Inrebic

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EJ
Mechanismus účinku

Fedratinib je kinázový inhibitor s aktivitou proti divokému typu a proti mutačně aktivované Janusově
kináze 2 inhibiční aktivitou pro JAK2 oproti členům rodin JAK1, JAK3 a TYK2. Fedratinib snížil fosforylaci
transduktoru signálu a aktivátoru transkripčních inhiboval proliferaci maligních buněk in vitro a in vivo.

Farmakodynamické účinky

Fedratinib inhibuje cytokiny indukovanou fosforylaci transduktoru a aktivátoru transkripce plné krvi od pacientů s myelofibrózou. Podání jednorázové dávky 300, 400 nebo 500 mg fedratinibu
vedlo k maximální inhibici fosforylace STAT3 přibližně 2 hodiny po podání dávky, přičemž hodnoty
se po 24 hodinách vrátily blízko k výchozím hodnotám. Podobných úrovní inhibice bylo dosaženo při
FK v ustáleném stavu 15. den 1. cyklu po podání 300, 400 nebo 500 mg fedratinibu denně.

Klinická účinnost a bezpečnost

U pacientů s myelofibrózou byly provedeny dvě klíčové klinické studie JAKARTA byla randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze 3 u pacientů, kteří dosud nebyli
léčeni inhibitory JAK. JAKARTA2 byla jednoramenná studie u pacientů léčených ruxolitinibem.

JAKARTA: Pacienti s myelofibrózou, kteří dosud nebyli léčeni inhibitory JAK
JAKARTA byla dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze 3 u pacientů se
středně závažnou-2 nebo vysoce rizikovou myelofibrózou, myelofibrózou po polycytemii vera nebo
myelofibrózou po esenciální trombocytémii se splenomegalií a počtem krevních destiček ≥ 50 x 109/l.
Celkem bylo randomizováno 289 pacientů, kteří dostávali buď přípravek Inrebic 500 mg
cyklydávka 400 mg je lépe snášena než dávka 500 mg, přičemž ve větvi s dávkou 400 mg bylo hlášeno
méně pacientů s nežádoucími účinky stupně 3 nebo 4 v souvislosti s léčbou adverse events, TEAEk trvalému ukončení léčby. Padesát devět procent Šedesát čtyři procent mělo MF po esenciální trombocytémii. Padesát dva procent riziko-2 a 48 % mělo vysoce rizikové onemocnění. Průměrná koncentrace hemoglobinu ve výchozím
stavu byla 10,2 g/dl pacientů mělo počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l. Medián hmatné délky sleziny ve výchozím stavu
byl 15 cm nebo počítačové tomografie
Primárním cílovým parametrem účinnosti byl podíl pacientů, kteří dosáhli ≥ 35% snížení objemu
sleziny oproti výchozímu stavu v týdnu 24 potvrzení CT o 4 týdny později.

Klíčový sekundární cílový parametr byl podíl pacientů s ≥ 50% snížením celkového skóre příznaků
příznaků myelofibrózy
Analýzy zmenšení objemu sleziny jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3: Procento pacientů, kteří dosáhli snížení objemu sleziny od výchozího stavu do konce
cyklu 6 ve studii fáze 3, JAKARTA
Objem sleziny a velikost sleziny na konci
cyklu Inrebic 400 mg
n = n Placebo
n = n Objem sleziny
Počet sleziny o 35 % nebo více na konci cyklu 45 95% interval spolehlivosti 36,9; 56,9 0,0; 3,Hodnota p p< 0,Počet sleziny o 35 % nebo více na konci cyklu 6 kontrolním skenem za 4 týdny35 95% interval spolehlivosti 26,8; 46,1 0,0; 3,Hodnota p p< 0,
Vyšší podíl pacientů ve skupině s přípravkem Inrebic 400 mg dosáhl ≥ 35% snížení objemu sleziny
oproti výchozímu stavu bez ohledu na přítomnost nebo nepřítomnost mutace JAKV617F.


Na základě Kaplan-Meierových odhadů byl medián trvání odpovědi sleziny 18, 2 měsíce ve skupině s
přípravkem Inrebic 400 mg.

Modifikovaná MFSAF zahrnovala 6 klíčových příznaků spojených s MF: noční pocení, svědění,
nepříjemné pocity v břiše, časná sytost, bolest pod žebry na levé straně a bolest kostí nebo svalů.
Příznaky byly měřeny na stupnici od 0
Procento pacientů 2,5 %, 14,8 %
JAKARTA2: Pacienti s myelofibrózou, kteří byli léčeni ruxolitinibem
JAKARTA2 byla multicentrická, otevřená studie s jedním ramenem u pacientů, kteří byli dříve léčeni
ruxolitinibem s diagnózou primární myelofibrózy se středním-1 rizikem s příznaky, se
středním-2 nebo vysokým rizikem, myelofibrózou po polycytémii vera nebo myelofibrózou po
esenciální trombocytémii se splenomegalií a počtem krevních destiček ≥ 50 x 109/l. Bylo zařazeno
celkem 97 pacientů, kteří byli silně předléčeni a 13 % podstoupilo ≥ 4 předchozí terapies povolenou eskalací dávky až na 600 mg. Padesát pět procent věku byl 67 let nejméně nejméně 75 let. Padesát pět procent polycytemii vera a 19 % mělo MF po esenciální trombocytémii. Šestnáct procent mělo střední-1 rizikos příznaky, 49 % mělo střední-2 riziko s příznaky a 35 % mělo vysoce rizikové
onemocnění. Medián hodnoty koncentrace hemoglobinu byl 9,8 g/dl výchozím stavu. Medián počtu krevních destiček byl ve výchozím stavu 147,0 x 109/l
u 66,0 % pacientů byl počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l. Ve výchozím stavu měli pacienti medián
délky hmatné sleziny 18 cm rezonance
Medián trvání předchozí expozice ruxolitinibu byl 10,7 měsíce Sedmdesát jedna procent před vstupem do studie.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byl podíl pacientů, kteří dosáhli ≥ 35% zmenšení objemu
sleziny od výchozího stavu do konce cyklu 6, měřeno pomocí MR nebo CT.

Pro primární cílový parametr bylo procento pacientů redukce objemu sleziny podle MR nebo CT při dávce 400 mg na konci cyklu 6, 22,7 %, CI: 14,8 %, 32,3 %
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Inrebic u všech podskupin pediatrické populace s myelofibrózou o použití u pediatrické populace viz bod 4.2