Klertis

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkinázy
ATC kód: L01EX
Mechanismus účinku
Sunitinib působí jako inhibitor mnoha RTK (receptor tyrosine kinases), které se podílejí na růstu
tumoru, patologické angiogenezi a metastazující progresi karcinomu. Sunitinib byl identifikován jako
inhibitor receptorů pro růstový faktor z trombocytů (PDGFRα a PDGFRβ), receptorů pro vaskulární
endoteliální růstový faktor (VEGFR1, VEGFR2 a VEGFR3), receptoru faktoru kmenových buněk
(KIT), Fms-podobné tyrosinkinázy 3 (Fms-like tyrosine kinase-3, FLT3), receptoru kolonie
stimulujícího faktoru (CSF-1R) a receptoru pro neurotrofický faktor odvozený od gliálních buněk
(glial cell-line derived neurotrophic factor receptor, RET). Primární metabolit vykazoval
v biochemických a buněčných analýzách podobnou účinnost jako sunitinib.

Klinická účinnost a bezpečnost
Klinická bezpečnost a účinnost sunitinibu byla studována v léčbě pacientů s maligním
gastrointestinálním stromálním tumorem (GIST), kteří byli rezistentní k imatinibu (tj. byla u nich
zaznamenána progrese choroby v průběhu nebo následně po léčbě imatinibem) nebo imatinib
netolerovali (tj. byla u nich zaznamenána významná toxicita v průběhu léčby imatinibem, která
znemožnila další léčbu), v léčbě pacientů s metastazujícím karcinomem ledviny a v léčbě pacientů
s neresekovatelným pNET.

Účinnost přípravku je založena na době do progrese tumoru (time to tumor progression, TTP) a
zvýšení přežití u GIST, na přežití bez známek progrese (PFS, progression free survival) a na výskytu
objektivní odpovědi (ORR, objective response rates) u dosud neléčeného a/nebo na cytokiny
refrakterního MRCC a na PFS u pNET.

Stránka 18 z Gastrointestinální stromální tumory
Počáteční, otevřená fáze studie se zvyšující se dávkou byla provedena u pacientů s GIST poté, co
selhala léčba imatinibem v důsledku resistence nebo intolerance (medián maximální denní dávky
800 mg). Devadesát sedm pacientů bylo zařazeno v různých dávkách a režimech; 55 pacientů
dostávalo 50 mg v doporučeném léčebném režimu 4 týdny s léčbou/2 týdny bez léčby („režim 4/2“).

V této studii byl medián času do progrese (TTP) 34 týdnů (95% CI: 22, 46).

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie sunitinibu fáze 3 byla provedena u
pacientů s GIST, kteří netolerovali imatinib nebo u nichž byla zaznamenána progrese choroby
v průběhu nebo následně po léčbě imatinibem (medián maximální denní dávky 800 mg). V této studii
bylo randomizováno 312 pacientů (2:1) buď na léčbu 50 mg sunitinibu, nebo placebem perorálně
jednou denně v režimu 4/2 až do progrese choroby nebo odstoupení ze studie z jiného důvodu
(207 pacientů užívalo sunitinib a 105 pacientů užívalo placebo). Primárním cílovým parametrem této
studie byl čas do progrese tumoru definovaný jako čas od randomizace do první zaznamenané
objektivní progrese nádoru. V době předem specifikované průběžné analýzy byl medián TTP u
sunitinibu 28,9 týdne (95% CI: 21,3, 34,1) jako výsledek hodnocení zkoušejícími a 27,3 týdne (95%
CI: 16,0, 32,1) jako výsledek hodnocení nezávislými posuzovateli, což bylo statisticky významně déle
než hodnota TTP, která byla zaznamenána při užívání placeba, a to 5,1 týdne (95% CI: 4,4, 10,1) jako
výsledek hodnocení zkoušejícími a 6,4 týdne (95% CI: 4,4, 10,0) jako výsledek hodnocení
nezávislými posuzovateli. Rozdíl v celkovém přežití byl statisticky příznivější pro pacienty užívající
sunitinib [poměr rizika (HR): 0,491; (95% interval spolehlivosti: 0,290, 0,831)], riziko úmrtí bylo v
ramenu placeba dvakrát vyšší než v ramenu léčeném sunitinibem.

