Klertis

Farmakokinetika (PK) sunitinibu byla hodnocena u 135 zdravých dobrovolníků a u 266 pacientů se
Stránka 25 z solidními tumory. Farmakokinetické parametry byly během testování podobné jak u zdravých
dobrovolníků, tak u populace pacientů se všemi solidními tumory.

V dávkovacím rozmezí od 25 do 100 mg rostly proporcionálně s dávkou jak plocha pod křivkou
vývoje plazmatické koncentrace v čase (AUC), tak maximální koncentrace Cmax. Při opakovaném
denním podávání se sunitinib akumuluje 3 až 4krát a jeho primární aktivní metabolit 7 až 10krát.
Koncentrace sunitinibu v rovnovážném stavu a koncentrace jeho primárního aktivního metabolitu jsou
dosaženy v průběhu 10-14 dnů. Čtrnáctý den je kombinovaná plazmatická koncentrace sunitinibu a
jeho aktivního metabolitu 62,9-101 ng/ml, což je cílová koncentrace predikovaná z preklinických dat,
která inhibuje fosforylační receptor in vitro a následně působí zastavení růstu nádoru či jeho redukci
in vivo. Primární aktivní metabolit se podílí z 23 % až 37 % na celkové expozici. Během testování
režimů opakovaných denních podávání či opakovaných dávkovacích cyklů nebyly pozorovány žádné
signifikantní změny ve farmakokinetice sunitinibu či jeho primárního aktivního metabolitu.

Absorpce
Po perorálním podání sunitinibu jsou hodnoty Cmax pozorovány obecně v době 6 až 12 hodin do
dosažení maximální koncentrace (tmax) po podání.
Jídlo nemá žádný vliv na biologickou dostupnost sunitinibu.

Distribuce
Během studií vazba sunitinibu a jeho primárního aktivního metabolitu na lidské plazmatické proteiny
byla v in vitro vzorcích 95 %, resp. 90 % bez zjevné závislosti na koncentraci. Zdánlivý distribuční
objem sunitinibu (Vd) byl velký, 2230 l, což ukazuje na distribuci do tkání.

Metabolické interakce
In vitro počítané hodnoty Ki pro všechny zkoušené izoformy cytochromu P450 (CYP) (CYP1A2,
CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 a CYP4A9/11)
prokázaly, že sunitinib a jeho primární aktivní metabolit pravděpodobně neindukují klinicky
významnou měrou metabolismus jiných aktivních látek, které mohou být metabolizovány těmito
enzymy.

Biotransformace
Sunitinib je primárně metabolizován izoformou CYP, CYP3A4, který vytváří jeho primární aktivní
metabolit desethylsunitinib, který je dále metabolizován stejným izoenzymem.
Současnému podání sunitinibu se silnými CYP3A4 induktory či inhibitory je třeba se vyhnout, neboť
plazmatické hladiny sunitinibu mohou být alterovány (viz body 4.4 a 4.5).

Eliminace
Exkrece je primárně stolicí (61 %) s renální eliminací nezměněné aktivní látky a metabolitů
představující 16 % podané dávky. Sunitinib a jeho primární aktivní metabolit byly hlavními složkami
identifikovanými v plazmě, moči a ve stolici a představovaly 91,5 %, 86,4 % a 73,8 % radioaktivity ve
sloučených vzorcích, v uvedeném pořadí. Nevýznamné metabolity byly identifikovány v moči a
stolici, ale obecně nebyly nalezeny v plazmě. Celková perorální clearance (Cl/F) byla 34-62 l/hod. Po
perorálním podání zdravým dobrovolníkům byl eliminační poločas sunitinibu a jeho primárního
aktivního desethylmetabolitu přibližně 40-60 hodin a 80-110 hodin.

Současné podávání s léčivými přípravky, jež jsou inhibitory BCRP
Sunitinib je v podmínkách in vitro substrátem efluxového transportéru BCRP. Ve studii Asoučasné podávání s gefitinibem, inhibitorem BCRP, nemělo klinicky významný účinek na Cmax, ani
AUC sunitinibu, ani celkového léčiva (sunitinib + metabolit), (viz bod 4.5). V této multicentrické
otevřené studii fáze 1/2 byla zkoumána bezpečnost/snášenlivost, maximální tolerovaná dávka a
protinádorová aktivita sunitinibu v kombinaci s gefitinibem u subjektů s MRCC. Farmakokinetika
gefitinibu (250 mg denně) a sunitinibu (37,5 mg [kohorta 1, n=4] nebo 50 mg [kohorta 2, n=7] denně
v režimu 4 týdny s léčbou/2 týdny bez léčby) při současném podávání byla hodnocena jako sekundární
cíl studie. Změny v PK parametrech sunitinibu neměly žádný klinický význam a nenaznačovaly žádné
lékové interakce. Avšak vzhledem k relativně nízkému počtu subjektů (n=7+4) a středně velké
variabilitě mezi pacienty ve farmakokinetických parametrech je třeba při interpretacích PK lékových
Stránka 26 z interakcí zjištěných v této studii postupovat obezřetně.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater
Sunitinib a jeho primární metabolit jsou metabolizovány převážně v játrech. Systémové expozice
jednorázové dávky sunitinibu byly u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater
(stupeň A a B dle Childa-Pugha) v porovnání s pacienty s normální funkcí jater podobné. U pacientů s
těžkou poruchou funkce jater stupně C dle Childa-Pugha nebyly studie se sunitinibem prováděny.

