené karbamazepinem s řízeným
uvolňováním.
Frekvence stavu bez záchvatů po dobu 6 měsíců u starších pacientů od 65 let (62 pacientů s lakosamidem,
57 pacientů s karbamazepinem s řízeným uvolňováním) byly podobné u obou léčebných skupin.
Frekvence byly také podobné frekvencím pozorovaným u celkové populace. Udržovací dávka u starší
populace byla 200 mg/den u 55 pacientů (88,7 %), 400 mg/den u 6 pacientů (9,7 %) a u 1 pacienta (1,6 %)
byla dávka zvýšena na více než 400 mg/den.

Přechod na monoterapii
Účinnost a bezpečnost lakosamidu při přechodu na monoterapii byla hodnocena v multicentrické, dvojitě
zaslepené randomizované studii s historickou kontrolou. 425 pacientů ve věku 16 až 70 let s
nekontrolovanými parciálními záchvaty, kteří užívali stabilní dávku 1 nebo 2 registrovaných antiepileptik,
bylo v této studii randomizováno k přechodu na monoterapii lakosamidem (buď v dávce 400 mg/den
nebo v dávce 300 mg/den v poměru 3:1). U léčených pacientů, plně titrovaných, u kterých bylo zahájeno

vysazení antiepileptik (284, případně 99), bylo monoterapie dosaženo u 71,5 %, příp. 70,7 % pacientů po
57-105 dnech (medián 71 dnů), během cíleného sledovacího období 70 dnů.

Přídatná léčba
Účinnost lakosamidu jako přídatné terapie byla v doporučených dávkách (200 mg/den a 400 mg/den)
prokázána ve 3 multicentrických, randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studiích
s 12týdenním udržovacím obdobím. Lakosamid v dávce 600 mg/den byl také účinný jako přídatná terapie
v kontrolovaných klinických studiích, ale účinnost této dávky se výrazně nelišila od 400 mg/den a byla
pacienty hůře snášena (vyšší výskyt nežádoucích účinků v CNS a GIT). Proto se podávání dávky
600 mg/den nedoporučuje. Maximální doporučenou dávkou je 400 mg/den. Cílem těchto studií, do nichž
bylo zařazeno 1308 pacientů s průměrnou anamnézou 23 let s parciálními záchvaty, bylo
zhodnotit účinnost a bezpečnost lakosamidu při jeho souběžném podávání s 1-3 dalšími antiepileptiky
u nemocných s nekontrolovanými parciálními záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní. 50%
snížení četnosti záchvatů bylo dosaženo u 23 % pacientů ve skupině placeba, u 34 % pacientů ve skupině s
dávkou 200 mg/den a u 40 % pacientů ve skupině s dávkou 400 mg/den.
Farmakokinetika a bezpečnost jednorázové nasycovací dávky intravenózního lakosamidu byly stanoveny
v multicentrické, otevřené studii navržené pro zhodnocení bezpečnosti a snášenlivosti rychlého
nasazení lakosamidu v jednorázové intravenózní nasycovací dávce (včetně 200 mg) následované
perorálním dávkováním dvakrát denně (ekvivalentní intravenózní dávce) jako přídatná terapie u dospělých
jedinců od 16 do 60 let věku s parciálními záchvaty.

