Kanuma

Farmakoterapeutická skupina: trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva; enzymy; ATC kód: A16AB
Deficit lysozomální kyselé lipázy
Deficit LAL je vzácné onemocnění spojené s významnou morbiditou a mortalitou, které postihuje
jednotlivce od kojeneckého věku po dospělost. Deficit LAL u kojenců je stav vyžadující naléhavou
lékařskou péči s rychlou progresí onemocnění v průběhu týdnů, který je obvykle fatální během
prvních 6 měsíců života. Deficit LAL je autosomálně recesivní lysozomální střádavé onemocnění
vyznačující se genetickým defektem, který způsobuje význačné snížení či ztrátu aktivity enzymu
lysozomální kyselé lipázy
Deficit enzymatické aktivity LAL způsobuje lysozomální střádání cholesterylesterů a triacylglycerolů
v různých buněčných populacích, orgánech a orgánových systémech, včetně hepatocytů a makrofágů.
V játrech toto střádání vede k hepatomegalii, zvýšenému obsahu tuku v játrech, zvýšení
aminotransferáz, což signalizuje chronické poškození jater, a k progresi do fibrózy, cirhózy a ke
komplikacím terminálního stádia onemocnění jater. Ve slezině způsobuje deficit LAL splenomegalii,
anémii a trombocytopenii. Akumulace lipidů ve stěně střeva způsobuje malabsorpci a poruchy růstu.
Dyslipidémie je častá při zvýšeném obsahu cholesterolu v lipoproteinech o nízké hustotě a triacylglycerolů a nízké koncentraci cholesterolu v lipoproteinech o vysoké hustotě spojena se zvýšeným obsahem jaterního tuku a elevacemi hodnot aminotransferáz. Kromě onemocnění
jater mají pacienti s deficitem LAL zvýšené riziko kardiovaskulárního onemocnění a zrychlenou
aterosklerózu.

Mechanismus účinku

Sebelipáza alfa je rekombinantní humánní lysozomální kyselá lipáza
Sebelipáza alfa se váže na receptory na povrchu buněk prostřednictvím glykanů exprimovaných na
proteinu a je následně internalizována do lysozomů. Sebelipáza alfa katalyzuje lysozomální hydrolýzu
cholesterylesterů a triacylglycerolů na volný cholesterol, glycerol a volné mastné kyseliny. Náhrada
aktivity enzymu LAL způsobuje snížení obsahu tuku v játrech a aminotransferáz a umožňuje
metabolismus cholesterylesterů a triacylglycerolů v lysozomu, což vede ke snížení hladin LDL-C
a non-HDL-C, triacylglycerolů a zvýšení hladiny HDL-C. Zlepšení růstu nastává v důsledku snížení
substrátu ve střevu.

Klinické studie

Kojenci s deficitem LAL

Studie LAL-CL
LAL-CL03 byla multicentrická, otevřená studie sebelipázy alfa s jedním ramenem u 9 pacientů ve
věku do 24 měsíců s potvrzenou diagnózou deficitu LAL a s poruchou růstu s nástupem onemocnění

před 6 měsíci věku. U pacientů se rovněž prudce rozvíjelo onemocnění jater a závažná
hepatosplenomegalie. Medián věku pacientů v okamžiku zahájení dávkování činil 3 měsíce
týdně po první 2 týdny a pak 1 mg/kg jednou týdně. Na základě klinické odpovědi byla u 6 pacientů
provedena eskalace dávky na 3 mg/kg jednou týdně nejdříve za 1 měsíc a nejpozději 20 měsíců od
zahájení léčby při 1 mg/kg jednou týdně. Dvěma z těchto 6 pacientů byla následně povolena další
eskalace dávky na 5 mg/kg jednou týdně podle protokolu studie.

Účinnost byla hodnocena porovnáním míry přežití pacientů léčených sebelipázou alfa, kteří přežili
12 měsíců věku ve studii LAL-CL03, s historickou kohortou neléčených kojenců s deficitem
LAL s podobnými klinickými charakteristikami. V LAL-CL03 přežilo 6 z 9 kojenců léčených
sebelipázou alfa déle než 12 měsíců léčbě do 48 měsíců věku zemřel 1 další pacient ve věku 15 měsíců. V historické kohortě přežilo
z 21 pacientů déle než 8 měsíců věku
Sebelipáza alfa vedla ke zlepšením koncentrací alaninaminotransferázy aspartátaminotransferázy hmotnosti; zlepšení byla zaznamenána během prvních několika týdnů léčby a byla udržena po celou
dobu až do konce studie. Od výchozího stavu do 240. týdne ALT -43,5 U/l a AST -45,25 U/l. Od výchozího stavu do 240. týdne se průměrný percentil tělesné
hmotnosti podle věku zlepšil z 12,74 % na 43,17 % a průměrné koncentrace sérového albuminu
vzrostly z 26,9 g/l na 31,98 g/l. Eskalace dávky na 3 mg/kg jednou týdně byla spojena s dalšími
zlepšeními přírůstku tělesné hmotnosti, lymfadenopatie a sérového albuminu.

