Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Imipenem/Cilastatin Kabi 500 mg/500 mg prášek pro infuzní roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička/lahev obsahuje imipenemum monohydricum odpovídající imipenemum 500 mg
a cilastatinum natricum odpovídající cilastatinum 500 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna injekční lahvička/lahev obsahuje hydrogenuhličitan sodný odpovídající přibližně 1,6 mekv sodíku
(přibližně 37,5 mg).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro infuzní roztok.

Bílý až téměř bílý nebo světle žlutý prášek.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Imipenem/Cilastatin Kabi je indikován k léčbě následujících infekcí u dospělých a dětí ve
věku 1 rok a starších (viz body 4.4 a 5.1):
• komplikované intraabdominální infekce
• těžká pneumonie včetně nozokomiální pneumonie a pneumonie související s umělou ventilací
• infekce vzniklé při a po porodu
• komplikované infekce močových cest
• komplikované infekce kůže a měkkých tkání

Přípravek Imipenem/Cilastatin Kabi lze používat při léčení neutropenických pacientů s horečkou při
podezření na bakteriální infekci.

Léčba pacientů s bakteriemií, která se vyskytuje v souvislosti s výše uvedenými infekcemi nebo při
podezření na souvislost s nimi.

Je nutno přihlížet k oficiálním místním pokynům o správném používání antibakteriálních látek.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dávkovací doporučení k přípravku Imipenem/Cilastatin Kabi představují množství
imipenemu/cilastatinu, které má být podáno.

Denní dávka přípravku Imipenem/Cilastatin Kabi se řídí typem infekce a má být podána v rovnoměrně
rozdělených dávkách na základě posouzení stupně citlivosti patogenu(ů) a renální funkce pacienta (viz
také body 4.4 a 5.1).

Dospělí a dospívající
U pacientů s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu > 90 ml/min) jsou doporučené dávkovací
režimy následující:
500 mg/500 mg každých 6 hodin NEBO
000 mg/1 000 mg každých 8 hodin NEBO každých 6 hodin

Doporučuje se, aby infekce, u nichž je podezření nebo u nichž bylo prokázáno, že jsou způsobeny méně
citlivými druhy bakterií (jako je Pseudomonas aeruginosa), a velmi těžké infekce
(např. u neutropenických pacientů s horečkou) byly léčeny dávkou 1 000 mg/1000 mg podávanou
každých 6 hodin.

Snížení dávky je nezbytné, pokud je clearance kreatininu ≤ 90 ml/min (viz Tabulka 1)

Maximální celková denní dávka nesmí přesáhnout 4 000 mg/4 000 mg denně.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Stanovení snížené dávky pro dospělé s poruchou funkce ledvin:

1. musí se vybrat celková denní dávka (tj. 2 000/2 000, 3 000/3 000 nebo 4 000 mg/4 000 mg), která
by se obvykle použila u pacientů s normální funkcí ledvin.

2. z Tabulky 1 se zvolí příslušný snížený dávkovací režim podle clearance kreatininu pacienta.
Ohledně trvání infuze viz Způsob podání.

Tabulka 1:

Pacienti s clearance kreatininu ≤ 15 ml/min
Těmto pacientům se přípravek Imipenem/Cilastatin Kabi nesmí podávat, ledaže by byla do 48 hodin
zavedena hemodialýza.

Pacienti na hemodialýze
Při léčení pacientů s clearance kreatininu  15 ml/min, kteří podstupují dialýzu, použijte dávkovací
doporučení pro pacienty s clearance kreatininu 15 až 29 ml/min (viz Tabulka 1).

Jak imipenem, tak cilastatin se z oběhu během hemodialýzy odstraní. Pacientovi se přípravek
Imipenem/Cilastatin Kabi musí podávat po hemodialýze a v 12hodinových intervalech nastavených po
skončení hemodialýzy. Dialyzovaní pacienti, zvláště pacienti se základní chorobou centrálního
nervového systému (CNS), musí být pečlivě sledováni; pacientům na hemodialýze se přípravek
Clearance kreatininu
(mL/min) je:
Je-li CELKOVÁ
DENNÍ DÁVKA:
2000 mg/den
Je-li CELKOVÁ
DENNÍ DÁVKA:
3000 mg/den
Je-li CELKOVÁ
DENNÍ DÁVKA:
4000 mg/den
≥(normální)
každých 6 hodin
každých 8 hodin
každých 6 hodin
snížené dávkování (mg) pro pacienty s poruchou funkce ledvin:
<90 - ≥60 každých 6 hodin
každých 6 hodin
každých 8 hodin
<60 - ≥30 každých 6 hodin
každých 8 hodin
každých 6 hodin
<30 - ≥15 každých 6 hodin
každých 12 hodin
každých 12 hodin
Imipenem/Cilastatin Kabi doporučuje pouze, pokud přínosy převáží nad potenciálním rizikem záchvatů
křečí (viz bod 4.4).