Pediatrická populace

Parciální záchvaty mají podobnou patofyziologii a klinickou symptomatologii u dětí ve věku od 2 let a u
dospělých.
Účinnost lakosamidu u dětí ve věku od 2 let byla extrapolovaná z údajů u dospívajících a dospělých s
parciálními záchvaty, u kterých byla očekávána podobná odpověď za předpokladu, že byly provedeny
úpravy pediatrické dávky (viz bod 4.2) a že byla prokázána bezpečnost (viz bod 4.8).
Účinnost podporovaná výše uvedeným principem extrapolace byla potvrzena dvojitě zaslepenou,
randomizovanou, placebem kontrolovanou klinickou studií. Studie zahrnovala 8týdenní výchozí období
následované 6týdenním obdobím titrace. Způsobilí pacienti se stabilním režimem dávkování 1 až ≤ antiepileptik, u kterých stále docházelo alespoň ke 2 parciálním záchvatům během 4 týdnů před
screeningem s fází bez záchvatů, která nebyla delší než 21 dnů v 8týdenním období před vstupem do
výchozího období, byli randomizováni k léčbě buď placebem (n = 172), nebo lakosamidem (n = 171).
Dávkování bylo zahájeno v dávce 2 mg/kg/den u subjektů s tělesnou hmotností méně než 50 kg nebo mg/den u subjektů s tělesnou hmotností 50 kg a více ve 2 dílčích dávkách. Během titračního období byly
dávky lakosamidu navyšovány o 1 mg nebo 2 mg/kg/den u subjektů s tělesnou hmotností méně než 50 kg
nebo 50 nebo 100 mg/den u subjektů s tělesnou hmotností 50 kg a více v týdenních intervalech tak, aby se
dosáhlo cílového rozsahu dávky pro udržovací období.
Subjekty musely dosáhnout minimální cílové dávky pro svou kategorii tělesné hmotnosti na poslední dny titračního období, aby byly způsobilé pro zařazení do 10týdenního udržovacího období. Subjekty
měly užívat stabilní dávku lakosamidu v průběhu udržovacího období, nebo byly vyřazeny a zařazeny do
zaslepeného období snižování dávky.
Bylo pozorováno statisticky významné (p = 0,0003) a klinicky relevantní snížení frekvence parciálních
záchvatů za 28 dnů od výchozího stavu do udržovacího období mezi skupinami lakosamidu a placeba.
Procentuální snížení oproti placebu na základě analýzy kovariance bylo 31,72 % (95% CI: 16,342;
44,277).
Zastoupení subjektů s alespoň 50% snížením frekvence parciálních záchvatů během 28 dnů od výchozího
stavu do udržovacího období bylo celkově 52,9 % ve skupině s lakosamidem a 33,3 % ve skupině s
placebem.

Kvalita života posuzovaná pomocí pediatrického inventáře kvality života (Pediatric Quality of Life
Inventory) ukázala, že subjekty ve skupině s lakosamidem i ve skupině s placebem měly podobnou a
stabilní kvalitu života související se zdravím v průběhu celého období léčby.

Klinická účinnost a bezpečnost (primárně generalizované tonicko-klonické záchvaty)
Účinnost lakosamidu jako přídatné léčby u pacientů ve věku od 4 let s idiopatickou generalizovanou
epilepsií s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty (PGTCS) byla stanovena ve
24týdenní dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované multicentrické studii s paralelními
skupinami. Tato studie zahrnovala 12týdenní anamnestické výchozí období, 4týdenní prospektivní
výchozí období a 24týdenní období léčby (které zahrnovalo 6týdenní období titrace a 18týdenní udržovací
období). Vhodní pacienti se stabilní dávkou 1 až 3 antiepileptik, u nichž se během 16týdenního
kombinovaného výchozího období vyskytly alespoň 3 zdokumentované PGTCS, byli randomizováni 1 ku
k užívání lakosamidu nebo placeba (pacienti v celém souboru analýzy: lakosamid n = 118, placebo
n = 121; z toho 8 pacientů ve skupině ve věku ≥ 4 až < 12 let a 16 pacientů v rozmezí ≥ 12 až < 18 let bylo
léčeno lakosamidem a 9 a 16 pacientů placebem).
Pacienti byli titrováni až do cílové dávky v udržovacím období 12 mg/kg/den u pacientů s tělesnou
hmotností nižší než 30 kg, 8 mg/kg/den u pacientů s tělesnou hmotností od 30 do méně než 50 kg nebo
400 mg/den u pacientů s tělesnou hmotností 50 kg nebo více.

