sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o
bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
ITULAZAX 12 SQ-Bet sublingvální lyofilizát
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Standardizovaný alergenový extrakt z pylu břízy bradavičnaté (Betula verrucosa), 12 SQ-Bet* na
sublingvální lyofilizát.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
*[SQ-Bet je jednotka dávky pro ITULAZAX. SQ je metoda standardizace biologické účinnosti,
obsahu hlavního alergenu a komplexity alergenového extraktu. Bet je zkratka pro Betula.]
3. LÉKOVÁ FORMA
Sublingvální lyofilizát
Bílý až téměř bílý sublingvální lyofilizát s vyraženým označením, sušený mrazem.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek ITULAZAX je indikován k léčbě dospělých pacientů se středně závažnou až závažnou
alergickou rinitidou a/nebo konjuktivitidou vyvolanou pylem ze skupiny alergenů homologních
s břízou1. ITULAZAX je indikován u pacientů s klinickou anamnézou příznaků přetrvávajících i
přes léčbu přípravky ulevujícími od příznaků a s pozitivním testem citlivosti na zástupce skupiny
stromů homologních s břízou (kožní prick test a/nebo specifické IgE).
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Doporučená denní dávka pro dospělé je jeden sublingvální lyofilizát 1x denně (12 SQ-Bet).
Doporučuje se zahájit léčbu přípravkem ITULAZAX mimo pylovou sezónu a pokračovat v průběhu
pylové sezóny stromů. Klinický účinek během období pylů stromů (homologních s břízou) byl
prokázán u léčby započaté nejméně 16 týdnů před očekávaným startem sezóny pylu stromů
(homologních s břízou) a pokračující celou pylovou sezónu. Nejsou k dispozici klinické údaje pro
léčbu zahájenou během sezóny.
Skupina dřevin homologních s břízou: Betula verrucosa (bříza), Alnus glutinosa (olše), Carpinus betulus
(habr), Corylus avellana (líska), Quercus alba (dub) a Fagus sylvatica (buk).
Mezinárodní doporučené postupy uvádí délku léčby alergenovou imunoterapií 3 roky k dosažení
modifikace onemocnění. Dlouhodobá účinnost nebyla dosud stanovena. Pokud nedojde během
prvního roku léčby přípravkem ITULAZAX ke zlepšení, pokračování léčby není dále indikováno.
Starší pacienti
Klinická zkušenost u pacientů starších 65 let je omezená.
Pediatrická populace
Klinická zkušenost s imunoterapií přípravkem ITULAZAX u dětí ve věku 12-17 let je omezená a u
dětí mladších 12 let nebyly bezpečnost a účinnost dosud stanoveny. Proto přípravek ITULAZAX není
určen pro děti a dospívající mladší 18 let. V současnosti dostupné údaje o použití u dospívajících jsou
uvedeny v bodě 5.1, avšak žádné doporučení týkající se dávkování nelze stanovit a v současnosti
dostupné údaje nepodporují použití tohoto přípravku u této populace.
Způsob podání
Léčba přípravkem ITULAZAX má být zahájena lékaři, kteří mají zkušenost s terapií alergických
onemocnění. Doporučuje se podat první dávku sublingválního lyofilizátu pod dohledem lékaře a
monitorovat pacienta po dobu minimálně půl hodiny, aby bylo možné konzultovat a případně léčit
jakékoli bezprostřední nežádoucí účinky.
ITULAZAX je sublingvální lyofilizát. Sublingvální lyofilizát se má vyjmout z blistru suchými prsty
ihned po otevření blistru a vložit pod jazyk, kde se rozpustí. Asi minutu se nemá polykat. Během
následných pěti minut se nemá nic jíst ani pít.
Pokud je léčba přípravkem ITULAZAX přerušena po dobu kratší než 7 dní, může pacient znovu
v léčbě pokračovat. Pokud je léčba přípravkem ITULAZAX přerušena po dobu delší než 7 dní,
doporučuje se před opětovným zahájením léčby kontaktovat lékaře.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Pacienti s FEV1 < 70 % predikované hodnoty (po odpovídající farmakologické léčbě) na počátku
léčby.
Pacienti se závažnou exacerbací astmatu v posledních 3 měsících před zahájení léčby.
Pacienti s anamnézou nekontrolovaného astmatu v posledních 3 měsících před zahájení léčby.
Pacienti s aktivním systémovým autoimunitním onemocněním (neodpovídajícím na léčbu) a pacienti
s imunodefekty, imunodeficiencí nebo imunosupresí (viz bod 4.4).
Pacienti s maligním neoplastickým onemocněním v aktivním stadiu onemocnění.
Pacienti s těžkým akutním zánětem nebo poraněním v dutině ústní (viz bod 4.4).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Závažné systémové alergické reakce
Léčba musí být přerušena a okamžitě kontaktován lékař v případě závažných systémových alergických
reakcí, závažné exacerbace astmatu, závažného otoku hltanu, potíží při polykání, dýchacích potížích,
změn hlasu, hypotenze nebo pocitu plnosti v hrdle. Nástup systémových příznaků může zahrnovat
zrudnutí, svědění, pocit tepla, celkový diskomfort a neklid/úzkost.
Jednou z možností léčby závažných systémových alergických reakcí je adrenalin. U pacientů léčených
tricyklickými antidepresivy, inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) a/nebo inhibitory katechol-O-
methyltransferázy (COMT) mohou být účinky adrenalinu zesíleny, s možnými fatálními důsledky.
Účinky adrenalinu mohou být snížené u pacientů léčených beta-blokátory.
U pacientů se srdečním onemocněním může být riziko systémových alergických reakcí zvýšené.
Klinické zkušenosti s léčbou přípravkem ITULAZAX u pacientů se srdečním onemocněním jsou
omezené a pacientům se závažným kardiovaskulárním onemocněním má být alergenová imunoterapie
předepsána se zvýšenou opatrností.
Zahájení léčby přípravkem ITULAZAX má být pečlivě zváženo u pacientů s anamnézou systémové
alergické reakce po subkutánním podání imunoterapeutického přípravku s obsahem alergenu
stromových pylů, a k dispozici mají být prostředky k léčbě případných reakcí. Toto je založeno na
postmarketingových zkušenostech obdobného přípravku ve formě sublingválních tablet určených
k imunoterapii alergie na travní pyly. Tyto zkušenosti naznačují, že riziko závažných systémových
reakcí může být zvýšeno u pacientů, u kterých se v minulosti rozvinula závažná systémová alergická
reakce po subkutánní imunoterapii travními pyly.
Astma
Astma je známým rizikovým faktorem vzniku těžkých systémových alergických reakcí.
Závažná exacerbace astmatu v posledních 12 měsících je známým rizikovým faktorem exacerbací
v budoucnu. V případě léčby přípravkem ITULAZAX existují pro tyto situace pouze omezené údaje.
Léčba přípravkem ITULAZAX nebyla studována u pacientů se závažným a/nebo nekompenzovaným
astmatem.
Pacienti s astmatem musí být poučeni, že v případě náhlého zhoršení astmatu je třeba ihned vyhledat
lékařskou pomoc.
U pacientů s astmatem s akutním respiračním onemocněním má být zahájení léčby přípravkem
ITULAZAX odloženo do vyléčení infekce.
Zánět v ústní dutině
U pacientů se závažným zánětlivým onemocněním v ústní dutině (např. orální lichen planus, ulcerace
nebo ústní mykóza), s poraněním v ústní dutině nebo po chirurgickém výkonu v ústní dutině včetně
extrakce zubu nebo po ztrátě zubu má být zahájení léčby odloženo a probíhající léčba dočasně
přerušena, aby bylo umožněno zhojení v ústní dutině.
Lokální alergické reakce
Při léčbě přípravkem ITULAZAX je pacient vystaven alergenu, který způsobuje alergické příznaky.
Proto lze očekávat lokální alergické projevy v průběhu léčby. Tyto reakce jsou obvykle mírné až
středně závažné, ale mohou se vyskytnout závažnější reakce. V prvních několika dnech podávání
přípravku v domácím prostředí se mohou objevit nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány první
den léčby. Pokud se u pacienta v průběhu léčby objeví významné lokální alergické reakce, má být
zváženo podání protialergické léčby (např. antihistaminik).