Následně po průběžné analýze účinnosti a bezpečnosti byla studie na doporučení nezávislé komise pro
monitorování dat a bezpečnosti (DSMB, Data Safety Monitoring Board) odslepena a pacientům ve
skupině s placebem byla následně nabídnuta otevřená léčba sunitinibem.

Sunitinib užívalo celkem 255 pacientů v otevřené fázi léčby, včetně 99 pacientů, kteří původně
dostávali placebo.

Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů v otevřené fázi studie opětovně potvrdila
výsledky získané v době průběžné analýzy, tak jak ukazuje tabulka 2:

Tabulka 2. Souhrn cílových parametrů účinnosti (ITT populace) pro GIST

Dvojitě zaslepená léčbaa
Cílový
parametr
Medián (95% CI) Poměr rizika Placebová
cross-over
skupina léčbab Sunitinib Placebo (95% CI)
Hodnota
p
Primární
TTP (týdny)
Průběžná 27,3 (16,0; 32,1) 6,4 (4,4; 10,0) 0,329 (0,233; 0,466) <0,001 -
Závěrečná 26,6 (16,0; 32,1) 6,4 (4,4; 10,0) 0,339 (0,244; 0,472) <0.001 10,4 (4,3; 22,0)
Sekundární
PFS (týdny)c
Průběžná 24,1 (11,1; 28,3) 6,0 (4,4; 9,9) 0,333 (0,238; 0,467) <0,001 -
Závěrečná 22,9 (10,9; 28,0) 6,0 (4,4; 9,7) 0,347 (0,253; 0,475) <0,001 -
ORR (%)d
Stránka 19 z Průběžná 6,8 (3,7; 11,1) 0 (-) NA 0,006 -
Závěrečná 6,6 (3,8; 10,5) 0 (-) NA 0,004 10,1 (5,0; 17,8)
OS (týdny)e
Průběžná - - 0,491 (0,290; 0,831) 0,007 -
Závěrečná 72,7 (61,3; 83,0) 64,9 (45,7; 96,0) 0,876 (0,679; 1,129) 0,306 -

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; ITT = intent-to-treat; NA = není k dispozici; ORR = výskyt
objektivní odpovědi; OS = celkové přežití; PFS = doba přežití bez progrese; TTP = doba do progrese
tumoru.
a Výsledky dvojitě zaslepené léčby na ITT populaci s užitím centrálního radiologického vyhodnocení, jak
požadováno
b Výsledky účinnosti na 99 pacientech, kteří přešli po odslepení z ramene s placebem na léčbu sunitinibem.
Vstupní výsledky byly při změně anulovány a analýzy účinnosti byly založené na hodnocení zkoušejícími.
c Průběžné číselné hodnoty PFS byly aktualizovány na základě přepočtu původních dat.
d Výsledky výskytu objektivní odpovědi jsou stanoveny jako procento pacientů, u nichž byla potvrzena
odpověď s 95% intervalem spolehlivosti.
e Medián nebyl doposud dosažen, protože zatím nebyla získána všechna data.

Medián OS u ITT populace byl 72,7 týdne v ramenu léčeném sunitinibem a 64,9 týdne v ramenu
s placebem (HR: 0,876; 95% CI: 0,679, 1,129; p=0,306). V rámci této analýzy byli do ramene
s placebem zahrnuti i pacienti randomizovaní původně do této skupiny, kteří následně obdrželi
otevřenou léčbu sunitinibem.

Dosud neléčený metastazující renální karcinom
Fáze 3 randomizované, multicentrické, mezinárodní studie hodnotící účinnost a bezpečnost sunitinibu
v porovnání s interferonem-α byla provedena u pacientů s dosud neléčeným MRCC. Bylo
randomizováno 750 pacientů do léčebných ramen v poměru 1:1; byli léčeni buď sunitinibem
v opakovaných 6týdenních cyklech, sestávajících z perorálního podávání 50 mg denně po dobu
týdnů, po kterých následuje 2týdenní pauza (režim 4/2) nebo interferon-α podávaný subkutánní
injekcí v dávce 3 miliony jednotek (million units, MU) první týden, 6 MU druhý týden a 9 MU třetí
týden a dále 3krát týdně v po sobě nenásledujících dnech.