Proměnná účinnosti
Parametr
Placebo
n = Lakosamid
n = Čas do druhé PGTCS
Medián (dny) 77,0 -
95 % IS 49,0; 128,0 -
Lakosamid – placebo
Poměr rizik 0,95 % IS 0,377; 0,p-hodnota < 0,Bez záchvatů
Stratifikovaný odhad metodou
Kaplan-Meier (%) 17,2 31,95 % IS 10,4; 24,0 22,8; 39,Lakosamid – placebo 14,95 % IS 3,2; 25,p-hodnota 0,Poznámka: U skupiny s lakosamidem nebylo možné odhadnout medián času do druhého PGTCS podle
Kaplan-Meierovy metody, protože u > 50 % pacientů nedošlo k druhému PGTCS do 166. dne.

Nálezy v pediatrické podskupině byly konzistentní s výsledky celkové populace pro primární, sekundární
a další cílové parametry účinnosti.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání se lakosamid vstřebává rychle a úplně. Perorální biologická dostupnost tablet
lakosamidu je přibližně 100 %. Po perorálním podání se plazmatická koncentrace nezměněného
lakosamidu rychle zvyšuje a Cmax dosahuje přibližně 0,5 až 4 hodiny po podání dávky.
Potrava neovlivňuje rychlost ani rozsah vstřebávání.


Distribuce
Distribuční objem lakosamidu je přibližně 0,6 l/kg, na plazmatické bílkoviny se váže z méně než 15 %.

Biotransformace
95 % dávky se vylučuje močí jako lakosamid nebo ve formě metabolitů. Celý průběh metabolismu
lakosamidu nebyl zcela popsán.

Hlavními sloučeninami v moči je nezměněný lakosamid (asi 40 % dávky) a O-desmethyl metabolit
lakosamidu (méně než 30 % dávky).

Polární frakce, pravděpodobně serinové deriváty, tvoří v moči přibližně 20 %, v plazmě byla ale
zjištěna pouze v malých množstvích (0–2 %), a to jen u některých jedinců. Další metabolity byly
nalezeny v moči pouze v malých množstvích (0,5–2 %).

In vitro údaje ukazují, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 jsou schopny katalyzovat tvorbu O-desmethyl
metabolitu, ale hlavní isoenzym, který se na reakci podílel, nebyl in vivo potvrzen. Při srovnání
farmakokinetiky lakosamidu mezi jedinci s intenzivním metabolismem („EMs“ s funkčním
CYP2C19) a jedinci s nízkým stupněm metabolismu („PMs“ s nefunkčním CYP2C19) nebyl
pozorován žádný klinicky významný rozdíl. Ve studii interakcí s omeprazolem (inhibitorem
CYP2C19) nebyly navíc prokázány žádné klinicky významné změny v plazmatických koncentracích
lakosamidu, což dokazuje zanedbatelnou důležitost této metabolické cesty. Plazmatická koncentrace
O-desmethyl-lakosamidu tvoří asi 15 % plazmatické hladiny lakosamidu. Tento hlavní metabolit
lakosamidu nemá vlastní farmakologickou účinnost.

Eliminace
Lakosamid je ze systémového oběhu vylučován primárně ledvinami a biotransformací. Po perorálním
a intravenózním podání radioaktivně značeného lakosamidu bylo přibližně 95 % radioaktivity zjištěno
v moči a méně než 0,5 % ve stolici. Eliminační poločas lakosamidu je přibližně 13 hodin.
Farmakokinetika je úměrná dávce a je časově konstantní s nízkou intra- a interindividuální
variabilitou. Při dávkování dvakrát denně je po 3 dnech dosaženo ustálené plazmatické
koncentrace („steady-state“). Plazmatická koncentrace se zvyšuje s akumulačním faktorem 2.