Eozinofilní ezofagitida
Byly hlášeny případy eozinofilní ezofagitidy u pacientů léčených přípravkem ITULAZAX. Pacienti se
závažnými nebo perzistujícími gastroesofageálními příznaky jako je dysfagie a dyspepsie, musí
užívání přípravku ITULAZAX přerušit a musí vyhledat lékaře.
Autoimunitní onemocnění v remisi
K dispozici jsou omezené údaje o alergické imunoterapii u pacientů s autoimunitním onemocněním v
remisi. Proto má být přípravek ITULAZAX u těchto pacientů předepisován s opatrností.
Souběžná vakcinace
Chybí klinické zkušenosti s léčbou přípravkem ITULAZAX a souběžným očkováním. Očkování lze
provést bez přerušení léčby přípravkem ITULAZAX po lékařském vyhodnocení celkového stavu
pacienta.
Alergie na ryby
ITULAZAX může obsahovat stopová množství rybích bílkovin. Dostupné údaje nenaznačují zvýšené
riziko alergických reakcí u pacientů s alergií na ryby.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Nebyly provedeny žádné studie interakcí u lidí a nebyly dosud zjištěny žádné potenciální lékové
interakce z jakéhokoli zdroje. Současná léčba symptomatickými protialergickými léky může zvyšovat
míru tolerance pacienta k imunoterapii. Toto je třeba vzít v úvahu při přerušení léčby takovými
přípravky.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Nejsou k dispozici žádné údaje o klinických zkušenostech s použitím přípravku ITULAZAX u
těhotných žen. Studie na zvířatech nenaznačují zvýšené riziko pro plod. V těhotenství nemá být léčba
přípravkem ITULAZAX zahajována. Jestliže během léčby žena otěhotní, může léčba pokračovat po
vyhodnocení celkového stavu pacientky (včetně plicních funkcí) a reakcí na předchozí podávání
přípravku ITULAZAX. U pacientek s preexistujícím astmatem se během těhotenství doporučuje
zvýšený dohled.
Kojení
O používání přípravku ITULAZAX v období kojení nejsou k dispozici klinické údaje. Účinky na
kojené děti se nepředpokládají.
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné klinické údaje týkající se fertility při užívání přípravku ITULAZAX. V
opakovaných testech toxicity na myších nebyly pozorovány žádné účinky na reprodukční orgány u
obou pohlaví.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
ITULAZAX nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Pacienti, kteří budou užívat přípravek ITULAZAX, mohou očekávat zejména mírné až středně
závažné lokální alergické reakce, které se objevují během prvních dnů léčby a v průběhu léčby během
několika měsíců vymizí (v mnoha případech během jednoho nebo dvou týdnů). Ve většině případů lze
reakci očekávat do 10 minut po každém jednotlivém podání přípravku ITULAZAX a ústup během
hodiny. Mohou se vyskytnout závažnější lokální alergické reakce (viz bod 4.4).
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Následující tabulka nežádoucích účinků vychází z údajů z placebem kontrolovaných klinických studií
sledujících užívání přípravku ITULAZAX převážně u dospělých pacientů a po uvedení na trh.
Nežádoucí účinky jsou rozděleny do skupin podle frekvencí výskytu, v souladu s databází MedDRA:
velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100, < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000, <1/100) vzácné (≥ 1/10 < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů).
Třída orgánových
systémů
Frekvence Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Časté Rinitida
Poruchy imunitního
systému
Časté Orální alergický syndrom
Není známo Anafylaktická reakce
Poruchy nervového
systému
Časté Dysgeuzie
Poruchy ucha a
labyrintu
Velmi časté Ušní pruritus
Poruchy oka Časté Příznaky alergické konjunktivitidy*
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Velmi časté Podráždění hrdla
Časté Kašel, sucho v krku, dysfonie, dyspnoe, orofaryngeální
bolest,
faryngeální otok, faryngeální parestezie
Méně časté Laryngeální otok, pocit staženého hrdla
Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté Otok v ústech, svědění v ústech, orální parestezie,
svědění jazyka
Časté Bolest břicha, průjem, dyspepsie, dysfagie,
gastroezofageální reflux, glosodynie, orální hypestezie,
otok rtů, svědění rtů, nauzea, ústní diskomfort, puchýře
na sliznici dutiny ústní, stomatitida, otok jazyka
Méně časté Glositida, puchýř na rtu, vřed v ústech, podráždění
jícnu
Není známo Eozinofilní ezofagitida
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Časté Kopřivka
Méně časté Angioedém
Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace
Časté Hrudní diskomfort, pocit cizího tělesa
* Příznaky alergické konjunktivitidy typicky zahrnují hyperémii spojivky, podrážděni očí, edém/otok oka, edém
očních víček, svědění oka, zvýšené slzení a oční hyperémií
Popis vybraných nežádoucích účinků
Alergická imunoterapie přípravkem ITULAZAX představuje opakované podávání přirozeného
alergenu, na který je pacient alergický. Na začátku léčby má být pacient informován o
pravděpodobnosti výskytu nežádoucích účinků a jakým způsobem je zvládnout tak, aby léčba splnila
očekávání a kompliance pacienta byla optimální.
Lokální alergické reakce se manifestují v oblasti horních cest dýchacích a gastrointestinálního traktu.
Svědění úst bylo hlášeno u 39 % pacientů, podráždění hrdla u 29 % pacientů a svědění jazyka u 13 %
pacientů.
Systémové alergické reakce, včetně anafylaktické reakce, jsou známým rizikovým faktorem u
pacientů podstupujících alergickou imunoterapii a jsou považovány za skupinový účinek těchto léků.
Symptomy orálního alergického syndromu se mohou vyskytnout po požití určitých druhů syrové
zeleniny, ovoce nebo ořechů. Léčba přípravkem ITULAZAX může zhoršit příznaky existujícího
orálního alergického syndromu a bylo hlášeno několik nových příhod orálního alergického syndromu.
Typicky se symptomy objevují na začátku léčby a během léčby mohou vymizet.
Pediatrická populace
ITULAZAX není určen pro pacienty mladší 18 let. Klinická zkušenost s přípravkem ITULAZAX u
dětí ve věku 12-17 let je omezená. Bezpečnost a účinnost přípravku ITULAZAX u dětí mladších let nebyly dosud stanoveny. Hlášené nežádoucí účinky u 35 dospívajících, kteří užívali přípravek
ITULAZAX v rámci klinické studie, se frekvencí, druhem i závažností podobaly nežádoucím účinkům
u dospělých.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
4.9 Předávkování
Ve studii fáze I byli dospělí pacienti s alergickou rinitidou a/nebo konjunktivitidou indukovanou
pylem břízy vystaveni dávce až 24 SQ-Bet. Pro dospívající nejsou k dispozici žádné údaje o expozici
dávkám vyšším, než je doporučená denní dávka 12 SQ-Bet.
Pokud jsou užívány dávky vyšší než denní doporučená dávka, zvyšuje se riziko nežádoucích účinků,
včetně závažných systémových alergických reakcí nebo lokálních alergických reakcí. V případě
závažných systémových alergických reakcí, závažné exarcerbace astmatu, závažného otoku hltanu,
polykacích obtíží, ztíženého dýchání, změn hlasu, hypotenze nebo pocitu plnosti v hrdle je nutné
okamžité zhodnocení stavu lékařem. Tyto reakce se musí léčit pomocí příslušné symptomatické
medikace.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Extrakty alergenů, pyly stromů
ATC kód: V01AA
Mechanismus účinku
ITULAZAX je alergenový extrakt k imunoterapii alergické rinitidy a/nebo konjunktivitidy vyvolané
stromovými pyly homologními s pylem břízy. Alergenová imunoterapie s alergenovými přípravky
spočívá v opakovaném podávání alergenů pacientům s alergií, aby došlo k modifikaci imunologické
odpovědi na expozici alergenem.