Medián délky trvání léčby byl 11,1 měsíce (rozmezí: 0,4–46,1) u léčby sunitinibem a 4,1 měsíce
(rozmezí: 0,1–45,6) u léčby interferonem-α. Závažné nežádoucí účinky spojené s léčbou byly hlášeny
u 23,7 % pacientů, kteří dostávali sunitinib, a u 6,9 % pacientů, kteří dostávali interferon-α. Z důvodu
nežádoucích účinků byla léčba ukončena ve 20 % u sunitinibu a 23 % u interferonu-α. K přerušení
léčby došlo u 202 pacientů (54 %) užívajících sunitinib a u 141 pacientů (39 %) užívajících interferon-
α. Ke snížení dávky došlo u 194 pacientů (52 %) užívajících sunitinib a u 98 pacientů (27 %)
užívajících interferon-α. Pacienti byli léčeni až do progrese onemocnění nebo vyřazení ze studie.
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo PFS. Plánovaná průběžná analýza ukázala statisticky
signifikantní převahu sunitinibu oproti interferonu-α, v této studii byl medián PFS pro skupinu léčenou
sunitinibem 47,3 týdne v porovnání s 22,0 týdny pro skupinu léčenou interferonem-α; HR byl 0,(95% interval spolehlivosti: 0,320; 0,539, p-hodnota <0,001). Ostatní cílové parametry zahrnovaly
ORR, OS a bezpečnost. Základní radiologické hodnocení bylo ukončeno po dosažení primárního
cílového parametru. V závěrečné analýze byl výskyt objektivní odpovědi na léčbu jako výsledek
hodnocení zkoušejícími v rameni se sunitinibem 46 % (95% CI: 41 %, 51 %) a v rameni
s interferonem-α 12,0 % (95% CI: 9 %, 16 %), (p<0,001).

Léčba sunitinibem byla spojena s delším přežitím v porovnání s interferonem-α. Medián celkového
přežití byl 114,6 týdne v rameni se sunitinibem (95% CI: 100,1; 142,9) a 94,9 týdne v rameni
s interferonem-α (95% CI: 77,7; 117,0) s HR 0,821 (95% CI: 0,673; 1,001; p=0,0510 podle
nestratifikovaného log-rank testu).

Stránka 20 z Celková doba přežití bez progrese a celkové přežití pozorované u ITT populace, která byla vyšetřena
základním radiologickým laboratorním hodnocením, jsou shrnuty v tabulce 3.

Tabulka 3. Souhrn cílových parametrů účinnosti (ITT populace) pro dosud neléčený mRCC

Souhrn doby přežití bez progrese (PFS) Sunitinib (n=375) IFN-α (n=375)
Subjekt hodnocení, u kterého nenastala
progrese, nebo nezemřel [n (%)] 161 (42,9) 176 (46,9)
Subjekt hodnocení, u kterého byla pozorována
progrese nebo zemřel [n (%)] 214 (57,1) 199 (53,1)
PFS (týdny)
Kvartil (95% CI)
25 % 22,7 (18,0; 34,0) 10,0 (7,3; 10,3)
50 % 48,3 (46,4; 58,3) 22,1 (17,1; 24,0)
75 % 84,3 (72,9; 95,1) 58,1 (45,6; 82,1)
Nestratifikovaná analýza
Poměr rizika (sunitinib versus IFN-α) 0,95% CI pro poměr rizika (0,4316; 0,6430)
Hodnota pa <0,Souhrn celkového přežití
U subjektu hodnocení není známo, zda zemřel
[n (%)] 185 (49,3) 175 (46,7)
Sledovaný subjekt hodnocení zemřel [n (%)] 190 (50,7) 200 (53,3)
OS (týdny)
Kvartil (95% CI)
25 % 56,6 (48,7; 68,4) 41,7 (32,6; 51,6)
50 % 114,6 (100,1; 142,9) 94,9 (77,7; 117,0)
75 % NA (NA, NA) NA (NA, NA)
Nestratifikovaná analýza
Poměr rizika (sunitinib versus IFN-α) 0,95% CI pro poměr rizika (0,6730; 1,0013)
Hodnota pa 0,
Zkratky: CI = interval spolehlivosti; INF-α = interferon alfa; ITT = intent-to-treat; n = počet pacientů, NA = není
k dispozici; OS = celkové přežití; PFS = doba přežití bez progrese.
a z dvoustranného log-rank testu

