Irinotecan accordpharma

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory topoizomerázy I (TOP I)
ATC kód: L01CEMechanismus účinku
Stránka 14 z
Experimentální údaje
Irinotekan je polysyntetickým derivátem kamptothecinu. Je to protinádorová látka, které působí jako
specifický inhibitor DNA topoizomerázy I. Ve většině tkání je metabolizován karboxylesterázou na
SN-38, u kterého bylo zjištěno, že je aktivnější v purifikované topoizomeráze než irinotekan a
cytotoxičtější vůči několika liniím myších a lidských nádorových buněk než irinotekan. Inhibice DNA
topoizomerázy I irinotekanem nebo SN-38 vede k poruchám na jednotlivých řetězcích DNA, které
vedou k blokádě replikace DNA a jsou zodpovědné za cytotoxicitu. Bylo zjištěno, že tato cytotoxická
aktivita je závislá na čase a specifická pro S fázi.
Zjistilo se, že in vitro nejsou irinotekan ani SN-38 významně rozeznávány P-glykoproteinem MDR a
vykazují cytotoxické účinky proti buněčným liniím rezistentním na doxorubicinu a vinblastinu.
Kromě toho má irinotekan širokou protinádorovou aktivitu in vivo proti myším modelům tumorů (Pduktuální adenokarcinom slinivky, MA16/C adenokarcinom mléčné žlázy, C38 a Cadenokarcinomy tlustého střeva) a proti lidským heterogenním transplantátům (Co-4 adenokarcinom
tlustého střeva, Mx-1 adenokarcinom mléčné žlázy, ST-15 a SC-16 adenokarcinomy žaludku).
Irinotekan je také účinný vůči tumorům s expresí P-glykoproteinu MDR (leukemie P388 rezistentní na
vinkristin a doxorubicin).
Kromě protinádorové aktivity je nejdůležitějším farmakologickým účinkem irinotekanu inhibice
acetylcholinesterázy.
Klinické údaje
V kombinované terapii s kyselinou folinovou a 5- fluoruracilem
Do klinické studie fáze III bylo zařazeno 385 pacientů s dosud neléčeným metastatickým
kolorektálním karcinomem buď s dvoutýdenním režimem (viz bod 4.2), nebo s týdenním režimem.
Dvoutýdenní režim, den 1.: po podání trihydrátu irinotekan hydrochloridu v dávce 180 mg/m2 jednou
za 2 týdny následuje týž den infuze s kyselinou folinovou (200 mg/m2 v 2hodinové intravenózní
infuzi) a 5-fluoruracil (400 mg/m2 ve formě intravenózního bolusu, pak následuje 600 mg/m2 ve formě
22hodinové intravenózní infuze). V den 2 jsou kyselina folinová a 5-fluoruracil podány ve stejných
dávkách a časech. V týdenním léčebném režimu následuje po podání irinotekanu v dávce 80 mg/minfuze s kyselinou folinovou (500 mg/m2 formou 2hodinová intravenózní infuze) a pak infuze s fluoruracilem (2300 mg/m2 formou 24hodinové intravenózní infuze) po dobu 6 týdnů.
V kombinované léčbě byly použity dva různé léčebné režimy, jak bylo výše uvedeno, a účinnost
irinotekanu byla hodnocena u 198 léčených pacientů:
Kombinované režimy
(n=198)
Týdenní režim
(n=50)
2týdenní režim
(n=148)
Irinotekan
+5FU/FA
5FU/FA Irinotekan
+5FU/FA
5FU/FA Irinotekan
+5FU/FA
5FU/FA
Procento
odpovědí
(%)
40,8 (*) 23,1 (*) 51,2 (*) 28,6 (*) 37,5 (*) 21,6 (*)
p hodnota p<0,001 p=0,045 p=0,Střední
doba do
progrese
(měsíce)
6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,p hodnota p<0,001 NS p=0,Střední
doba trvání
odpovědi
(měsíce)
9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,p hodnota NS p=0,043 NS
Střední
doba trvání
8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,Stránka 15 z
odpovědi a
stabilizace
(měsíce)
p hodnota p<0,001 NS p=0,Střední
doba do
selhání
léčby
(měsíce)
5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,p hodnota p=0,0014 NS p<0,Střední
doba přežití
(měsíce)
16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,p hodnota p=0,028 NS p=0,5FU: 5-fluoruracil
FA: kyselina folinová
NS: nevýznamné
(*)analýza populace podle protokolu
V týdenním léčebném režimu byl výskyt těžkého průjmu pozorován u 44,4 % pacientů léčených
irinotekanem v kombinaci s 5FU/FA a u 25,6 % pacientů léčených pouze 5FU/FA. Výskyt těžké
neutropenie (počet neutrofilů < 500 buněk/mm3) byl u 5,8 % pacientů léčených irinotekanem v
kombinaci s 5FU/FA a u 2,4% pacientů léčených pouze 5FU/FA.
