Imuran

Absorpce
Azathioprin se po perorálním podání dobře absorbuje. Ačkoli nebyly provedeny studie vlivu
jídla na azathioprin, byly provedeny farmakokinetické studie s 6-MP, které jsou relevantní i
pro azathioprin. Průměrná relativní biodostupnost 6-MP byla po podání s jídlem a mlékem
přibližně o 27 % nižší v porovnání s podáním měření na lačno přes celou noc. 6-MP není v
mléce stabilní z důvodu přítomnosti xanthinoxidázy (30 % degradace během 30 minut) (viz
bod 4.2). Azathioprin může být užíván s jídlem nebo nalačno, ale pacienti mají způsob
užívání sjednotit. Dávka nemá být užívána s mlékem nebo mléčnými přípravky (viz bod 4.2).

Po perorálním podání [35S]-azathioprinu se maximální radioaktivita v plazmě objevila během
1-2 hodin a poločas rozpadu byl 4-5 hodin. Nejde o odhad poločasu azathioprinu samotného,
ale reflektuje eliminaci azathioprinu a metabolitů léku obsahujících [35S] z plazmy. Studie,
u kterých byla stanovena koncentrace azathioprinu a 6-merkaptopurinu v plazmě po
intravenózním podání azathioprinu, odhadly, že se průměrný plazmatický poločas t1/2 pro
azathioprin pohybuje v rozmezí 6-28 minut a průměrný plazmatický poločas t1/2 pro 6-
merkaptopurin v rozmezí 38-114 minut po i.v. podání léčiva.

Azathioprin se v první řadě vylučuje jako močovina 6-thiourové kyseliny močové v moči. methyl-4-nitro-5-thioimidazol byl také detekován v moči jako minoritní produkt exkrece. To
znamená, že spíše, než že je azathioprin, který je výlučně štěpen v poloze nitroimidazolového kruhu za vzniku 6-merkaptopurinu a 1-methyl-4-nitro-5- (S-glutathionyl)
imidazolu, může být malé množství léku štěpeno mezi atomem síry a purinovým kruhem.
Pouze malé množství podávané dávky azathioprinu se močí vylučuje nezmetabolizovatelné.

Biotransformace

Thiopurin- S-methyltransferáza (TPMT)
Aktivita TPMT inverzně souvisí s koncentrací erytrocytových thioguaninových nukleotidů
derivovaných z 6-MP, přičemž vyšší koncentrace tioguaninových nukleotidů způsobují vyšší
pokles počtu leukocytů a neutrofilů. U jedinců s deficitem TPMT se vytvářejí velmi vysoké
koncentrace cytotoxických thioguaninových nukleotidů.

Genotypové testování může určit alelický vzor pacienta. V současnosti jsou 3 alely –
TPMT*2, TPMT*3A a TPMT*3C – odpovědné za 95 % jedinců se sníženou hladinou
aktivity TPMT. Asi 0,3 % (1:300) pacientů má nefunkční alely (homozygotně-deficientní)
genu TPMT a mají malou nebo nedetekovatelnou aktivitu enzymu. Přibližně 10 % pacientů
má jeden TPMT nefunkční alel (heterozygotní) vedoucí k nízké nebo střední aktivitě TPMT a
90 % jedinců má normální aktivitu TPMT s dvěma funkčními alelami. Může se vyskytovat
malá skupina asi 2 % jedinců majících velmi vysokou aktivitu TPMT. Fenotypové testování
stanovuje hladinu thiopurinových nukleotidů nebo aktivitu TPMT v erytrocytech, což může
mít rovněž informativní význam (viz Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

Varianty NUDT15 R139C (NUDT15 c.415C>T)
Recentní studie naznačují, že existuje silná vazba mezi variantou genu NUDT15 (NUDTc.415C>T [p.Arg139Cys] (rovněž známá jako NUDT15 R139C [rs116855232]), o níž se
předpokládá, že je příčinou ztráty funkce enzymu NUDT15) a thiopurinem vyvolanými
toxicitami, jako jsou leukopenie a alopecie. Frekvence výskytu NUDT15 c.415C>T je etnicky
proměnlivá a činí 9,8 % u východních Asiatů, 3,9 % u Hispánců, 0,2 % u Evropanů a 0,0 %
u Afričanů, což naznačuje zvýšené riziko pro asijskou populaci. Homozygotní pacienti
s variantou NUDT15 (rizikové alely NUDT15 T) mají výrazné riziko thiopurinové toxicity
v porovnání s C homozygotními pacienty.

Snížené dávky thiopurinu u pacientů, kteří jsou nositeli variant NUDT15, mohou snížit riziko
výskytu toxicity. Předepisujícímu lékaři se doporučuje stanovení nutnosti úpravy dávkování
na základě genetického profilu pacienta (viz bod 4.4).
Pacienti se současným výskytem variant v enzymech NUDT15 a TPMT mají významně nižší
snášenlivost thiopurinů než pacienti, u nichž se rizikové alely vyskytují pouze v jednom
z těchto dvou genů.

Přesný mechanismus toxicity thiopurinu ve vztahu k NUDT15 není znám.

Zvláštní skupiny pacientů

Děti s nadváhou
V klinické studii v USA bylo rozděleno 18 dětí (ve věku 3 až 14 let) do dvou skupin; buď
s tělesnou hmotností v poměru k výšce větší nebo menší než 75. percentil. Každé dítě bylo na
udržovací terapii 6-MP a dávkování se vypočítávalo na základě jejich celkového povrchu těla.
Průměrná hodnota AUC (0-) 6-MP ve skupině nad 75. percentilem byla 2,4krát nižší než ve
skupině pod 75. percentilem. Z tohoto důvodu by měly děti s nadváhou dostávat dávky
azathioprinu na horní hranici rozmezí a doporučuje se pečlivě sledovat odpověď na léčbu (viz
bod 4.2).

Porucha funkce ledvin
Studie s azathioprinem neprokázaly žádný rozdíl farmakokinetických vlastností 6-MP
u uremických pacientů v porovnání s pacienty po transplantaci ledvin. Jelikož existují určité
informace o aktivních metabolitech azathioprinu u pacientů s poruchou funkce ledvin, se má
zvážit snížení dávkování u těchto pacientů (viz bod 4.2).
Azathioprin a/nebo jeho metabolity se vylučují hemodialýzou; během 8hodinové dialýzy se
vyloučí asi 45 % radioaktivních metabolitů.

Porucha funkce jater
Byla provedena studie s azathioprinem ve třech skupinách pacientů po transplantaci ledvin:
jedna skupina pacientů bez jaterního onemocnění, jedna skupina pacientů s poruchou funkce
jater (bez cirhózy) a jedna skupina pacientů s poruchou funkce jater a s cirhózou. Studie
prokázala, že vystavení účinku 6-merkaptopurinu bylo 1,6krát vyšší u pacientů s poruchou
funkcí jater (bez cirhózy) a 6krát vyšší u pacientů s poruchou funkce jater a s cirhózou
v porovnání s pacienty bez jaterního onemocnění. Proto se u pacientů s poruchou funkce jater
má zvážit snížení dávkování (viz bod 4.2).