Na cytokiny refrakterní metastazující karcinom ledviny
Fáze 2 studie sunitinibu byla provedena u pacientů, kteří byli refrakterní k předchozí cytokinové léčbě
interleukinem-2 nebo interferonem-α. Šedesát tři pacientů užívalo zahajovací dávku 50 mg sunitinibu
perorálně jednou denně po dobu 4 po sobě jdoucích týdnů, následovaných 2 týdny bez léčby tak, aby
byl zachován úplný 6týdenní cyklus (režim 4/2). Primárním cílovým parametrem účinnosti byl výskyt
objektivní odpovědi vycházející z kritérií hodnocení odpovědi u solidních tumorů (Response
Evaluation Criteria in Solid Tumor, RECIST).

V této studii byl výskyt objektivní odpovědi 36,5 % (95% CI: 24,7 %, 49,6 %) a medián TTP
37,7 týdne (95% CI: 24,0, 46,4).

Stránka 21 z Potvrzující, otevřená, jednoramenná, multicentrická studie hodnotící účinnost a bezpečnost sunitinibu
byla provedena u pacientů s MRCC, kteří byli refrakterní k předchozí cytokinové terapii. Sto šest
pacientů užívalo minimálně jednu 50mg dávku sunitinibu v režimu 4/2.

Primárním cílovým parametrem účinnosti této studie byl výskyt objektivní odpovědi. Sekundární
cílové parametry zahrnovaly TTP, trvání odpovědi (duration of response, DR) a celkové přežití.
V této studii byl výskyt objektivní odpovědi 35,8 % (95% CI: 26,8; 47,5). Medián DR a OS nebyl
zatím dosažen.

Pankreatické neuroendokrinní tumory
Podpůrné nezaslepené multicentrické klinické hodnocení fáze 2 stanovilo účinnost a bezpečnost
podávání sunitinibu 50 mg denně (v monoterapii) podle plánu 4/2 u pacientů s neresekovatelnými
pNET. U kohorty 66 pacientů, kteří měli tumor z ostrůvkových buněk pankreatu, byla odpověď na
léčbu 17 % (primární cílový parametr).

Pivotní multicentrické, mezinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované
klinické hodnocení fáze 3 podání sunitinibu (v monoterapii) bylo provedeno u pacientů
s neresekovatelnými pNET.
Pacienti museli mít zdokumentovanou progresi onemocnění podle RECIST kritérií během
předcházejících 12 měsíců. Pacienti byli dále randomizováni (1:1) a užívali buď sunitinib v dávce
37,5 mg jednou denně bez plánované přestávky v terapii (n=86), nebo placebo (n=85).
Primárním cílem bylo porovnat délku přežití bez progrese onemocnění u pacientů, kteří užívali
sunitinib, oproti pacientům, kteří užívali placebo. Dalším cílovým parametrem bylo porovnat OS,
ORR, PRO a bezpečnost užívání daného přípravku.
Demografické údaje mezi skupinou užívající sunitinib a skupinou užívající placebo byly srovnatelné.
Navíc 49 % pacientů, kteří užívali sunitinib, mělo endokrinně nefunkční tumor, oproti 52 % pacientů,
kteří užívali placebo, a 92 % pacientů z obou skupin mělo jaterní metastázy.

Použití analog somatostatinu bylo v této studii povoleno.

Celkově 66 % pacientů, kteří užívali sunitinib, podstoupilo dříve systémovou léčbu, ve srovnání se
72 % pacientů, kteří užívali placebo. Navíc 24 % pacientů, kteří užívali sunitinib, podstoupilo léčbu
analogy somatostatinu ve srovnání s 22 % pacientů, kteří užívali placebo.