Studie LAL-CL
Studie LAL-CL08 byla multicentrická, otevřená studie sebelipázy alfa u 10kojenců ve věku
≤ 8 měsíců s potvrzenou diagnózou rychle progredujícího průběhu deficitu LAL vyžadujícího urgentní
zásah, včetně, mimo jiné, výrazné abdominální distenze a hepatomegalie, poruchy růstu, narušení
srážlivosti, těžké anémie, a/nebo se sourozencem s rychle progredujícím deficitem LAL.

Medián věku pacientů zařazených do studie v den jejich první infuze sebelipázy alfa činil 3 měsíce
34 měsíců v důsledku smrti. Všem 10 pacientům byla podávána počáteční dávka 1 mg/kg jednou týdně.
U 9 pacientů, kteří přežili 4. týden, byla provedena eskalace dávky na 3 mg/kg jednou týdně
a u 7 z těchto pacientů byla provedena následná eskalace dávky na 5 mg/kg jednou týdne podle
protokolu studie. U jednoho pacienta byla provedena další eskalace dávky na 7,5 mg/kg jednou týdně.
U dvou pacientů byla dávka následně snížena po úspěšné transplantaci; jeden pacient podstoupil BMT
a druhý pacient HSCT. Procenta 24. a 36. měsíce věku, činila 90 % resp. 75 % byli vyloučeni z analýzy pro přežití do 36 měsíců. V celé sledované populaci došlo ke snížení hladin
AST, gamaglutamyltransferázy s mediánem změny od výchozího stavu do posledního hodnocení -34,5 U/l, -66,67 U/l, -63,64 μmol/l
resp. 33,33 g/l.

Výška a tělesná hmotnost se postupně zvyšovaly. Medián změn od výchozího stavu Z-skóre tělesné
hmotnosti vzhledem k výšce zlepšením. Ve 144. týdnu činil medián změny výchozího stavu.

Děti a dospělí s deficitem LAL

Studie LAL-CL

Studie LAL-CL02 byla multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie u 66 dětí
a dospělých s deficitem LAL. Pacienti byli randomizováni pro podávání sebelipázy alfa v dávce
mg/kg období. Průměrný věk při randomizaci byl 16,5 let a věkové rozmezí 4–58 let < 12 let a 71 % bylo ve věku < 18 lethladiny ALT  1,5násobku horní meze normálu studie LDL cholesterol > 190 mg/dl a 24 % pacientů s LDL cholesterolem > 190 mg/dl užívalo léčivé
přípravky ke snížení hladiny lipidů. Z 32 pacientů, kteří podstoupili biopsii jater před vstupem do
studie, mělo 100 % fibrózu a 31 % mělo cirhózu. Věkové rozmezí pacientů s cirhózou prokázanou
biopticky bylo 4-21 let.

Byly hodnoceny následující cílové parametry: normalizace ALT, snížení LDL cholesterolu, pokles
jiného než HDL cholesterolu, normalizace AST, snížení triacylglycerolů, zvýšení HDL cholesterolu,
snížení obsahu tuku v játrech hodnocené magnetickorezonančním zobrazováním v sekvenci multi-
echo gradient echo
Ve skupině léčené sebelipázou alfa bylo pozorováno statisticky významné zlepšení vícenásobných
cílových parametrů v porovnání se skupinou na placebu při dokončení 20týdenního dvojitě
zaslepeného období studie, jak je zobrazeno v tabulce 3. Absolutní snížení průměrné hladiny ALT
bylo -57,9 U/l
Tabulka 3: Primární a sekundární cílové parametry účinnosti v LAL-CLCílový parametr
Sebelipáza
alfa
Placebo
Primární cílový parametr
Normalizace ALTa 31 % 7 % 0,Sekundární cílové parametry
LDL cholesterol, průměrná změna v % vůči výchozímu
stavu -28 % -6 % < 0,Non-HDL cholesterol, průměrná změna v % vůči
výchozímu stavu -28 % -7 % < 0,Normalizace ASTb 42 % 3 % 0,Triacylglyceroly, průměrná změna v % vůči výchozímu
stavu -25 % -11 % 0,HDL cholesterol, průměrná změna v % vůči výchozímu
stavu 20 % -0,3 % < 0,Obsah tuku v játrech c, průměrná změna v % vůči
výchozímu stavu -32 % -4 % < 0,a Podíl pacientů, kteří dosáhli normalizace definované jako 34 nebo 43 U/l v závislosti na věku a
pohlaví.
b Podíl pacientů, kteří dosáhli normalizace definované jako 34-59 U/l v závislosti na věku a pohlaví.
Hodnoceno u pacientů s abnormálními výchozími hodnotami c Hodnoceno u pacientů s provedenými vyšetřeními MEGE-MRI d Hodnoty p jsou z Fisherova exaktního testu pro cílové parametry normalizace a Wilcoxonova
dvouvýběrového testu pro všechny ostatní cílové parametry.