Cílem farmakodynamického účinku alergenové imunoterapie je imunitní systém, ale úplný a přesný
mechanismu děje vyvolávající klinický účinek není ještě zcela znám. V několika studiích se však
ukázalo, že imunologická odpověď na alergenovou imunoterapii je charakterizována indukcí alergen
specifických IgG4. Specifické IgG4 kompetují s IgE o vazbu na alergeny, a tak redukují aktivaci
imunitních buněk. Snížení IgE vázaných na alergeny břízy bylo potvrzeno u jedinců léčených
přípravkem ITULAZAX a bylo doprovázeno indukcí systémové odpovědi IgG4 specifických pro břízu
vyvolané léčbou. Před zahájením léčby byla pozorována rozsáhlá zkřížená reaktivita IgE vůči
stromům homologním s břízou, což naznačuje alergickou senzibilizaci na stromy v této skupině, a
srovnatelná úroveň IgG 4 zkřížené reaktivity vůči stromům homologním s břízou byla pozorována po
léčbě přípravkem ITULAZAX. Zvýšení hladin IgG 4 lze pozorovat přibližně po 1 měsíci léčby a
přetrvává po celou dobu léčby.
Léčba přípravkem ITULAZAX též vede ke zvýšení sérových hladin IgG 4 specifických pro jablko
(Mal d 1).
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost přípravku ITULAZAX při léčbě jedinců s alergickou rinitidou a/nebo
konjunktivitidou vyvolanou pylem břízy, kteří mají nebo nemají astma (kompenzované/částečně
kompenzované), byly prokázány ve dvou dvojitě zaslepených randomizovaných placebem
kontrolovaných klinických studií (1 fáze II a 1 fáze III). Celkově byl přípravek ITULAZAX u
subjektů s alergií na pyl břízy dobře tolerován bez toho, že by se zjistily závažnější problémy týkající
se bezpečnosti. ITULAZAX vede ke zlepšení kontroly nad onemocněním a zvyšuje kvalitu života
díky zmírnění symptomů a snížení potřeby alergické farmakoterapie/léků ke zmírnění příznaků. Níže
jsou popsány výsledky týkající se účinnosti ze dvou studií.
Fáze II. (TT-03)
Studie fáze II byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie
provedená v expoziční alergenové komoře s dávkami 2, 7 a 12 SQ-Bet (ITULAZAX) u dospělých jedinců s rinokonjunktivitidou vyvolanou pylem břízy. Skupinu, které byl podáván
ITULAZAX v dávce12 SQ-Bet, tvořilo 54 subjektů a skupinu, které bylo podáváno
placebo, tvořilo 56 subjektů. Subjekty byly vystaveny pylu břízy před zahájením léčby a po
uplynutí 8, 16 a 24 týdnů léčby a pylu dubu před zahájením léčby a po uplynutí 24 týdnů
léčby. Primárním cílovým parametrem bylo průměrné celkové skóre symptomů ve 24. týdnu
sezóny pylu břízy. Celkové skóre symptomů se vypočítalo jako součet celkového skóre
nazálních symptomů a celkového skóre očních symptomů.
Léčba přípravkem ITULAZAX vedla ke snížení celkového skóre symptomů během expozice pylu
břízy v porovnaní s placebem po uplynutí 16 týdnů léčby a tento stav se udržel až do konce studie po
uplynutí 24 týdnů léčby (tabulka č. 1). Léčba přípravkem ITULAZAX také vedla ke snížení celkového
skóre symptomů během expozice pylu dubu po uplynutí 24 týdnů léčby (tabulka č. 1). Výsledky
naznačují, že klinická účinnost přípravku ITULAZAX je během expozice pylu břízy a expozice pylu
dubu obdobná.
Tabulka 1 Analýzy týkající se skóre symptomů během působení pylu břízy a dubu (TT-03)
Primární cílové
parametry
n
Upravený
průměr
Absolutní rozdíl
(placebo –
ITULAZAX)
[95 % CL]
% relativní k
placebu
[95 % CL]
p-hodnota*
Průměrné skóre TSS během 16. týdne expozice pylu břízy (modifikovaný FAS)
Placebo 56 7,89 --- ---
ITULAZAX 54 6,18 1,70 [0,22; 3,18] 22 [3,18; 37,28] 0,Průměrné skóre TSS během 24. týdne expozice pylu břízy (modifikovaný FAS)
Placebo 56 7,10 --- ---
ITULAZAX 54 5,29 1,81 [0,33; 3,28] 25 [5,32; 42,51] 0,Předdefinovaný
sekundární
cílový parametr
n
Upravený
průměr
Absolutní rozdíl
(placebo –
ITULAZAX)
[95 % CL]
% relativní k
placebu
[95 % CL]
p-hodnota*
Průměrné skóre TSS během 24. týdne expozice pylu dubu (modified FAS)
Placebo 56 7,47 --- ---
ITULAZAX 54 5,70 1,77 [0,18; 3,37] 24 [2,96; 41,31] 0,n = počet subjektů v analyzovaném souboru, modifikovaný FAS = všechny subjekty s příznaky, *p-hodnota
pro test absolutního rozdílu 0.
Závislou proměnnou v analýze byla: druhá odmocnina průměrného skóre TSS (výsledky se zpětně
transformovaly na původní škálu). Analýza vycházela z modelu LME s léčbou, návštěvou lékaře (v 8, a 24 týdnu) a jejich dvojfaktorovou interakcí jakožto fixní účinky třídy léčiv, průměrným bazálním skóre
TSS jako fixní regresní proměnnou a kohortou a subjektem jako náhodnými skupinovými proměnnými.
TSS = celkové skóre symptomů. CL = interval spolehlivosti.
Fáze III (TT-04)
Studie fáze III byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, mezinárodní studie
s 634 dospělými a dospívajícími (12 - 65 let) s alergickou rinitidou a/nebo rinokonjuktivitidou
vyvolanou pylem břízy. Subjektům byl podáván ITULAZAX (12 SQ-Bet) nebo placebo po dobu týdnů před začátkem sezóny stromových pylů a dále během celé sezóny s průměrnou délkou léčby týdnů.
Primárním cílovým parametrem bylo stanoveno průměrné celkové kombinované skóre (TCS)
symptomů rinokonjuktivity a použití medikace během sezóny pylu břízy (BPS).
Předdefinované klíčové sekundární cílové parametry byly TCS během sezóny stromových pylů (TPS),
která byla definovaná jako spojená sezóna pylu olše, lísky a břízy, a průměrné denní skóre symptomů
rinokonjuktivity (DSS) během BPS a TPS. Předdefinované sekundární cílové parametry zahrnovaly
denní skóre medikace (DMS) během BPS a TPS.
Léčba přípravkem ITULAZAX měla statisticky významný léčebný účinek jak během BPS, tak během
TPS. U subjektů léčených přípravkem ITULAZAX došlo ke snížení symptomů a snížení skóre
medikace ve srovnání s placebem po dobu průměrně 50 dní (průměrná doba trvání TPS) (tabulka 2).
