Kadcyla

Populační farmakokinetická analýza nenaznačovala žádný rozdíl v expozici trastuzumabu emtansinu
na základě stavu onemocnění
Absorpce
Trastuzumab emtansin je podáván intravenózně. Nebyly prováděny studie s jiným způsobem podání.

Distribuce
Pacienti ve studii TDM4370g/BO21977 a ve studii BO29738, kteří dostávali trastuzumab emtansin
intravenózně v dávce 3,6 mg/kg každé 3 týdny, měli průměrnou maximální koncentraci trastuzumabu emtansinu v cyklu 1 83,4 analýzy farmakokinetiky je po intravenózním podání centrální distribuční objem trastuzumabu
emtansinu 3,13 l, což přibližně odpovídá objemu plazmy.

Biotransformace Očekává se, že trastuzumab emtansin projde dekonjugací a proteolytickým katabolickým procesem v
buněčných lysozomech.

In vitro studie metabolismu v lidských jaterních mikrozomech ukazují, že DM1 – komponenta
trastuzumabu emtansinu s malou molekulou – je metabolizován hlavně enzymem CYP3A4 a v menší
míře enzymem CYP3A5. DM1 neinhiboval in vitro hlavní enzymy CYP450. V lidské plazmě byly
detekovány nízké hladiny katabolitů trastuzumabu emtansinu MCC-DM1, Lys-MCC-DM1 a DM1. In
vitro byl DM1 substrátem P-glykoproteinu.

Eliminace
Podle populační analýzy farmakokinetiky po intravenózním podání trastuzumabu emtansinu
pacientům s HER2-pozitivním metastazujícím karcinomem prsu byla clearance trastuzumabu
emtansinu 0,68 l/den a eliminační poločas trastuzumabu emtansinu po opakovaném podávání v intravenózní infuzi každé 3 týdny.

V populační analýze farmakokinetiky byly tělesná hmotnost, albumin, součet nejdelších průměrů
cílových lézí dle Kritérií pro hodnocení odpovědi solidních nádorů extracelulární doména HER2, vstupní koncentrace trastuzumabu a aspartátaminotransferáza identifikovány jako statisticky významné kovariáty farmakokinetických parametrů pro trastuzumab
emtansin. Míra vlivu těchto kovariátů na expozici trastuzumabu emtansinu nicméně naznačuje, že tyto
kovariáty pravděpodobně nebudou mít klinicky významný vliv na expozici trastuzumabu emtansinu.
Kromě toho explorativní analýzy ukázaly, že vliv kovariátů farmakokinetiku celkového trastuzumabu a DM1 byl omezený a nebyl klinicky významný. V
neklinických studiích jsou katabolity trastuzumabu emtansinu včetně DM1, Lys-MCC-DM1 a MCC-
DM1 vylučovány zejména žlučí s minimálním vylučováním močí.

Linearita/nelinearita
Při intravenózním podání trastuzumabu emtansinu každé 3 týdny byla zjištěna lineární
farmakokinetika při dávkách v rozmezí 2,4 až 4,8 mg/kg; u pacientů, kterým bylo podáno 1,2 mg/kg
nebo méně, byla zaznamenána rychlejší clearance.

Starší pacienti
Populační analýza farmakokinetiky ukázala, že věk neovlivnil farmakokinetiku trastuzumabu
emtansinu. Nebyly pozorovány významné rozdíly farmakokinetiky trastuzumabu emtansinu u pacientů
ve věku < 65 let
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly prováděny formální studie farmakokinetiky. Populační
analýza farmakokinetiky ukázala, že clearance kreatininu neovlivňuje farmakokinetiku trastuzumabu
emtansinu. Farmakokinetika trastuzumabu emtansinu u pacientů s lehkou 89 ml/min, n = 254funkce ledvin byla podobná jako u pacientů s normální funkcí ledvin ledvin
Porucha funkce jater
Játra jsou primárním orgánem pro eliminaci katabolitů obsahujících DM1 a DM2. Farmakokinetika
trastuzumabu emtansinu a katabolitů obsahujících DM1 byla vyhodnocena po podání 3,6 mg/kg
trastuzumabu emtansinu pacientům s metastazujícím HER2+ karcinomem prsu s normální funkcí jater
jater
- Plazmatické koncentrace DM1 a katabolitů obsahujících DM1 byly nízké a srovnatelné mezi pacienty s poruchou funkce jater a bez poruchy funkce jater.

- Systémové expozice funkce jater přibližně o 38 % a u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater přibližně o
67 % nižší než u pacientů s normální funkcí jater. Expozice trastuzumabu emtansinu v cyklu 3 po opakovaném dávkování u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce
jater byla v rozmezí pozorovaných u pacientů s normální funkcí jater.

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater formální farmakokinetická studie a nebyly zaznamenány žádné populační farmakokinetické údaje.

Další zvláštní populace
Populační farmakokinetická analýza neukázala, že by rasa ovlivňovala farmakokinetiku trastuzumabu
emtansinu. Protože většina pacientů v klinických studiích s přípravkem Kadcyla byly ženy, nebyl vliv
pohlaví na farmakokinetiku trastuzumabu emtansinu formálně hodnocen.