Párové biopsie jater při výchozím stavu a ve 20. týdnu byly k dispozici u podskupiny pacientů
sebelipázou alfa ke zlepšení jaterní steatózy porovnání se 40 %

Odslepené období
Pacienti, kteří se zúčastnili studie LAL-CL02, byli způsobilí pokračovat v léčbě v odslepených
obdobích studie. 66 pacientů vstoupilo do prvního odslepeného období sebelipázy alfa 1 mg/kg jednou za dva týdny. U pacientů, léčených sebelipázou alfa během dvojitě
zaslepeného období, byla udržována snížení hladin ALT během prvních 20 týdnů léčby a další
zlepšení byla pozorována u lipidových parametrů včetně hladin LDL-cholesterolu a
HDL-cholesterolu. Dvanáct mg/kg jednou za dva týdny na základě klinické odpovědi.

Pacienti na placebu měli trvale zvýšené hladiny sérových aminotransferáz a abnormální hladiny
sérových lipidů během dvojitě zaslepeného období. V souladu s tím, co bylo pozorováno u pacientů
léčených sebelipázou alfa během dvojitě zaslepeného období, zahájení léčby sebelipázou alfa během
odslepeného období vedlo k rychlým zlepšením hladin ALT a lipidových parametrů včetně hladin
LDL-cholesterolu a HDL-cholesterolu.

Zlepšení hladin ALT a lipidových parametrů během prodlouženého odslepeného období léčby po dobu až 256 týdnů průměrná délka léčby činila 42,5 měsíce.

Studie LAL-CL01/LAL-CL
V samostatné otevřené studii zlepšení koncentrací sérových aminotransferáz a lipidů udržovala během 260týdenního léčebného
období. Osm z devíti pacientů bylo přeřazeno ze studie LAL-CL01 po 4 týdnech léčby jednou týdně, 1 mg/kg jednou týdně nebo 3 mg/kg jednou týdnějednou za dva týdny nebo 3 mg/kg jednou za dva týdnymg/kg jednou za dva týdny a 3 pacientům 3 mg/kg jednou za dva týdny. Během období, kdy byla
u pacientů přerušena léčba sebelipázou alfa, bylo pozorováno zvýšení hladin sérových aminotransferáz
a LDL-cholesterolu a snížení hladiny HDL-cholesterolu.

Studie LAL-CL
Studie LAL-CL06 byla multicentrická, otevřená studie u 31 dětí a dospělých s deficitem LAL. Byla
navržena tak, aby zahrnovala pacienty, kteří nemuseli být způsobilí pro předchozí klinické studie kvůli
věku, progresi onemocnění, předchozí léčbě hematopoetickými kmenovými buňkami nebo
transplantaci jater, méně běžným projevům onemocnění nebo charakteristice onemocnění, která
vylučovala účast ve studii kontrolované placebem. Věk alespoň 4 pacientů ve studii činil 2 až 4 roky.
Studie sestávala z období screeningu v délce až 45 dnů, období léčby až 96 týdnů a prodlouženého
období léčby až 48 týdnů 33 měsíců
Dvacet osm ze 31 pacientů dokončilo 96týdenní léčbu odvolání souhlasu, 1 pacientka v 64. týdnu z důvodu těhotenství a 1 pacient v 76. týdnu kvůli
přechodu na komerční léčbuv léčbě sebelipázou alfa během prodlouženého období léčby. Všem 31 pacientům byla podávána
sebelipáza alfa při počáteční dávce 1 mg/kg jednou za dva týdny. U třinácti ze 31 pacientů byly
provedeny eskalace dávky podle protokolu studie. U jedenácti z těchto 13 pacientů proběhla počáteční
eskalace dávky z 1 mg/kg jednou za dva týdny na 3 mg/kg jednou za dva týdny a u 4 z těchto pacientů
byla provedena další eskalace dávky na 3 mg/kg jednou za týden.