Kromě toho byla průměrná doba do definitivního zhoršení stavu výkonnosti významně delší ve
skupině s kombinací irinotekan+5FU/FA než ve skupině pouze s 5FU/FA (p = 0,046).
Kvalita života se hodnotila v této studii fáze III pomocí dotazníku EORTC QLQ-C30. Doba do
trvalého zhoršení pravidelně nastávala později ve skupině s irinotekanem. Zhodnocení poměru
Celkový zdravotní stav/kvalita života byl mírně lepší, i když ne nijak významně, u skupiny s
irinotekanem; což potvrzuje, že irinotekan v kombinovaném režimu může být účinný, aniž by to
ovlivnilo kvalitu života.
V kombinované terapii s bevazicumabem:
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, kontrolovaná klinická studie fáze III hodnotila bevazicumab v
kombinaci s irinotekan /5FU/FA jako léčbu první linie metastatického karcinomu tlustého střeva nebo
konečníku (Studie AVF2107g). Přidání bevacizumabu ke kombinaci irinotekan /5FU/FA mělo za
následek statisticky významné zvýšení parametru celkového přežití. Klinický prospěch, měřený
celkovým přežitím, byl zaznamenán ve všech předem specifikovaných podskupinách pacientů včetně
těch definovaných věkem, pohlavím, stavem výkonnosti, místem primárního nádoru, počtem
zasažených orgánů a dobou trvání metastatického onemocnění. Viz také souhrn informací pro
bevacizumab. Výsledky týkající se účinnosti ve studii AVF2107g jsou shrnuty v následující tabulce.
AVF2107 g
Skupina irinotekan/5FU/FA
placebo
Skupina irinotekan/5FU/FA
bevacuzimab (a)
Počet pacientů 411 Celková doba přežití
Medián (měsíce) 15,6 20,95% interval spolehlivosti 14,29-16,99 18,46-24,Poměr rizik (b) 0,p hodnota 0,Přežití do progrese
Medián (měsíce) 6,2 10,Stránka 16 z
Poměr rizika 0,p-hodnota < 0,Celková četnost odpovědí
Poměr (%) 34,8 44,95% interval spolehlivosti 30,2-39,6 39,9-49,p hodnota 0,Trvání odpovědi
Medián (měsíce) 7,1 10,25-75 percentil (měsíce) 4,7-11,8 6,7-15,(a) 5 mg/kg každé 2 týdny.
(b) Vztahující ke kontrolní skupině.
V kombinované terapii s cetuximabem
EMR 62 202-013: Tato randomizovaná klinická studie zahrnovala pacienty s metastazujícím
kolorektálním karcinomem, kterým nebyla podána předchozí léčba pro metastazující onemocnění a
srovnávala kombinované podání cetuximabu a irinotekanu s infuzním 5-fluoruracilem/kyselinou
folinovou (5-FU/FA) (599 pacientů) se stejnou chemoterapií podanou samostatně (599 pacientů).
Podíl pacientů s tumorem vykazujícím gen KRAS divokého typu na celkové populaci pacientů s
hodnotitelným statem genu KRAS byl 64 %.