Jednorázová nasycovací dávka 200 mg se v koncentracích ustáleného stavu přibližuje ke srovnatelnému
perorálnímu podávání 100 mg dvakrát denně.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Pohlaví
Klinické studie prokázaly, že pohlaví klinicky významně neovlivňuje plazmatické koncentrace
lakosamidu.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s mírnou a středně těžkou poruchou funkce ledvin se AUC lakosamidu v porovnání se
zdravými jedinci zvětšila přibližně o 30 %, u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů
s terminálním selháním ledvin s potřebou hemodialýzy přibližně o 60 %, hodnota maximální
koncentrace Cmax však nebyla ovlivněna.
Lakosamid je z plazmy účinně odstraňován hemodialýzou. Po 4hodinové hemodialýze se AUC
lakosamidu zmenší přibližně o 50 %, proto se doporučuje po hemodialýze doplnit dávkování (viz bod
4.2). U pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin se několikanásobně
zvýšila koncentrace O-desmethyl metabolitu. Pokud se u pacientů s terminálním renálním
onemocněním neprováděla hemodialýza, zvýšené hladiny metabolitu neustále rostly během

24hodinového odebírání vzorků. Zatím není známo, že by u pacientů s terminálním renálním
onemocněním tyto zvýšené hladiny vyvolaly nějaké nežádoucí účinky. Vlastní farmakologická účinnost
metabolitu nebyla prokázána.

Porucha funkce jater
Jedinci s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) vykazovali vyšší plazmatické koncentrace
lakosamidu (AUCnorm zvýšena asi o 50 %), což bylo zčásti důsledkem snížené funkce ledvin u těchto
jedinců. Podle odhadu vedl pokles nerenální clearance u pacientů ve studii k přibližně 20% zvětšení
AUC lakosamidu. Farmakokinetika lakosamidu nebyla u těžké poruchy funkce jater hodnocena (viz
bod 4.2).

Starší pacienti (ve věku nad 65 let)
AUC byla ve studii se staršími muži a ženami (včetně 4 pacientů starších 75 let věku) ve srovnání s
mladou populací zvětšena o 30 % u mužů a o 50 % u žen, což bylo částečně způsobeno nižší tělesnou
hmotností. Pokud je tento rozdíl spočten s ohledem na tělesnou hmotnost, činí 26 % u mužů a 23 %
u žen. Pozorována byla také zvýšená variabilita v plazmatických koncentracích lakosamidu. Renální
clearance byla v této studii u starších pacientů jen mírně snížena.

Plošné snížení dávky se nepovažuje za nutné, pokud není indikováno z důvodu poruchy funkce ledvin
(viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Pediatrický farmakokinetický profil lakosamidu byl stanoven v populační farmakokinetické analýze
s použitím omezených údajů o plazmatických koncentracích, získaných v šesti placebem kontrolovaných,
randomizovaných studiích a pěti otevřených studiích u 1 655 dospělých a pediatrických pacientů
s epilepsií ve věku od 1 měsíce do 17 let. Tři z těchto studií byly provedeny u dospělých pacientů, 7 u
pediatrických pacientů a 1 u smíšené populace. Podávané dávky lakosamidu se pohybovaly v rozmezí od
do 17,8 mg/kg/den při podávání 2× denně a nepřekročily 600 mg/den.
Typická plazmatická clearance byla odhadnuta na 0,46 l/h u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností
10 kg, 0,81 l/h u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 20 kg, 1,03 l/h u pediatrických pacientů
s tělesnou hmotností 30 kg a 1,34 l/h u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 50 kg. Ve srovnání
s tím byla plazmatická clearance u dospělých odhadnuta na 1,74 l/h (tělesná hmotnost 70 kg).

Populační farmakokinetická analýza pomocí řídkých farmakokinetických vzorků ze studie PGTCS
ukázala podobnou expozici u pacientů s PGTCS a u pacientů s parciálními záchvaty.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Plazmatické koncentrace lakosamidu byly ve studiích toxicity na zvířatech na stejné nebo pouze
o málo vyšší úrovni v porovnání s pacienty, což ponechává velmi malý nebo žádný prostor pro
expozici léku u člověka.