Tabulka 2 Analýzy týkající se symptomů a skóre medikace během pylových sezón (TT-04)
Primární cílový
parametr
n
Upravený
průměr
Absolutní rozdíl
(placebo –
ITULAZAX)
[95 % CL]
% relativní k
placebu
[95 % CL]
p-
hodnota*
Průměrné skóre TCS během BPS (FASBPS)
Placebo 292 7,62 --- ---
ITULAZAX 283 4,61 3,02 [1,99; 4,05] 40 [28,24; 49,51] ˂ 0,Předdefinované
klíčové
sekundární cílové
parametry
n
Upravený
průměr
Absolutní rozdíl
(placebo –
ITULAZAX)
[95 % CL]
% relativní k
placebu
[95 % CL]
p-
hodnota*
Průměrné skóre TCS během TPS (FASBPS)
Placebo 292 6,22 --- ---
ITULAZAX 283 3,95 2,27 [1,44; 3,11] 37 [24,99; 46,62] ˂ 0,Průměrné skóre DSS během BPS (FASBPS)
Placebo 292 3,60 --- ---
ITULAZAX 283 2,28 1,32 [0,84; 1,81] 37 [25,29; 46,70] ˂ 0,Průměrné skóre DSS během TPS (FASBPS)
Placebo 292 3,02 --- ---
ITULAZAX 283 2,03 0,99 [0,60; 1,38] 33 [21,45; 42,56] ˂ 0,
Předdefinované
sekundární cílové
parametry
n
Upravený
průměr
Absolutní rozdíl
(placebo –
ITULAZAX)
[95 % CL]
% relativní k
placebu
[95 % CL]
p-
hodnota*
Průměrné skóre DMS během BPS (FASBPS)
Placebo
ITULAZAX
3,1,49 [33,38; 62,41]
˂ 0,Průměrné skóre DMS během TPS (FASBPS)
Placebo
ITULAZAX
2,1,47 [30,47; 60,29]
˂ 0,Průměrné skóre TCS během sezóny pylu olše/lísky (FASBPS)
Placebo 286 4,07 --- ---
ITULAZAX 278 2,87 1,21 [0,46; 1,96] 30 [12,61; 43,80] 0,n = počet subjektů s příznaky, CL = interval spolehlivosti, TCS = celkové kombinované skóre, BPS = sezóna
pylu břízy, TPS = sezóna stromových pylů, FASBPS = subjekty v celém analyzovaném souboru s příznaky
během BPS, DSS = denní skóre symptomů, DMS = denní skóre medikace, *p-hodnota je pro test absolutního
rozdílu 0.
DSS bylo součtem 4 symptomů pro rinitidu a 2 symptomů pro konjuktivitidu (rozmezí 0-18).
DMS bylo součtem ulevující medikace poskytnuté sponzorem (rozmezí 0-20).
TPS: definováno jako dny v jakékoli sezóně pylu olše, lísky nebo břízy.
BPS: První den je definován jako první den tří po sobě následujících dnů, kdy bylo množství pylu břízy
v ovzduší ≥30 zrnek /m3 a poslední den byl definován jako poslední den ze tří po sobě jdoucích dnů, kdy bylo
množství pylu břízy v ovzduší ≥30 zrnek /m3.
Sezóna olše a lísky: První den je definován jako první den tří po sobě následujících dnů, kdy bylo množství
pylu ≥10 zrnek/m3 a poslední den byl definován jako poslední den ze tří po sobě jdoucích dnů, kdy bylo
množství pylu v ovzduší ≥10 zrnek /m3.
Další sekundární cílové parametry podpořily celkový účinek léčby přípravkem ITULAZAX. U
subjektů léčených přípravkem ITULAZAX bylo hlášeno více dní s minimálními symptomy
rinokonjuktivitidy ve srovnání se subjekty užívajícími placebo (mírné dny) a méně dní se závažnými
symptomy rinokonjuktivitidy během BPS (tabulka 3). Kvalita života s rinitidou měřena jako
RQLQ(S) během BPS byla u subjektů užívajících ITULAZAX také zlepšena ve srovnání s placebem
(viz tabulka 4). Podobné výsledky byly získány pro mírné/těžké dny a RQLQ(S) během TPS.
Výsledky ukazují celkové zlepšení pocitu pohody u subjektů léčených přípravkem ITULAZAX.
Tabulka 3 Analýzy odhadovaných poměrů mírných a těžkých dní během BPS (FASBPS) (TT-
04)
Předdefinované
sekundární cílové
parametry
n
Odhad
95 % CL p- hodnota
Odhadovaný poměr mírných dnů během BPS (%)
Placebo 292 42,65
ITULAZAX 283 58,80
OR 1,92 [1,79; 2,06] ˂ 0,Odhadovaný poměr těžkých dnů během BPS (%)
Placebo 292 22,62
ITULAZAX 283 12,12
OR 0,47 [0,43; 0,52] ˂ 0,BPS = sezóna pylu břízy, FASBPS = subjekty v celém analyzovaném souboru
s příznaky během BPS, n = počet subjektů pozorující symptomy, CL = interval
spolehlivosti, OR = odds-ratio- poměr pravděpodobností.
OR: počítán jako poměr placebo/aktivní skupina.
Mírný den: den, kdy nebylo užito antihistaminikum ani olopatadin v očních
kapkách a žádný jednotlivý symptom nepřekročil hodnotu 1 (mírné).
10
Těžký den: den s DSS ≥ 6 a nejméně 2 středními nebo 1 závažným symptomem.
Tabulka 4 Analýza sezónní celkové RQLQ během BPS (FASBPS) (TT-04)
Předdefinované
sekundární cílové
parametry
n
Upravený
průměr
Absolutní snížení
(ITULAZAX -
placebo)
[95 % CL]
p-hodnota
Sezónní celková RQLQ během BPS
Placebo 292 1,45
ITULAZAX 283 0,99 -0,45 [-0,63; -0,28] ˂ 0,RQLQ = kvalita života s rinokonjuktivitidou, BPS = sezóna pylu břízy, FASBPS = subjekty
v celém analyzovaném souboru pozorující symptomy během BPS, n = počet subjektů
pozorující symtomy, CL = interval spolehlivosti.
Pediatrická populace
Účinnost přípravku ITULAZAX u dospívajících s alergickou rinitidou a/nebo rinokonjuktividou
vyvolanou pylem břízy byla též sledována ve studii TT-04 (n=25 ITULAZAX, n=32 placebo). U
podskupiny dospívajících vedla léčba přípravkem ITULAZAX ke 31% snížení (absolutní snížení
1,94) u TCS ve srovnání s placebem během sezóny pylu břízy, avšak údaje jsou omezené. Bezpečnost
přípravku ITULAZAX u dospívajících s alergickou rinitidou a/nebo rinokonjuktividou vyvolanou
pylem břízy byla též sledována ve studii TT-02 (fáze II) a TT-04. Opisné porovnání souhrnných
bezpečnostních údajů naznačuje, že snášenlivost přípravku ITULAZAX je u dospělých a
dospívajících podobná, ale údaje pro dospívající jsou omezené.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem ITULAZAX u dětí mladších 5 let s rinitidou a/nebo rinokonjuktividou vyvolanou pylem břízy
(léčba alergické rinitidy a/nebo rinokonjuktividy).
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem ITULAZAX u dětí ve věku 5 let nebo starších s rinitidou a/nebo rinokonjuktividou vyvolanou
pylem břízy (léčba alergické rinitidy a/nebo rinokonjuktividy) (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Nebyly provedeny žádné studie farmakokinetického profilu a metabolismu přípravku ITULAZAX.
Účinek alergenové imunoterapie je zprostředkován imunologickými mechanizmy, o
farmakokinetických vlastnostech jsou k dispozici pouze omezené informace.
Aktivní molekuly extraktu alergenu jsou složeny zejména z proteinů. U sublingválně podávaných
přípravku alergenové imunoterapie studie ukázaly, že nedochází k žádné pasivní absorpci alergenu
orální sliznicí. Zdá se, že alergen je aktivně převeden přes orální sliznici dendritickými buňkami,
zejména Langerhansovými buňkami. Alergen, který není absorbován tímto způsobem, je
hydrolyzován na aminokyseliny a malé polypeptidy v lumen gastrointestinálního traktu. Neexistuje
důkaz, který by naznačoval, že alergeny obsažené v přípravku ITULAZAX jsou po sublingválním
podání ve významné míře absorbovány do cévního systému.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních toxikologických studií, studií genotoxicity a reprodukční
toxicity u myší neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
11
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Želatina (rybího původu)
Mannitol
Hydroxid sodný (k úpravě pH)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v původním blistru, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Tento léčivý přípravek
nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Al/Al blistr v krabičce. Jeden blistr obsahuje 10 sublingválních lyofilizátů.
Velikosti balení: 30 a Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
ALK-Abelló A/S
Bøge Allé 6-2970 Hørsholm
Dánsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA
59/290/18-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 20. 11.
10. DATUM REVIZE TEXTU
30. 11.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o
bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
ITULAZAX 12 SQ-Bet sublingvální lyofilizát
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Standardizovaný alergenový extrakt z pylu břízy bradavičnaté (Betula verrucosa), 12 SQ-Bet* na
sublingvální lyofilizát.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
*[SQ-Bet je jednotka dávky pro ITULAZAX. SQ je metoda standardizace biologické účinnosti,
obsahu hlavního alergenu a komplexity alergenového extraktu. Bet je zkratka pro Betula.]