Ze studií u pacientů s karcinomem byli vyloučeni pacienti s ALT nebo AST >2,5xULN (horní hranice
normálních hodnot), nebo >5,0xULN v rámci jaterních metastáz.

Porucha funkce ledvin
Populační PK analýza prokázala, že clearance sunitinibu (CL/F) nebyla ovlivněna clearancí kreatininu
(Clcr) v hodnoceném rozmezí (42-347 ml/min). Systémové expozice po jednotlivé dávce sunitinibu
byly u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin (Clcr <30 ml/min) v porovnání se subjekty
s normální funkcí ledvin (Clcr >80 ml/min) podobné. Ačkoliv sunitinib a jeho primární metabolit
nebyly u subjektů v terminálním stadiu funkce ledvin hemodialýzou eliminovány, celkové systémové
expozice byly ve srovnání se subjekty s normální funkcí ledvin nižší o 47 % u sunitinibu a o 31 % u
jeho primárního metabolitu.

Tělesná hmotnost, stav výkonnosti
Populační farmakokinetické analýzy na základě demografických dat ukazují, že není nutná úprava
počáteční dávky dle tělesné hmotnosti či stavu výkonnosti dle Eastern Cooperative Oncology Group
(ECOG).

Pohlaví
Dostupná data ukazují, že ženy mohou mít asi o 30 % nižší zdánlivou clearance sunitinibu (Cl/F) než
muži: tento rozdíl však nutně nevyžaduje úpravy počátečních dávek.

Pediatrická populace
Zkušenosti s použitím sunitinibu u pediatrických pacientů jsou omezené (viz bod 4.2). Byly
dokončeny populační PK analýzy databáze souhrnných údajů od dospělých pacientů s GIST a
solidními tumory a pediatrických pacientů se solidními tumory. Byly provedeny postupné modelační
analýzy kovariát s cílem vyhodnotit vliv věku a velikosti těla (celková tělesná hmotnost nebo celková
plocha povrchu těla) a rovněž dalších kovariát na důležité PK parametry sunitinibu a jeho aktivního
metabolitu. Kromě testovaných kovariát týkajících se věku a velikosti těla byl významnou kovariátou
pro zdánlivou clearance sunitinibu věk (čím mladší věk pediatrického pacienta, tím nižší clearance).
Podobně byla významnou kovariátou pro zdánlivou clearance aktivního metabolitu i plocha tělesného
povrchu (čím menší plocha povrchu těla, tím nižší clearance).

Na základě integrované populační PK analýzy dat shromážděných ze 3 pediatrických studií (2 studií
zabývajících se solidními nádory u pediatrických pacientů a 1 studie zabývající se pediatrickými
pacienty s GIST; věk: 6 až 11 let a 12 až 17 let) byla navíc významnou kovariátou pro zdánlivou
clearance sunitinibu a jeho aktivního metabolitu i výchozí plocha tělesného povrchu (BSA). Na
základě této analýzy se předpokládá, že dávka přibližně 20 mg/m2 denně u pediatrických pacientů
s BSA v rozmezí 1,10 až 1,87 m2 poskytne srovnatelné plazmatické expozice sunitinibu a jeho
aktivního metabolitu (mezi 75 a 125 % AUC) jako dávka 50 mg sunitinibu denně v režimu 4/2 u
dospělých s GIST (AUC 1233 ng.h/ml). U studií zabývajících se pediatrickými pacienty byla
počáteční dávka sunitinibu 15 mg/m2 (na základě maximální tolerované dávky identifikované ve studii
fáze 1 s eskalací dávky, viz bod 5.1), přičemž u pediatrických pacientů s GIST byla zvýšena na
22,5 mg/m2 a následně na 30 mg/m2 (nepřesáhla celkovou dávku 50 mg/den) v závislosti na
bezpečnosti/toleranci pacienta. U pediatrických pacientů s GIST byla také podle publikované literatury
vypočtená počáteční dávka 16,6 mg/m2 až 36 mg/m2 zvýšena až na 40,4 mg/m2 (nepřesáhla celkovou
dávku 50 mg/den).

Stránka 27 z