Hladiny sérových aminotransferáz pacientů a přibližně polovina pacientů měla hladiny > 1,5 x ULN. Do 4. týdne byla zřejmá snížení
ALT a AST a udržela se během dlouhodobé léčby sebelipázou alfa, přičemž průměrné změny od
výchozího stavu do 144. týdne činily u ALT -40,3 U/l
Krátce po zahájení léčby HDL-C a LDL-C, poté hladiny klesly pod výchozí úroveň do dalšího hodnocení prováděného

v 8. týdnu. Toto pozorování je v souladu s mobilizací akumulovaných lipidových substrátů
z postižených tkání a bylo zaznamenáno u předchozích klinických studií sebelipázy alfa. Pokračující
dlouhodobá léčba sebelipázou alfa měla za následek zlepšení profilu lipidů v séru, přičemž průměrné
změny LDL-C, triacylglycerolů a non-HDL-C od výchozího stavu do 144. týdne činily -54,2 mg/dl,
-47,5 mg/dl resp. -63,7 mg/dl a průměrné procentuální změny činily -31,2 %, -19,1 % resp. -30,3 %.
Bylo pozorováno zvýšení hladin HDL-C, s průměrným zvýšením od výchozího stavu do 144. týdne
10,2 mg/dl a průměrným procentuálním zvýšením 39,7 %.

Biopsie jater u dětí a dospělé populace
Biopsie jater je uznávaný standard pro histologické vyšetření aktivity jaterních chorob a fibrózy i přes
taková omezení jako je variabilita odběru vzorků, potenciální komplikace invazivní techniky
a subjektivní hodnocení.

Biopsie jater od 59 pacientů zařazených do studií LAL-CL02 a LAL-CL06 byly hodnoceny
nezávislým patologem v centrálním zařízení se zaslepením času hodnocení a přiřazené léčby. Všechny
biopsie byly vyhodnoceny semikvantitativně, co se týče histologických vlastností, jako je například
Ishakovo skóre fibrózy, portální zánět, lobulární zánět, makrovezikulární steatóza a mikrovezikulární
steatóza. Pro kvantifikaci procenta steatózy, fibrogenních buněk, kolagenu a makrofágů byla použita
počítačová morfometrie.

Biopsie jater byly vyhodnotitelné pro Ishakovo skóre fibrózy u 59 pacientů při výchozím stavu
a u 38 pacientů ve 12. měsíci skóre jak ve výchozím stavu, tak ve 12. měsíci.

Ve výchozím stavu měli 3 z 59 pacientů mělo Ishakovo skóre 6, naznačující prokázanou nebo pokročilou cirhózu. Do 12. měsíce bylo
zaznamenáno zlepšení Ishakova skóre, 9 ze 38 pacientů které se zlepšilo nebo se nevyvíjelo. U 10 pacientů Ishakova skóre od výchozího stavu do 12. měsíce, přičemž zahrnovalo změny ze stupně 2 na stupeň 0,
ze stupně 3 na stupeň 1 a 0, ze stupně 5 na stupeň 0 Celkově byla u těchto 10 pacientů s ≥ 2bodovým snížením Ishakova skóre během téhož období
zaznamenána významná zlepšení také v jiných hodnoceních souvisejících se studií, jako je například
snížení ALT, LDL-C, HDL-C a non-HDL-C.

Na základě kritérií způsobilosti se u pacientů ve studii LAL-CL06 zpravidla očekávalo vyšší stádium
cirhózy a těžce léčitelného onemocnění než u pacientů ve studii LAL-CL02 kvůli pokročilejšímu
jaternímu onemocnění ve výchozím stavu. Výsledky biopsie jater ve studiích LAL-CL02 a LAL CLbyly navzájem konzistentní. Ve výchozím stavu měla v obou studiích většina pacientů
mikrovezikulární steatózu hodnota 4 = závažné, což odpovídá > 66% postižení/náhradě hepatocytůvýchozího onemocnění. Ve 12. měsíci se procento pacientů s těžkou mikrovezikulární steatózou
snížilo, přičemž u 17 z 38 pacientů
Pediatrická populace

Osmdesát osm ze 125 pacientů bylo v pediatrickém a adolescentním věkovém rozmezí V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8 a 5.1.

Registr deficitu LAL

Lékaři a zdravotníci jsou vyzýváni k účasti a zařazování všech pacientů, u nichž je diagnostikován
deficit LAL, do registru deficitu LAL.