3. LÉKOVÁ FORMA
Sublingvální lyofilizát
Bílý až téměř bílý sublingvální lyofilizát s vyraženým označením, sušený mrazem.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek ITULAZAX je indikován k léčbě dospělých pacientů se středně závažnou až závažnou
alergickou rinitidou a/nebo konjuktivitidou vyvolanou pylem ze skupiny alergenů homologních
s břízou1. ITULAZAX je indikován u pacientů s klinickou anamnézou příznaků přetrvávajících i
přes léčbu přípravky ulevujícími od příznaků a s pozitivním testem citlivosti na zástupce skupiny
stromů homologních s břízou (kožní prick test a/nebo specifické IgE).
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Doporučená denní dávka pro dospělé je jeden sublingvální lyofilizát 1x denně (12 SQ-Bet).
Doporučuje se zahájit léčbu přípravkem ITULAZAX mimo pylovou sezónu a pokračovat v průběhu
pylové sezóny stromů. Klinický účinek během období pylů stromů (homologních s břízou) byl
prokázán u léčby započaté nejméně 16 týdnů před očekávaným startem sezóny pylu stromů
(homologních s břízou) a pokračující celou pylovou sezónu. Nejsou k dispozici klinické údaje pro
léčbu zahájenou během sezóny.
Skupina dřevin homologních s břízou: Betula verrucosa (bříza), Alnus glutinosa (olše), Carpinus betulus
(habr), Corylus avellana (líska), Quercus alba (dub) a Fagus sylvatica (buk).
Mezinárodní doporučené postupy uvádí délku léčby alergenovou imunoterapií 3 roky k dosažení
modifikace onemocnění. Dlouhodobá účinnost nebyla dosud stanovena. Pokud nedojde během
prvního roku léčby přípravkem ITULAZAX ke zlepšení, pokračování léčby není dále indikováno.
Starší pacienti
Klinická zkušenost u pacientů starších 65 let je omezená.
Pediatrická populace
Klinická zkušenost s imunoterapií přípravkem ITULAZAX u dětí ve věku 12-17 let je omezená a u
dětí mladších 12 let nebyly bezpečnost a účinnost dosud stanoveny. Proto přípravek ITULAZAX není
určen pro děti a dospívající mladší 18 let. V současnosti dostupné údaje o použití u dospívajících jsou
uvedeny v bodě 5.1, avšak žádné doporučení týkající se dávkování nelze stanovit a v současnosti
dostupné údaje nepodporují použití tohoto přípravku u této populace.
Způsob podání
Léčba přípravkem ITULAZAX má být zahájena lékaři, kteří mají zkušenost s terapií alergických
onemocnění. Doporučuje se podat první dávku sublingválního lyofilizátu pod dohledem lékaře a
monitorovat pacienta po dobu minimálně půl hodiny, aby bylo možné konzultovat a případně léčit
jakékoli bezprostřední nežádoucí účinky.
ITULAZAX je sublingvální lyofilizát. Sublingvální lyofilizát se má vyjmout z blistru suchými prsty
ihned po otevření blistru a vložit pod jazyk, kde se rozpustí. Asi minutu se nemá polykat. Během
následných pěti minut se nemá nic jíst ani pít.
Pokud je léčba přípravkem ITULAZAX přerušena po dobu kratší než 7 dní, může pacient znovu
v léčbě pokračovat. Pokud je léčba přípravkem ITULAZAX přerušena po dobu delší než 7 dní,
doporučuje se před opětovným zahájením léčby kontaktovat lékaře.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Pacienti s FEV1 < 70 % predikované hodnoty (po odpovídající farmakologické léčbě) na počátku
léčby.
Pacienti se závažnou exacerbací astmatu v posledních 3 měsících před zahájení léčby.
Pacienti s anamnézou nekontrolovaného astmatu v posledních 3 měsících před zahájení léčby.
Pacienti s aktivním systémovým autoimunitním onemocněním (neodpovídajícím na léčbu) a pacienti
s imunodefekty, imunodeficiencí nebo imunosupresí (viz bod 4.4).
Pacienti s maligním neoplastickým onemocněním v aktivním stadiu onemocnění.
Pacienti s těžkým akutním zánětem nebo poraněním v dutině ústní (viz bod 4.4).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Závažné systémové alergické reakce
Léčba musí být přerušena a okamžitě kontaktován lékař v případě závažných systémových alergických
reakcí, závažné exacerbace astmatu, závažného otoku hltanu, potíží při polykání, dýchacích potížích,
změn hlasu, hypotenze nebo pocitu plnosti v hrdle. Nástup systémových příznaků může zahrnovat
zrudnutí, svědění, pocit tepla, celkový diskomfort a neklid/úzkost.
Jednou z možností léčby závažných systémových alergických reakcí je adrenalin. U pacientů léčených
tricyklickými antidepresivy, inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) a/nebo inhibitory katechol-O-
methyltransferázy (COMT) mohou být účinky adrenalinu zesíleny, s možnými fatálními důsledky.
Účinky adrenalinu mohou být snížené u pacientů léčených beta-blokátory.
U pacientů se srdečním onemocněním může být riziko systémových alergických reakcí zvýšené.
Klinické zkušenosti s léčbou přípravkem ITULAZAX u pacientů se srdečním onemocněním jsou
omezené a pacientům se závažným kardiovaskulárním onemocněním má být alergenová imunoterapie
předepsána se zvýšenou opatrností.
Zahájení léčby přípravkem ITULAZAX má být pečlivě zváženo u pacientů s anamnézou systémové
alergické reakce po subkutánním podání imunoterapeutického přípravku s obsahem alergenu
stromových pylů, a k dispozici mají být prostředky k léčbě případných reakcí. Toto je založeno na
postmarketingových zkušenostech obdobného přípravku ve formě sublingválních tablet určených
k imunoterapii alergie na travní pyly. Tyto zkušenosti naznačují, že riziko závažných systémových
reakcí může být zvýšeno u pacientů, u kterých se v minulosti rozvinula závažná systémová alergická
reakce po subkutánní imunoterapii travními pyly.
Astma
Astma je známým rizikovým faktorem vzniku těžkých systémových alergických reakcí.
Závažná exacerbace astmatu v posledních 12 měsících je známým rizikovým faktorem exacerbací
v budoucnu. V případě léčby přípravkem ITULAZAX existují pro tyto situace pouze omezené údaje.
Léčba přípravkem ITULAZAX nebyla studována u pacientů se závažným a/nebo nekompenzovaným
astmatem.
Pacienti s astmatem musí být poučeni, že v případě náhlého zhoršení astmatu je třeba ihned vyhledat
lékařskou pomoc.
U pacientů s astmatem s akutním respiračním onemocněním má být zahájení léčby přípravkem
ITULAZAX odloženo do vyléčení infekce.
Zánět v ústní dutině
U pacientů se závažným zánětlivým onemocněním v ústní dutině (např. orální lichen planus, ulcerace
nebo ústní mykóza), s poraněním v ústní dutině nebo po chirurgickém výkonu v ústní dutině včetně
extrakce zubu nebo po ztrátě zubu má být zahájení léčby odloženo a probíhající léčba dočasně
přerušena, aby bylo umožněno zhojení v ústní dutině.
Lokální alergické reakce
Při léčbě přípravkem ITULAZAX je pacient vystaven alergenu, který způsobuje alergické příznaky.
Proto lze očekávat lokální alergické projevy v průběhu léčby. Tyto reakce jsou obvykle mírné až
středně závažné, ale mohou se vyskytnout závažnější reakce. V prvních několika dnech podávání
přípravku v domácím prostředí se mohou objevit nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány první
den léčby. Pokud se u pacienta v průběhu léčby objeví významné lokální alergické reakce, má být
zváženo podání protialergické léčby (např. antihistaminik).