Bylo pozorováno klinicky signifikantní zlepšení PFS dle hodnocení zkoušejících při užívání sunitinibu
ve srovnání s placebem. Medián PFS byl 11,4 měsíce v ramenu, které užívalo sunitinib, ve srovnání
s 5,5 měsíce v ramenu, které užívalo placebo [HR (poměr rizika pro definovanou kohortu
k průměrnému riziku populace): 0,418 (95% CI: 0,263; 0,662) p=0,0001)]; podobné výsledky progrese
onemocnění byly pozorovány, když hodnocení léčebné odpovědi bylo založeno na aplikaci RECIST
kritérií na hodnocení velikosti tumoru zkoušejícími – viz tabulka 4. Poměr rizika favorizující použití
sunitinibu byla pozorována u všech podskupin podle hodnocených základních charakteristik včetně
počtu předchozích systémových terapií. Celkově 29 pacientů v rameni sunitinib a 24 v rameni
s placebem nepodstoupilo dříve žádnou systémovou léčbu; mezi těmito pacienty byl poměr rizika pro
PFS 0,365 (95% CI: 0,156; 0,857), p=0,0156. Podobně u 57 pacientů v rameni se sunitinibem
(28 pacientů s jednou předcházející systémovou léčbou a 29 pacientů se dvěma nebo více předchozími
systémovými léčbami) a 61 pacientů v rameni s placebem (25 pacientů s jednou předcházející
systémovou léčbou a 36 pacientů se dvěma nebo více předchozími systémovými léčbami), byl poměr
rizika pro PFS 0,456 (95% CI: 0,264; 0,787), p=0,0036.

Analýza senzitivity pro PFS byla vedena tam, kde byla progrese založena na hodnocení velikosti
nádoru hlášeného zkoušejícími a kde všechny subjekty cenzorované z jiných důvodů než ukončení
studie byly léčeny jako případy s PFS. Tato analýza poskytla konzervativní odhad léčebného účinku
sunitinibu a podpořila primární analýzu, demonstrující poměr rizika 0,507 (95% CI: 0,350; 0,733),
p=0,000193. Pivotní studie u pankreatických NET byla ukončena předčasně na doporučení nezávislé
komise pro sledování léčiv a primární cílový parametr byl založen na hodnocení zkoušejících, obojí
mohlo ovlivnit odhadovaný léčebný efekt.
V zájmu vyřazení zkreslení v hodnocení PFS zkoušejícími byla provedena BICR skenů, která
Stránka 22 z podpořila hodnocení zkoušejících, jak ukazuje tabulka 4.

Tabulka 4. Výsledky účinnosti u pNET ze studie fáze
Parametr účinnosti Sunitinib (n=86) Placebo (n=85) Poměr rizika (95% CI) Hodnota p
Přežití bez známek progrese
(PFS) podle hodnocení
zkoušejícího [medián, měsíce
(95% CI)]
11,(7,4; 19,8)
5,(3,6; 7,4)
0,(0,263; 0,662) 0,0001a
Přežití bez známek progrese
(PFS) [medián, měsíce (95%
CI)] podle hodnocení odpovědi
tumoru založeném na aplikaci
RECIST kritérií na hodnocení
velikosti tumoru zkoušejícím
12,(7,4; 16,9)
5,(3,5; 6,0)
0,(0,252; 0,640) 0,000066a
Přežití bez známek progrese
(PFS) [medián, měsíce (95%
CI)] podle zaslepené nezávislé
centrální revize hodnocení
tumoru
12,(11,1; 20,6)
5,(3,8; 7,2)
0,(0,181; 0,546) 0,000015a
Celkové přežití [5leté
sledování] [medián, měsíce
(95% CI)]
38,(25,6; 56,4)
29,(16,4; 36,8)
0,(0,504; 1,057) 0,0940a
Výskyt objektivní odpovědi
[%, (95% CI)]
9,(3,2; 15,4) 0 NA 0,0066b

Zkratky: CI=interval spolehlivosti, n=počet pacientů, NA=není k dispozici, pNET=pankreatické
neuroendokrinní tumory, RECIST=kritéria pro vyhodnocení odpovědi u solidních tumorů.
a dvoustranný nestratifikovaný log-rank test
b Fisherův exaktní test

Obrázek 1. Kaplan-Meierův graf PFS ve studii fáze 3 u pNET -

Stránka 23 z

Zkratky: CI = interval spolehlivosti, N = počet pacientů, PFS = doba přežití bez progrese,
pNET = pankreatické neuroendokrinní tumory.