Údaje o účinnosti získané v této studii jsou shrnuty v následující tabulce:
CI (confidence interval) = interval spolehlivosti, FOLFIRI = irinotekan plus infuzní podávání FU/FA, ORR (objective response rate) = míra objektivních odpovědí (pacienti s úplnou odpovědí nebo
částečnou odpovědí), PFS (progression-free survival) = doba přežití do progrese
V kombinované terapii s kapecitabinem
Údaje z fáze III randomizované, kontrolované studie (CAIRO) jsou příznivé ohledně podávání
kapecitabinu v úvodní dávce 1000 mg/m2 po dobu 2 týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem
k léčbě první linie pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem. 820 pacientů randomizováno
do skupiny podstupující buď sekvenční léčbu kapecitabinem (n=410) nebo kombinovanou léčbu
Celková populace Populace s genem KRAS
divokého typu
Proměnná/statistické
údaje
Cetuximab
plus FOLFIRI
(N=599)
FOLFIRI
(N=599)
Cetuximab
plus FOLFIRI
(N=172)
FOLFIRI
(N=176)
ORR
% (95% IS) 46,9 (42,9,
51,0)
38,7 (34,8,
42,8)
59,3 (51,6,
66,7)
43,2 (35,8,
50,9)
p hodnota 0,0038 0,0025
PFS
Poměr rizika (95% IS) 0,85 (0,726, 0,998) 0,68 (0,501, 0,934)
hodnota p 0,0479 0,0167
Stránka 17 z
(n=410). Sekvenční léčba spočívala v léčbě kapecitabinem jako lék první linie (1250 mg/m2 dvakrát
denně po dobu 14 dní), irinotekanem jako lék druhé linie (350 mg/m2 ve dni 1) a kapecitabinem jako
kombinovaná léčba třetí linie (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/mve dni 1). Kombinovaná léčba spočívala v léčbě kapecitabinem jako lék první linie (1000 mg/mdvakrát denně po dobu 14 dní) v kombinaci s irinotekanem (250 mg/m2 ve dni 1) (XELIRI) a
kapecitabinem jako léčba druhé linie (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dní) s oxaliplatinou (mg/m2 ve dni 1). Všechny léčebné cykly byly aplikovány v třítýdenním intervalu. U léčby první linie
byl medián přežití do progrese u populace ITT (všichni léčení pacienti) 5,8 měsíců (95% IS, 5,1 - 6,měsíců) v monoterapii s kapecitabinem a 7,8 měsíců (95% IS, 7,0 - 8,3 měsíců) pro XELIRI
(p=0,0002).
Údaje z předběžné analýzy fáze II multicentrické, randomizované, kontrolované studie (AIO KRK
0604) jsou příznivé ohledně podávání kapecitabinu v úvodní dávce 800 mg/m2 po dobu 2 týdnů každé
tři týdny v kombinaci s irinotekanem a bevacizumabem v první linii léčby pacientů s metastatickým
kolorektálním karcinomem. Bylo randomizováno 115 pacientů do skupiny podstupující léčbu
kapecitabinem v kombinaci s irinotekanem (XELIRI) a bevacizumabem: kapecitabin (800 mg/mdvakrát denně po dobu 2 týdnů, s následným sedmidenním obdobím bez léčby), irinotekan (mg/m2 jako třicetiminutová infuze ve dni 1 každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg jako třiceti až
devadesátiminutová infuze ve dni 1 každé 3 týdny); celkem bylo do skupiny léčené kapecitabinem
v kombinaci s oxaliplatinou a bevacizumabem randomoziváno 118 pacientů: kapecitabin (1000 mg/mdvakrát denně po dobu 2 týdnů, s následným sedmidenním obdobím bez léčby), oxaliplatina (mg/m2 jako dvouhodinová infuze ve dni 1 každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg jako třiceti až
devadesátiminutová infuze ve dni 1 každé 3 týdny). Přežití 6 měsíců bez progrese u populace ITT
(všichni léčení pacienti) bylo 80 % (XELIRI s bevacizumabem) oproti 74 % (XELOX s
bevacizumabem). Celková míra odpovědi (úplná odpověď plus částečná odpověď) byla 45 %
(XELOX s bevacizumabem) oproti 47 % (XELIRI s bevacizumabem).
V monoterapii v druhé linii terapie metastatického kolorektálního karcinomu:
Klinické studie fáze II/III byly provedeny u více než 980 pacientů s třítýdenním režimem dávkování
(tzn. dávka jednou za 3 týdny) s metastatickým kolorektálním karcinomem, u nichž předtím selhala
léčba s 5-FU. Účinnost irinotekanu byla vyhodnocena u 765 pacientů se zaznamenanou progresí
během léčby s 5-FU na začátku studie.