Eozinofilní ezofagitida
Byly hlášeny případy eozinofilní ezofagitidy u pacientů léčených přípravkem ITULAZAX. Pacienti se
závažnými nebo perzistujícími gastroesofageálními příznaky jako je dysfagie a dyspepsie, musí
užívání přípravku ITULAZAX přerušit a musí vyhledat lékaře.
Autoimunitní onemocnění v remisi
K dispozici jsou omezené údaje o alergické imunoterapii u pacientů s autoimunitním onemocněním v
remisi. Proto má být přípravek ITULAZAX u těchto pacientů předepisován s opatrností.
Souběžná vakcinace
Chybí klinické zkušenosti s léčbou přípravkem ITULAZAX a souběžným očkováním. Očkování lze
provést bez přerušení léčby přípravkem ITULAZAX po lékařském vyhodnocení celkového stavu
pacienta.
Alergie na ryby
ITULAZAX může obsahovat stopová množství rybích bílkovin. Dostupné údaje nenaznačují zvýšené
riziko alergických reakcí u pacientů s alergií na ryby.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Nebyly provedeny žádné studie interakcí u lidí a nebyly dosud zjištěny žádné potenciální lékové
interakce z jakéhokoli zdroje. Současná léčba symptomatickými protialergickými léky může zvyšovat
míru tolerance pacienta k imunoterapii. Toto je třeba vzít v úvahu při přerušení léčby takovými
přípravky.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Nejsou k dispozici žádné údaje o klinických zkušenostech s použitím přípravku ITULAZAX u
těhotných žen. Studie na zvířatech nenaznačují zvýšené riziko pro plod. V těhotenství nemá být léčba
přípravkem ITULAZAX zahajována. Jestliže během léčby žena otěhotní, může léčba pokračovat po
vyhodnocení celkového stavu pacientky (včetně plicních funkcí) a reakcí na předchozí podávání
přípravku ITULAZAX. U pacientek s preexistujícím astmatem se během těhotenství doporučuje
zvýšený dohled.
Kojení
O používání přípravku ITULAZAX v období kojení nejsou k dispozici klinické údaje. Účinky na
kojené děti se nepředpokládají.
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné klinické údaje týkající se fertility při užívání přípravku ITULAZAX. V
opakovaných testech toxicity na myších nebyly pozorovány žádné účinky na reprodukční orgány u
obou pohlaví.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
ITULAZAX nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Pacienti, kteří budou užívat přípravek ITULAZAX, mohou očekávat zejména mírné až středně
závažné lokální alergické reakce, které se objevují během prvních dnů léčby a v průběhu léčby během
několika měsíců vymizí (v mnoha případech během jednoho nebo dvou týdnů). Ve většině případů lze
reakci očekávat do 10 minut po každém jednotlivém podání přípravku ITULAZAX a ústup během
hodiny. Mohou se vyskytnout závažnější lokální alergické reakce (viz bod 4.4).
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Následující tabulka nežádoucích účinků vychází z údajů z placebem kontrolovaných klinických studií
sledujících užívání přípravku ITULAZAX převážně u dospělých pacientů a po uvedení na trh.
Nežádoucí účinky jsou rozděleny do skupin podle frekvencí výskytu, v souladu s databází MedDRA:
velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100, < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000, <1/100) vzácné (≥ 1/10 < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů).
Třída orgánových
systémů
Frekvence Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Časté Rinitida
Poruchy imunitního
systému
Časté Orální alergický syndrom
Není známo Anafylaktická reakce
Poruchy nervového
systému
Časté Dysgeuzie
Poruchy ucha a
labyrintu
Velmi časté Ušní pruritus
Poruchy oka Časté Příznaky alergické konjunktivitidy*
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Velmi časté Podráždění hrdla
Časté Kašel, sucho v krku, dysfonie, dyspnoe, orofaryngeální
bolest,
faryngeální otok, faryngeální parestezie
Méně časté Laryngeální otok, pocit staženého hrdla
Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté Otok v ústech, svědění v ústech, orální parestezie,
svědění jazyka
Časté Bolest břicha, průjem, dyspepsie, dysfagie,
gastroezofageální reflux, glosodynie, orální hypestezie,
otok rtů, svědění rtů, nauzea, ústní diskomfort, puchýře
na sliznici dutiny ústní, stomatitida, otok jazyka
Méně časté Glositida, puchýř na rtu, vřed v ústech, podráždění
jícnu
Není známo Eozinofilní ezofagitida
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Časté Kopřivka
Méně časté Angioedém
Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace
Časté Hrudní diskomfort, pocit cizího tělesa
* Příznaky alergické konjunktivitidy typicky zahrnují hyperémii spojivky, podrážděni očí, edém/otok oka, edém
očních víček, svědění oka, zvýšené slzení a oční hyperémií
Popis vybraných nežádoucích účinků
Alergická imunoterapie přípravkem ITULAZAX představuje opakované podávání přirozeného
alergenu, na který je pacient alergický. Na začátku léčby má být pacient informován o
pravděpodobnosti výskytu nežádoucích účinků a jakým způsobem je zvládnout tak, aby léčba splnila
očekávání a kompliance pacienta byla optimální.
Lokální alergické reakce se manifestují v oblasti horních cest dýchacích a gastrointestinálního traktu.
Svědění úst bylo hlášeno u 39 % pacientů, podráždění hrdla u 29 % pacientů a svědění jazyka u 13 %
pacientů.
Systémové alergické reakce, včetně anafylaktické reakce, jsou známým rizikovým faktorem u
pacientů podstupujících alergickou imunoterapii a jsou považovány za skupinový účinek těchto léků.
Symptomy orálního alergického syndromu se mohou vyskytnout po požití určitých druhů syrové
zeleniny, ovoce nebo ořechů. Léčba přípravkem ITULAZAX může zhoršit příznaky existujícího
orálního alergického syndromu a bylo hlášeno několik nových příhod orálního alergického syndromu.
Typicky se symptomy objevují na začátku léčby a během léčby mohou vymizet.
Pediatrická populace
ITULAZAX není určen pro pacienty mladší 18 let. Klinická zkušenost s přípravkem ITULAZAX u
dětí ve věku 12-17 let je omezená. Bezpečnost a účinnost přípravku ITULAZAX u dětí mladších let nebyly dosud stanoveny. Hlášené nežádoucí účinky u 35 dospívajících, kteří užívali přípravek
ITULAZAX v rámci klinické studie, se frekvencí, druhem i závažností podobaly nežádoucím účinkům
u dospělých.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
4.9 Předávkování
Ve studii fáze I byli dospělí pacienti s alergickou rinitidou a/nebo konjunktivitidou indukovanou
pylem břízy vystaveni dávce až 24 SQ-Bet. Pro dospívající nejsou k dispozici žádné údaje o expozici
dávkám vyšším, než je doporučená denní dávka 12 SQ-Bet.
Pokud jsou užívány dávky vyšší než denní doporučená dávka, zvyšuje se riziko nežádoucích účinků,
včetně závažných systémových alergických reakcí nebo lokálních alergických reakcí. V případě
závažných systémových alergických reakcí, závažné exarcerbace astmatu, závažného otoku hltanu,
polykacích obtíží, ztíženého dýchání, změn hlasu, hypotenze nebo pocitu plnosti v hrdle je nutné
okamžité zhodnocení stavu lékařem. Tyto reakce se musí léčit pomocí příslušné symptomatické
medikace.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Extrakty alergenů, pyly stromů
ATC kód: V01AA
Mechanismus účinku
ITULAZAX je alergenový extrakt k imunoterapii alergické rinitidy a/nebo konjunktivitidy vyvolané
stromovými pyly homologními s pylem břízy. Alergenová imunoterapie s alergenovými přípravky
spočívá v opakovaném podávání alergenů pacientům s alergií, aby došlo k modifikaci imunologické
odpovědi na expozici alergenem.