Farmakologická studie bezpečnosti přípravku prokázala u psů v anestezii s intravenózním podáním
lakosamidu přechodné zvýšení PR intervalu a doby trvání QRS komplexu, při současném poklesu
krevního tlaku (pravděpodobně kardiodepresivním účinkem). Výskyt těchto přechodných změn začínal
v rozmezí koncentrací na úrovni maximálního doporučeného dávkování u člověka. U psů a opic makaků
jávských v anestezii bylo po intravenózních dávkách 15 - 60 mg/kg pozorováno zpomalení atriální
a ventrikulární vodivosti, atrioventrikulární blok a atrioventrikulární disociace.

Ve studiích toxicity s opakovaným dávkováním byly u potkanů pozorovány lehké reverzibilní jaterní

změny od expozice 3x vyšší, než jaká je stanovená pro klinickou expozici. Mezi tyto změny patřily
zvýšená hmotnost orgánu, hypertrofie hepatocytů, zvýšení sérových koncentrací jaterních enzymů a
zvýšení hodnot celkového cholesterolu a triglyceridů. Kromě hypertrofie hepatocytů nebyly pozorovány
žádné jiné histopatologické změny.

Ve studiích reprodukční a vývojové toxicity u hlodavců a králíků nebyly pozorovány žádné
teratogenní účinky. U potkanů ale docházelo po dávkách toxických pro matky, odpovídajících
předpokládaným systémovým hodnotám expozice léku u člověka, k navýšení počtu mrtvě narozených
mláďat a počtu úmrtí mláďat v peripartálním období a k mírnému snížení velikosti i tělesné hmotnosti
živých mláďat. Vyšší hladiny expozice přípravku nemohly být z důvodu toxicity pro matky u zvířat
vyzkoušeny, proto získané údaje nejsou dostatečné pro úplné stanovení embryofetotoxických
nebo teratogenních vlastností lakosamidu.

Jak prokázaly studie u potkanů, lakosamid a/nebo jeho metabolity snadno procházejí placentární
bariérou.

U juvenilních potkanů a psů se typy toxicity kvalitativně neliší od typů toxicity pozorovaných
u dospělých zvířat. U juvenilních potkanů bylo při podobné systémové expozici, jaká se očekává
při klinické expozici, pozorováno snížení tělesné hmotnosti. U juvenilních psů byly pozorovány
přechodné a na dávce závislé CNS klinické příznaky, které se začaly objevovat při systémové expozici
pod očekávanými hladinami klinické expozice.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
mikrokrystalická celulóza
hyprolóza (částečně substituovaná)
krospovidon
hyprolóza
koloidní bezvodý oxid křemičitý
magnesium-stearát

Potahová vrstva
Lacosamide Zentiva 50 mg potahované tablety:
hypromelóza
hyprolóza
makrogol
mastek
oxid titaničitý (E171)


Lacosamide Zentiva 100 mg potahované tablety:
hypromelóza
hyprolóza
makrogol
mastek
oxid titaničitý (E171)
žlutý oxid železitý (E172)
hnědý oxid železitý (E172)
červený oxid železitý (E172)

Lacosamide Zentiva 150 mg potahované tablety:
hypromelóza
hyprolóza
makrogol
mastek
oxid titaničitý (E171)
žlutý oxid železitý (E172)

Lacosamide Zentiva 200 mg potahované tablety:
hypromelóza
hyprolóza
makrogol
mastek
oxid titaničitý (E171)
červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC/Al blistry
Velikost balení:
14, 56 a 168 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Lacosamide Zentiva 50 mg: 21/835/16-C
Lacosamide Zentiva 100 mg: 21/836/16-C
Lacosamide Zentiva 150 mg: 21/837/16-C
Lacosamide Zentiva 200 mg: 21/838/16-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. 2. Datum posledního prodloužení registrace: 26. 5.

10. DATUM REVIZE TEXTU

9. 9.