V současnosti nejsou k dispozici odpovídající údaje pro doporučení použití přípravku
Imipenem/Cilastatin Kabi u pacientů na peritoneální dialýze.

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater se úprava dávky nedoporučuje (viz bod 5.2).

Starší populace
U starších pacientů s normální funkcí ledvin není úprava dávky potřebná (viz bod 5.2).

Pediatrická populace ≥ 1 rok věku
U pediatrických pacientů ≥ 1 rok věku je doporučená dávka 15 mg/15 mg nebo 25 mg/25 mg/kg/dávku
podávaná každých 6 hodin.

Doporučuje se, aby infekce, u nichž je podezření nebo u nichž bylo prokázáno, že jsou způsobeny méně
citlivými druhy bakterií (jako je Pseudomonas aeruginosa), a velmi těžké infekce
(např. u neutropenických pacientů s horečkou) byly léčeny dávkou 25 mg/25 mg/kg podávanou každých
hodin.

Pediatrická populace < 1 rok věku
Klinická data nepostačují k doporučení dávkování u dětí mladších 1 roku věku.

Pediatrická populace s poškozením ledvin
Klinická data nepostačují k doporučení dávkování u pediatrických pacientů s poškozením ledvin (sérový
kreatinin > 2 mg/dl). Viz bod 4.4.

Způsob podání
Přípravek Imipenem/Cilastatin Kabi je nutno před podáním rekonstituovat a dále naředit (viz body 6.2,
6.3 a 6.6). Dávku  500 mg/500 mg je nutno podat intravenózní infuzí trvající 20 až 30 minut. Dávku
> 500 mg/500 mg je nutno podávat infuzí trvající 40 až 60 minut. U pacientů, u kterých se vyvine během
infuze nauzea, může být rychlost infuze snížena.

4.3 Kontraindikace

• Přecitlivělost na léčivé látky nebo kteroukoli z pomocných látek uvedených v bodě 6.• Přecitlivělost na jakékoli jiné karbapenemové antibiotikum
• Těžká přecitlivělost (např. anafylaktická reakce, těžká kožní reakce) na jakékoli jiné
betalaktamové antibiotikum (např. peniciliny nebo cefalosporiny).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecně
Při volbě kombinace imipenem/cilastatin k léčbě individuálního pacienta je nutno vzít v potaz vhodnost
použití karbapenemového antibiotika, a to na základě faktorů, jako je závažnost infekce, prevalence
rezistence na jiné vhodné antibakteriální látky a riziko volby v případě bakterií rezistentních na
karbapenemy.

Přecitlivělost
U pacientů léčených betalaktamy byly hlášeny závažné a někdy fatální hypersenzitivní (anafylaktické)
reakce. Tyto reakce jsou pravděpodobnější u jedinců s polyvalentní alergií v anamnéze. Před zahájením
léčby přípravkem Imipenem/Cilastatin Kabi je nutno pečlivě vyšetřit předchozí hypersenzitivní reakce
na karbapenemy, peniciliny, cefalosporiny, další betalaktamy a jiné alergeny (viz bod 4.3). Pokud se
alergická reakce na přípravek Imipenem/Cilastatin Kabi objeví, léčbu ihned ukončete. Závažné
anafylaktické reakce vyžadují okamžitou naléhavou péči.

Funkce jater
Během léčby kombinací imipenem/cilastatin je nutno pečlivě sledovat funkce jater, a to kvůli riziku
hepatotoxicity (jako jsou zvýšení transamináz, selhání jater a fulminantní hepatitida).

Použití u pacientů s chorobou jater: u pacientů se stávajícími poruchami jater je nutno během léčby
kombinací imipenem/cilastatin sledovat jaterní funkce. Úprava dávkování není nutná (viz bod 4.2).

Hematologie
Během léčby kombinací imipenem/cilastatin se může objevit pozitivní přímý nebo nepřímý Coombsův
test.