Cílem farmakodynamického účinku alergenové imunoterapie je imunitní systém, ale úplný a přesný
mechanismu děje vyvolávající klinický účinek není ještě zcela znám. V několika studiích se však
ukázalo, že imunologická odpověď na alergenovou imunoterapii je charakterizována indukcí alergen
specifických IgG4. Specifické IgG4 kompetují s IgE o vazbu na alergeny, a tak redukují aktivaci
imunitních buněk. Snížení IgE vázaných na alergeny břízy bylo potvrzeno u jedinců léčených
přípravkem ITULAZAX a bylo doprovázeno indukcí systémové odpovědi IgG4 specifických pro břízu
vyvolané léčbou. Před zahájením léčby byla pozorována rozsáhlá zkřížená reaktivita IgE vůči
stromům homologním s břízou, což naznačuje alergickou senzibilizaci na stromy v této skupině, a
srovnatelná úroveň IgG 4 zkřížené reaktivity vůči stromům homologním s břízou byla pozorována po
léčbě přípravkem ITULAZAX. Zvýšení hladin IgG 4 lze pozorovat přibližně po 1 měsíci léčby a
přetrvává po celou dobu léčby.
Léčba přípravkem ITULAZAX též vede ke zvýšení sérových hladin IgG 4 specifických pro jablko
(Mal d 1).
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost přípravku ITULAZAX při léčbě jedinců s alergickou rinitidou a/nebo
konjunktivitidou vyvolanou pylem břízy, kteří mají nebo nemají astma (kompenzované/částečně
kompenzované), byly prokázány ve dvou dvojitě zaslepených randomizovaných placebem
kontrolovaných klinických studií (1 fáze II a 1 fáze III). Celkově byl přípravek ITULAZAX u
subjektů s alergií na pyl břízy dobře tolerován bez toho, že by se zjistily závažnější problémy týkající
se bezpečnosti. ITULAZAX vede ke zlepšení kontroly nad onemocněním a zvyšuje kvalitu života
díky zmírnění symptomů a snížení potřeby alergické farmakoterapie/léků ke zmírnění příznaků. Níže
jsou popsány výsledky týkající se účinnosti ze dvou studií.
Fáze II. (TT-03)
Studie fáze II byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie
provedená v expoziční alergenové komoře s dávkami 2, 7 a 12 SQ-Bet (ITULAZAX) u dospělých jedinců s rinokonjunktivitidou vyvolanou pylem břízy. Skupinu, které byl podáván
ITULAZAX v dávce12 SQ-Bet, tvořilo 54 subjektů a skupinu, které bylo podáváno
placebo, tvořilo 56 subjektů. Subjekty byly vystaveny pylu břízy před zahájením léčby a po
uplynutí 8, 16 a 24 týdnů léčby a pylu dubu před zahájením léčby a po uplynutí 24 týdnů
léčby. Primárním cílovým parametrem bylo průměrné celkové skóre symptomů ve 24. týdnu
sezóny pylu břízy. Celkové skóre symptomů se vypočítalo jako součet celkového skóre
nazálních symptomů a celkového skóre očních symptomů.
Léčba přípravkem ITULAZAX vedla ke snížení celkového skóre symptomů během expozice pylu
břízy v porovnaní s placebem po uplynutí 16 týdnů léčby a tento stav se udržel až do konce studie po
uplynutí 24 týdnů léčby (tabulka č. 1). Léčba přípravkem ITULAZAX také vedla ke snížení celkového
skóre symptomů během expozice pylu dubu po uplynutí 24 týdnů léčby (tabulka č. 1). Výsledky
naznačují, že klinická účinnost přípravku ITULAZAX je během expozice pylu břízy a expozice pylu
dubu obdobná.
Tabulka 1 Analýzy týkající se skóre symptomů během působení pylu břízy a dubu (TT-03)
Primární cílové
parametry
n
Upravený
průměr
Absolutní rozdíl
(placebo –
ITULAZAX)
[95 % CL]
% relativní k
placebu
[95 % CL]
p-hodnota*
Průměrné skóre TSS během 16. týdne expozice pylu břízy (modifikovaný FAS)
Placebo 56 7,89 --- ---
ITULAZAX 54 6,18 1,70 [0,22; 3,18] 22 [3,18; 37,28] 0,Průměrné skóre TSS během 24. týdne expozice pylu břízy (modifikovaný FAS)
Placebo 56 7,10 --- ---
ITULAZAX 54 5,29 1,81 [0,33; 3,28] 25 [5,32; 42,51] 0,Předdefinovaný
sekundární
cílový parametr
n
Upravený
průměr
Absolutní rozdíl
(placebo –
ITULAZAX)
[95 % CL]
% relativní k
placebu
[95 % CL]
p-hodnota*
Průměrné skóre TSS během 24. týdne expozice pylu dubu (modified FAS)
Placebo 56 7,47 --- ---
ITULAZAX 54 5,70 1,77 [0,18; 3,37] 24 [2,96; 41,31] 0,n = počet subjektů v analyzovaném souboru, modifikovaný FAS = všechny subjekty s příznaky, *p-hodnota
pro test absolutního rozdílu 0.
Závislou proměnnou v analýze byla: druhá odmocnina průměrného skóre TSS (výsledky se zpětně
transformovaly na původní škálu). Analýza vycházela z modelu LME s léčbou, návštěvou lékaře (v 8, a 24 týdnu) a jejich dvojfaktorovou interakcí jakožto fixní účinky třídy léčiv, průměrným bazálním skóre
TSS jako fixní regresní proměnnou a kohortou a subjektem jako náhodnými skupinovými proměnnými.
TSS = celkové skóre symptomů. CL = interval spolehlivosti.
Fáze III (TT-04)
Studie fáze III byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, mezinárodní studie
s 634 dospělými a dospívajícími (12 - 65 let) s alergickou rinitidou a/nebo rinokonjuktivitidou
vyvolanou pylem břízy. Subjektům byl podáván ITULAZAX (12 SQ-Bet) nebo placebo po dobu týdnů před začátkem sezóny stromových pylů a dále během celé sezóny s průměrnou délkou léčby týdnů.
Primárním cílovým parametrem bylo stanoveno průměrné celkové kombinované skóre (TCS)
symptomů rinokonjuktivity a použití medikace během sezóny pylu břízy (BPS).
Předdefinované klíčové sekundární cílové parametry byly TCS během sezóny stromových pylů (TPS),
která byla definovaná jako spojená sezóna pylu olše, lísky a břízy, a průměrné denní skóre symptomů
rinokonjuktivity (DSS) během BPS a TPS. Předdefinované sekundární cílové parametry zahrnovaly
denní skóre medikace (DMS) během BPS a TPS.
Léčba přípravkem ITULAZAX měla statisticky významný léčebný účinek jak během BPS, tak během
TPS. U subjektů léčených přípravkem ITULAZAX došlo ke snížení symptomů a snížení skóre
medikace ve srovnání s placebem po dobu průměrně 50 dní (průměrná doba trvání TPS) (tabulka 2).
Tabulka 2 Analýzy týkající se symptomů a skóre medikace během pylových sezón (TT-04)
Primární cílový
parametr
n
Upravený
průměr
Absolutní rozdíl
(placebo –
ITULAZAX)
[95 % CL]
% relativní k
placebu
[95 % CL]
p-
hodnota*
Průměrné skóre TCS během BPS (FASBPS)
Placebo 292 7,62 --- ---
ITULAZAX 283 4,61 3,02 [1,99; 4,05] 40 [28,24; 49,51] ˂ 0,Předdefinované
klíčové
sekundární cílové
parametry
n
Upravený
průměr
Absolutní rozdíl
(placebo –
ITULAZAX)
[95 % CL]
% relativní k
placebu
[95 % CL]
p-
hodnota*
Průměrné skóre TCS během TPS (FASBPS)
Placebo 292 6,22 --- ---
ITULAZAX 283 3,95 2,27 [1,44; 3,11] 37 [24,99; 46,62] ˂ 0,Průměrné skóre DSS během BPS (FASBPS)
Placebo 292 3,60 --- ---
ITULAZAX 283 2,28 1,32 [0,84; 1,81] 37 [25,29; 46,70] ˂ 0,Průměrné skóre DSS během TPS (FASBPS)
Placebo 292 3,02 --- ---
ITULAZAX 283 2,03 0,99 [0,60; 1,38] 33 [21,45; 42,56] ˂ 0,
Předdefinované
sekundární cílové
parametry
n
Upravený
průměr
Absolutní rozdíl
(placebo –
ITULAZAX)
[95 % CL]
% relativní k
placebu
[95 % CL]
p-
hodnota*
Průměrné skóre DMS během BPS (FASBPS)
Placebo
ITULAZAX
3,1,49 [33,38; 62,41]
˂ 0,Průměrné skóre DMS během TPS (FASBPS)
Placebo
ITULAZAX
2,1,47 [30,47; 60,29]
˂ 0,Průměrné skóre TCS během sezóny pylu olše/lísky (FASBPS)
Placebo 286 4,07 --- ---
ITULAZAX 278 2,87 1,21 [0,46; 1,96] 30 [12,61; 43,80] 0,n = počet subjektů s příznaky, CL = interval spolehlivosti, TCS = celkové kombinované skóre, BPS = sezóna
pylu břízy, TPS = sezóna stromových pylů, FASBPS = subjekty v celém analyzovaném souboru s příznaky
během BPS, DSS = denní skóre symptomů, DMS = denní skóre medikace, *p-hodnota je pro test absolutního
rozdílu 0.