Data pro celkové přežití v době ukončení studie [20,6 měsíce (95% CI: 20,6, medián nedosažen) pro
rameno se sunitinibem oproti NR (nedosaženo) v rameni s placebem (95% CI: 15,5, medián
nedosažen) HR: 0,409 (95% interval spolehlivosti: 0,187, 0,894), p=0,0204] nebyla konečná.
V rameni sunitinibu bylo hlášeno 9 úmrtí, v rameni placeba 21 úmrtí.

Při progresi onemocnění byli pacienti odslepeni a pacientům ve skupině s placebem byla nabídnuta
léčba sunitinibem v rozšířené otevřené studii. V důsledku předčasného ukončení studie byla všem
zbývajícím pacientům nabídnuta léčba sunitinibem v této rozšířené otevřené studii. Celkově z 85 pacientů (69,4 %) z ramene s placebem přešlo do otevřené studie se sunitinibem, která byla
určená pro pacienty po progresi onemocnění nebo pro pacienty, kteří po odslepení na konci studie,
byli v rameni s placebem. Data celkového přežití pozorovaná po 5letém sledování v této rozšířené
studii ukázala poměr rizika 0,730 (95% CI: 0,504; 1,057).

Výsledky z dotazníku European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life
Questionnaire (EORTC QLQ-C30) ukázaly, že celková se zdravím související kvalita života a
oblastí činností (fyzická, funkční, kognitivní, emocionální a společenská) byla u pacientů léčených
sunitinibem zachována ve srovnání s placebem s limitovaným výskytem nežádoucích
symptomatických účinků.

U pacientů s progredujícím, pokročilým/metastazujícím, dobře diferencovaným, neresekovatelným
pNET byla provedena mezinárodní multicentrická jednoramenná otevřená studie fáze 4 ke zhodnocení
účinnosti a bezpečnosti sunitinibu.

Sto šest pacientů (kohorta 61 dosud neléčených pacientů a kohorta 45 pacientů léčených v pozdějších
liniích) podstoupilo léčbu perorálně podávaným sunitinibem v dávce 37,5 mg jednou denně dle režimu
kontinuálního denního dávkování.
Medián PFS dle hodnocení zkoušejícího byl 13,2 měsíce a to jak v celkové populaci (95% CI: 10,9;
16,7), tak v dosud neléčené kohortě (95% CI: 7,4; 16,8).

Pediatrická populace
Zkušenosti s používáním sunitinibu u pediatrických pacientů jsou omezené (viz bod 4.2).
Stránka 24 z
Byla provedena studie perorálně podávaného sunitinibu fáze 1 s eskalací dávky u 35 pacientů
zahrnujících 30 pediatrických pacientů (3 až 17 let) a 5 mladých dospělých pacientů (věk: 18 až 21 let)
s refrakterními solidními tumory, kdy většina z nich měla při zařazení mozkový tumor jako primární
diagnózu. V první části studie byla pozorována dávku limitující kardiotoxicita, a proto byla studie
pozměněna, aby vyloučila pacienty s předchozí expozicí potenciálně kardiotoxickým terapiím (včetně
antracyklinů) nebo ozařování srdce. V druhé části studie zahrnující pacienty s předchozí
protinádorovou léčbou, ale bez rizikových faktorů pro srdeční toxicitu byl sunitinib všeobecně dobře
snášen a klinicky zvladatelný při dávce 15 mg/m2/denně (MTD) v režimu 4/2. Žádný ze subjektů
hodnocení nedosáhl úplné odpovědi nebo částečné odpovědi. Stabilní onemocnění bylo pozorováno u
pacientů (17 %). Jeden pacient s GIST byl zařazen s úrovní dávky 15 mg/m2, aniž by se prokázal
jakýkoliv přínos. Pozorované nežádoucí účinky přípravku byly celkově podobné účinkům
pozorovaným u dospělých (viz bod 4.8).

