Irinotecan accordpharma

Absorbce
Na konci infuze při doporučené dávce 350 mg/m2 byly průměrné vrcholové plazmatické koncentrace
irinotekanu 7,7 μg/ml a SN-38 56 ng/ml a hodnoty průměrné plochy pod křivkou (AUC) byly μg.h/ml při irinotekan a 451 ng.h/ml pro SN-38. Obecně je u SN-38 pozorována velká variabilita
farmakokinetických parametrů mezi jednotlivými subjekty.
Ditribuce
Studie fáze I se 60 pacienty s dávkovacím režimem 30minutové intravenózní infúze 100 až 750 mg /
m² každé tři týdny, distribuční objem v rovnovážném stavu (Vss): 157 l/m².
Plazmatická vazba na bílkoviny in vitro byla přibližně 65 % u irinotekanu a 95 % u SN-38.
Biotransformace
Studie hmotnostní rovnováhy a metabolizmu s léčivem značeným 14C ukázaly, že více než 50 %
intravenózně podané dávky irinotekanu je vyloučeno v nezměněné podobě, 33 % ve stolici zejména
prostřednictvím žluči a 22 % v moči.
Stránka 19 z
Dvě metabolické cesty zahrnují každá nejméně 12% dávky:
• Hydrolýza karboxylesterázou na aktivní metabolit SN-38; SN-38 je eliminován převážně
glukuronidací a dále vylučován žlučí a ledvinami (méně než 0,5% dávky irinotekanu). SN-glukuronid je následně pravděpodobně hydrolyzován ve střevu.
• Enzymatické oxidace závislé na cytochromu P450 3A vedoucí k otevření vnějšího
piperidinového prstence s formací APC (derivát kyseliny aminopentanové) a NPC (derivát
primárního aminu) (viz bod 4.5).
Nezměněný irinotekan je hlavní entitou v plazmě, následuje APC, SN-38 glukuronid a SN-38. Pouze
SN-38 má významnou cytotoxickou aktivitu.
Eliminace
Ve studii fáze I se 60 pacienty s dávkovacím režimem 30minutové intravenózní infúze 100 až mg/m² každé tři týdny, vykazoval irinotekan bifázický nebo trifázický eliminační profil. Průměrná
plazmatická clearance byla 15 l/h/m². Průměrný plazmatický poločas v první fázi trojfázového modelu
byl 12 minut, ve druhé fázi 2,5 hodiny a poločas terminální fáze byl 14,2 hodiny. SN-38 vykazoval
bifázický eliminační profil s průměrným terminálním eliminačním poločasem 13,8 hodin.
Clearance irinotekanu je snížena asi o 40 % u pacientů s hodnotami bilirubinu mezi 1,5 a 3násobkem
ULN. U těchto pacientů vede dávka irinotekanu 200 mg/m2 k plazmatické expozici srovnatelné s
expozicí pozorovanou při dávce 350 mg/m2 u pacientů s karcinomem a normálními parametry
jaterních funkcí.
Linearita/nelinearita
Populační farmakokinetická analýza irinotekanu byla provedena u 148 pacientů s metastatickým
kolorektálním karcinomem, kteří byli ve studiích fáze II léčeni podle různých režimů a různými
dávkami. Farmakokinetické parametry odhadnuté u tříkompartmentového modelu byly podobné těm,
které byly pozorovány ve studiích fáze I. Všechny studie ukázaly, že expozice irinotekanu (CPT-11) a
SN-38 se úměrně zvyšuje s podanou dávkou CPT-11; jejich farmakokinetika je nezávislá na počtu
předchozích cyklů a na léčebném režimu.
Vztah mezi farmakokinetikou a farmakodynamikou
Intenzita hlavních toxicit spojených s léčbou přípravkem Irinotecan Accordpharma (např.
leukoneutropenie a průjem), souvisí s expozicí (AUC) mateřskému léčivu a metabolitu SN-38. Byly
pozorovány významné korelace mezi hematologickou toxicitou (pokles počtu bílých krvinek a
neutrofilů v nejnižších hodnotách) nebo intenzitou průjmu a hodnotami AUC irinotekanu a metabolitu
SN-38 v monoterapii.
Pacienti se sníženou aktivitou UGT1A1:
Uridin difosfát-glukuronosyl transferáza 1A1 (UGT1A1) se podílí na metabolické deaktivaci SN-38,
aktivního metabolitu irinotekanu na neaktivní glukuronid SN-38 (SN38G). Gen UGT1A1 je vysoce
polymorfní, což má za následek různé metabolické kapacity mezi jednotlivci. Nejlépe
charakterizované genetické varianty UGT1A1 jsou UGT1A1*28 a UGT1A1*6. Tyto varianty a další
vrozené nedostatky v expresi UGT1A1 (jako je Gilbertův syndrom a Crigler-Najjar) jsou spojeny se
sníženou aktivitou tohoto enzymu.

Pacienti, kteří jsou pomalými metabolizátory UGT1A1 (např. homozygotní pro varianty UGT1A1*nebo *6), jsou vystaveni zvýšenému riziku závažných nežádoucích reakcí, jako je neutropenie a
průjem, po podání irinotekanu v důsledku akumulace SN-38. Podle údajů z několika metaanalýz je
riziko vyšší u pacientů užívajících irinotekan v dávkách >180 mg/m² (viz bod 4.4).

K identifikaci pacientů se zvýšeným rizikem výskytu těžké neutropenie a průjmu lze použít
genotypizaci UGT1A1. Homozygotní UGT1A1*28 se vyskytuje s frekvencí 8-20 % v evropské,
africké, blízkovýchodní a latinskoamerické populaci. Varianta *6 v těchto populacích téměř chybí. V
Stránka 20 z
populaci východní Asie je frekvence *28/*28 asi 1-4 %, 3-8 % pro *6/*28 a 2-6 % pro *6/*6. V
populaci střední a jižní Asie se frekvence *28/*28 pohybuje kolem 17 %, 4 % pro *6/*28 a 0,2 % pro
*6/*6.