DSS bylo součtem 4 symptomů pro rinitidu a 2 symptomů pro konjuktivitidu (rozmezí 0-18).
DMS bylo součtem ulevující medikace poskytnuté sponzorem (rozmezí 0-20).
TPS: definováno jako dny v jakékoli sezóně pylu olše, lísky nebo břízy.
BPS: První den je definován jako první den tří po sobě následujících dnů, kdy bylo množství pylu břízy
v ovzduší ≥30 zrnek /m3 a poslední den byl definován jako poslední den ze tří po sobě jdoucích dnů, kdy bylo
množství pylu břízy v ovzduší ≥30 zrnek /m3.
Sezóna olše a lísky: První den je definován jako první den tří po sobě následujících dnů, kdy bylo množství
pylu ≥10 zrnek/m3 a poslední den byl definován jako poslední den ze tří po sobě jdoucích dnů, kdy bylo
množství pylu v ovzduší ≥10 zrnek /m3.
Další sekundární cílové parametry podpořily celkový účinek léčby přípravkem ITULAZAX. U
subjektů léčených přípravkem ITULAZAX bylo hlášeno více dní s minimálními symptomy
rinokonjuktivitidy ve srovnání se subjekty užívajícími placebo (mírné dny) a méně dní se závažnými
symptomy rinokonjuktivitidy během BPS (tabulka 3). Kvalita života s rinitidou měřena jako
RQLQ(S) během BPS byla u subjektů užívajících ITULAZAX také zlepšena ve srovnání s placebem
(viz tabulka 4). Podobné výsledky byly získány pro mírné/těžké dny a RQLQ(S) během TPS.
Výsledky ukazují celkové zlepšení pocitu pohody u subjektů léčených přípravkem ITULAZAX.
Tabulka 3 Analýzy odhadovaných poměrů mírných a těžkých dní během BPS (FASBPS) (TT-
04)
Předdefinované
sekundární cílové
parametry
n
Odhad
95 % CL p- hodnota
Odhadovaný poměr mírných dnů během BPS (%)
Placebo 292 42,65
ITULAZAX 283 58,80
OR 1,92 [1,79; 2,06] ˂ 0,Odhadovaný poměr těžkých dnů během BPS (%)
Placebo 292 22,62
ITULAZAX 283 12,12
OR 0,47 [0,43; 0,52] ˂ 0,BPS = sezóna pylu břízy, FASBPS = subjekty v celém analyzovaném souboru
s příznaky během BPS, n = počet subjektů pozorující symptomy, CL = interval
spolehlivosti, OR = odds-ratio- poměr pravděpodobností.
OR: počítán jako poměr placebo/aktivní skupina.
Mírný den: den, kdy nebylo užito antihistaminikum ani olopatadin v očních
kapkách a žádný jednotlivý symptom nepřekročil hodnotu 1 (mírné).
10
Těžký den: den s DSS ≥ 6 a nejméně 2 středními nebo 1 závažným symptomem.
Tabulka 4 Analýza sezónní celkové RQLQ během BPS (FASBPS) (TT-04)
Předdefinované
sekundární cílové
parametry
n
Upravený
průměr
Absolutní snížení
(ITULAZAX -
placebo)
[95 % CL]
p-hodnota
Sezónní celková RQLQ během BPS
Placebo 292 1,45
ITULAZAX 283 0,99 -0,45 [-0,63; -0,28] ˂ 0,RQLQ = kvalita života s rinokonjuktivitidou, BPS = sezóna pylu břízy, FASBPS = subjekty
v celém analyzovaném souboru pozorující symptomy během BPS, n = počet subjektů
pozorující symtomy, CL = interval spolehlivosti.
Pediatrická populace
Účinnost přípravku ITULAZAX u dospívajících s alergickou rinitidou a/nebo rinokonjuktividou
vyvolanou pylem břízy byla též sledována ve studii TT-04 (n=25 ITULAZAX, n=32 placebo). U
podskupiny dospívajících vedla léčba přípravkem ITULAZAX ke 31% snížení (absolutní snížení
1,94) u TCS ve srovnání s placebem během sezóny pylu břízy, avšak údaje jsou omezené. Bezpečnost
přípravku ITULAZAX u dospívajících s alergickou rinitidou a/nebo rinokonjuktividou vyvolanou
pylem břízy byla též sledována ve studii TT-02 (fáze II) a TT-04. Opisné porovnání souhrnných
bezpečnostních údajů naznačuje, že snášenlivost přípravku ITULAZAX je u dospělých a
dospívajících podobná, ale údaje pro dospívající jsou omezené.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem ITULAZAX u dětí mladších 5 let s rinitidou a/nebo rinokonjuktividou vyvolanou pylem břízy
(léčba alergické rinitidy a/nebo rinokonjuktividy).
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem ITULAZAX u dětí ve věku 5 let nebo starších s rinitidou a/nebo rinokonjuktividou vyvolanou
pylem břízy (léčba alergické rinitidy a/nebo rinokonjuktividy) (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Nebyly provedeny žádné studie farmakokinetického profilu a metabolismu přípravku ITULAZAX.
Účinek alergenové imunoterapie je zprostředkován imunologickými mechanizmy, o
farmakokinetických vlastnostech jsou k dispozici pouze omezené informace.
Aktivní molekuly extraktu alergenu jsou složeny zejména z proteinů. U sublingválně podávaných
přípravku alergenové imunoterapie studie ukázaly, že nedochází k žádné pasivní absorpci alergenu
orální sliznicí. Zdá se, že alergen je aktivně převeden přes orální sliznici dendritickými buňkami,
zejména Langerhansovými buňkami. Alergen, který není absorbován tímto způsobem, je
hydrolyzován na aminokyseliny a malé polypeptidy v lumen gastrointestinálního traktu. Neexistuje
důkaz, který by naznačoval, že alergeny obsažené v přípravku ITULAZAX jsou po sublingválním
podání ve významné míře absorbovány do cévního systému.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních toxikologických studií, studií genotoxicity a reprodukční
toxicity u myší neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
11
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Želatina (rybího původu)
Mannitol
Hydroxid sodný (k úpravě pH)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v původním blistru, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Tento léčivý přípravek
nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Al/Al blistr v krabičce. Jeden blistr obsahuje 10 sublingválních lyofilizátů.
Velikosti balení: 30 a Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
ALK-Abelló A/S
Bøge Allé 6-2970 Hørsholm
Dánsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA
59/290/18-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 20. 11.
10. DATUM REVIZE TEXTU
30. 11.
Více o léku Itulazax
Itulazax
Selection of products in our offer from our pharmacy
|
In stock | Shipping from 79 CZK 69 CZK |
|
In stock | Shipping from 79 CZK 839 CZK |
|
In stock | Shipping from 79 CZK 305 CZK |
|
In stock | Shipping from 79 CZK 505 CZK |
|
In stock | Shipping from 79 CZK 375 CZK |
|
In stock | Shipping from 79 CZK 1 290 CZK |
|
In stock | Shipping from 79 CZK 19 CZK |