Byla provedena otevřená studie fáze 2 u 29 pacientů zahrnujících 27 pediatrických pacientů (3 až
16 let) a 2 mladé dospělé pacienty (18 až 19 let) s HGG nebo ependymomem. V době plánované
průběžné analýzy byla studie ukončena z důvodu nedostatečné kontroly onemocnění. Medián PFS byl
ve skupině s HGG 2,3 měsíce a ve skupině s ependymomem 2,7 měsíce. Medián OS byl ve skupině s
HGG 5,1 měsíce a ve skupině s ependymomem 12,3 měsíce. Nejčastějšími hlášenými nežádoucími
účinky spojenými s léčbou (≥10 %) byly v obou skupinách společně pokles počtu neutrofilů
(6 pacientů [20,7 %] a intrakraniální krvácení (3 pacienti [10,3 %]), (viz bod 4.8).

Výsledky studie fáze 1/2 s perorálně podávaným sunitinibem u 6 pediatrických pacientů s GIST ve
věku 13 až 16 let, kterým byl podáván sunitinib v režimu 4/2 v dávkách mezi 15 mg/m2 denně a
30 mg/m2 denně, a dostupné publikované údaje (20 pediatrických nebo mladých dospělých pacientů
s GIST) prokázaly, že léčba sunitinibem vedla ke stabilizaci onemocnění u 18 z 26 pacientů (69,2 %)
po selhání léčby imatinibem nebo s intolerancí imatinibu (16 z 21 pacienta se stabilním onemocněním)
nebo de novo/po operaci (2 z 5 pacientů se stabilním onemocněním). V rámci této studie fáze 1/2 bylo
u 3 ze 6 pacientů pozorováno stabilní onemocnění a progrese onemocnění (1 pacient dostával
neoadjuvantní a 1 pacient dostával adjuvantní imatinib). V rámci stejné studie byly u 4 ze 6 pacientů
(66,7 %) pozorovány nežádoucí účinky spojené s léčbou 3–4. stupně (3. stupeň – hypofosfatemie,
neutropenie a trombocytopenie, u 1 pacienta a 4. stupeň – neutropenie u 1 pacienta). V publikacích
jsou navíc u 5 pacientů uváděny tyto nežádoucí účinky přípravku 3. stupně: únava (2),
gastrointestinální nežádoucí účinky přípravku (včetně průjmu) (2), hematologické nežádoucí účinky
přípravku (včetně anémie) (2), cholecystitida (1), hypertyreóza (1) a mukozitida (1).

Populační farmakokinetická (PK) analýza a farmakokinetická/farmakodynamická (PK/PD) analýza
byla provedena v daném rozsahu s cílem extrapolovat cílové parametry PK a klíčové parametry
bezpečnosti a účinnosti sunitinibu u pediatrických pacientů s GIST (věk: 6 až 17 let). Tato analýza
byla založena na údajích shromážděných od dospělých s GIST nebo solidními tumory a od
pediatrických pacientů se solidními tumory. Na základě modelačních analýz se neprokázalo, že mladší
věk a menší velikost těla negativně ovlivňují odpověď na expozici sunitinibu v plazmě z hlediska
bezpečnosti a účinnosti. Neukázalo se, že poměr přínosů a rizika sunitinibu je negativně ovlivněn
mladším věkem nebo menší velikostí těla, ale je hlavně určován expozicí léku v plazmě.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií se
sunitinibem u všech podskupin pediatrické populace pro léčbu karcinomu ledviny nebo ledvinné
pánvičky (s výjimkou nefroblastomu, nefroblastomatózy, sarkomu z jasných buněk, mezoblastického
nádoru ledvin, renálního medulárního karcinomu a rhabdoidního tumoru ledviny), (viz bod 4.2).

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií se
sunitinibem u všech skupin pediatrické populace pro léčbu gastrických a pankreatických NET
(s výjimkou neuroblastomu, neuroganglioblastomu a feochromocytomu), (viz bod 4.2).