Fáze III
Irinotekan vs. podpůrná léčba Irinotekan vs. 5FU
Irinotekan
n=Podpůrná
léčba
n=p hodnoty Irinotekan
n=5FU
n=p hodnoty
Přežití měsíců bez
progrese po
(%)
NA NA 33,5 (*) 26,7 p=0,Přežití
12 měsíců
(%)
36,2* 13,8 P=0,0001 44,8 (*) 32,4 p=0,Medián
přežití
(měsíce)
9,2* 6,5 P=0,0001 10,8 (*) 8,5 p=0,NA: nelze aplikovat
(*) statisticky významný rozdíl
Ve fázi II klinických studií provedené u 455 pacientů s třítýdenním režimem dávkování bylo přežití
bez progrese po 6 měsících 30 % a medián přežití 9 měsíců. Medián do progrese byl 18 týdnů.
Kromě toho byly provedeny nekomparativní studie fáze II u 304 pacientů léčených v týdenním režimu
dávkou 125 mg/m2 podávanou ve formě intravenózní infuze déle než 90 minut po dobu 4 po sobě
jdoucích týdnů, po kterých následovala dvoutýdenní přestávka. V těchto studiích byl medián do
Stránka 18 z
progrese 17 týdnů a medián přežití 10 měsíců. U 193 pacientů s týdenním režimem s počáteční dávkou
125 mg/m2 byl pozorován podobný bezpečnostní profil jako u pacientů s třítýdenním režimem
dávkování. Medián výskytu první tekuté stolice byl 11 dní.
V kombinované terapii s cetuximabem po selhání předchozí cytotoxické léčby zahrnující
irinotekan:
Účinnost kombinace cetuximabu s irinotekanem byla hodnocena ve dvou klinických studiích.
Kombinovanou léčbu podstoupilo 356 pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem s expresí
receptoru EGFR, u nichž v nedávné době selhala cytotoxická terapie obsahující irinotekan a kteří měli
stav výkonnosti minimálně 60 podle bodovací škály Karnofského, ale většina z nich měla stav
výkonnosti podle Karnofského ≥ 80.
EMR 62 202-007: Tato randomizovaná studie porovnávala kombinované podání cetuximabu a
irinotekanu (218 pacientů) s cetuximabem v monoterapii (111 pacientů).
IMCL CP02-9923: Tato otevřená klinické studie s jednou skupinou sledovala kombinovanou terapii u
138 pacientů.
Údaje o účinnosti z těchto studií jsou shrnuty v následující tabulce:
Studie N ORR DCR PFS (měsíce) OS (měsíce)
n (%) 95%CI n (%) 95%CI Medián 95%CI Medián 95%CI
Cetuximab + irinotekan
EMR 62 202-007 218 (22,9)
17,5,
29,(55,5)
48,6,
62,4,1 2,8,
4,8,6 7,6,
9,IMCL CP02-9923 138 (15,2)
9,7,
22,(60,9)
52,2,
69,2,9 2,6,
4,8,4 7,2,
10,Cetuximab
EMR 62 202-007 111 (10,8)
5,7,
18,(32,4)
23,9,
42,1,5 1,4,
2,6,9 5,6,
9,CI = interval spolehlivosti, DCR = četnost kontroly onemocnění (pacienti s kompletní odpovědí,
částečnou odpovědí nebo nemocí stabilizovanou po dobu alespoň 6 týdnů, ORR = četnost objektivních
odpovědí (pacienti s kompletní odpovědí nebo s částečnou odpovědí), podíl objektivní odpovědi
(pacienti s kompletní odpovědí na léčbu), OS = celková doba přežití, PFS = přežití bez progrese.
Účinnost kombinované léčby cetuximabu s irinotekanem byla lepší než účinnost cetuximabu v
monoterapii z hlediska četnosti objektivních odpovědí (ORR), četnosti kontroly onemocnění (DCR) a
přežití bez progrese (PFS). V randomizované studii nebyly prokázány žádné účinky na hodnotu
celkového přežití (poměr rizika 0,91, p = 0,48).