Antibakteriální spektrum
Před zahájením jakékoli empirické léčby je nutno vzít v úvahu antibakteriální spektrum kombinace
imipenem/cilastatin, zejména u život ohrožujících stavů. S ohledem na omezenou citlivost specifických
patogenů spojovaných s např. bakteriálními infekcemi kůže a měkkých tkání na kombinaci
imipenem/cilastatin nutné postupovat opatrně. Použití kombinace imipenem/cilastatin není vhodné k
léčbě těchto typů infekcí, možné je to však tehdy, pokud by byl již patogen prokázán a bylo o něm
známo, že je citlivý nebo pokud by existoval velmi silný předpoklad, že nejpravděpodobnější patogen(y)
bude (budou) k léčbě vhodné. Pokud je ve schválených indikacích podezření na infekci MRSA nebo
pokud je taková infekce prokázána, může být indikováno současné použití vhodné látky působící proti
MRSA. Pokud je ve schválených indikacích podezření na infekci Pseudomonas aeruginosa nebo pokud
je taková infekce prokázána, může být vhodné současné podání aminoglykosidu (viz bod 4.1)

Interakce s kyselinou valproovou
Současné podávání kombinace imipenem/cilastatin a kyselina valproová/natrium-valproát se
nedoporučuje (viz bod 4.5).

Clostridium difficile
U kombinace imipenem/cilastatin a téměř u všech jiných antibakteriálních látek byla hlášena
s antibiotiky související kolitida a pseudomembranózní kolitida, která může být mírná až život
ohrožující. Tuto diagnózu je nutno zvažovat u pacientů, u kterých se během nebo po použití kombinace
imipenem/cilastatin objeví průjem (viz bod 4.8). Je nutno zvážit vysazení léčby kombinací
imipenem/cilastatin a podávání specifické léčby Clostridium difficile. Léčivé přípravky inhibující
peristaltiku se nesmějí podávat.

Meningitida
Přípravek Imipenem/Cilastatin Kabi se nedoporučuje k léčbě meningitidy.

Porucha funkce ledvin
Imipenem/cilastatin se u pacientů se sníženou funkcí ledvin akumulují. Pokud se dávka neupraví podle
renálních funkcí, mohou se objevit nežádoucí účinky postihující CNS, viz body 4.2 a 4.4 “Centrální
nervový systém” v tomto bodě.

Centrální nervový systém
Byly hlášeny nežádoucí účinky na CNS, jako myoklonická aktivita, stavy zmatenosti nebo záchvaty
křečí, zejména když bylo překročeno dávkování stanovené podle stavu funkce ledvin a tělesné
hmotnosti. Tyto příhody byly nejčastěji hlášeny u pacientů s poruchami CNS (např. mozkové léze nebo
záchvaty křečí v anamnéze) a/nebo s poruchou funkce ledvin, u nichž by mohlo dojít ke kumulaci
podaných látek. Proto je třeba trvat na přesném dodržování doporučeného dávkovacího schématu,
zejména u těchto pacientů (viz bod 4.2). Antikonvulzivní terapie u pacientů se známým výskytem
záchvatu křečí musí pokračovat.

Zvláštní pozornost je nutno věnovat neurologickým symptomům nebo záchvatům křečí u dětí se
známými rizikovými faktory záchvatů křečí nebo u dětí současně léčených léčivými přípravky
snižujícími práh vzniku záchvatů křečí.

Jestliže se vyskytne fokální třes, myoklonus nebo záchvaty křečí, musí být pacient neurologicky
vyšetřen a zahájena antikonvulzivní terapie, pokud již nebyla započata dříve. Jestliže CNS příznaky
pokračují, dávka přípravku Imipenem/Cilastatin Kabi musí být snížena nebo podávání přerušeno.

Pacienti s clearance kreatininu  15 ml/min nesmějí přípravek Imipenem/Cilastatin Kabi dostávat,
ledaže by byli do 48 hodin dialyzováni. Pro pacienty na hemodialýze se přípravek Imipenem/Cilastatin
Kabi doporučuje pouze v případech, když očekávaný prospěch převažuje nad možným rizikem záchvatů
(viz bod 4.2).

Pediatrická populace
Údaje z klinických hodnocení nejsou pro doporučení přípravku Imipenem/Cilastatin Kabi u dětí
mladších než 1 rok nebo u dětí s poruchou funkce ledvin (sérový kreatinin > 2 mg/dl) dostačující. Viz
také výše v části Centrální nervový systém.

Tento léčivý přípravek obsahuje 37,5 mg sodíku v injekční lahvičce, což odpovídá 1,9 % doporučeného
maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

U pacientů, kteří dostávali ganciklovir a imipenem/cilastatin, byly popsány generalizované křeče. Pokud
možný přínos nepřevažuje nad riziky, nesmí být tyto látky užívány současně.

Při podávání kyseliny valproové současně s karbapenemy byla hlášena snížení hladin kyseliny
valproové, které mohou klesnout pod terapeutické rozmezí. Snížení hladin kyseliny valproové může
vést k nedostatečné kontrole záchvatů; proto se současné podávání imipenemu a kyseliny
valproové/natrium-valproátu nedoporučuje a je třeba zvážit alternativní antibakteriální nebo
antikonvulzivní léčbu (viz bod 4.4).

Perorální antikoagulancia
Současné podávání antibiotik s warfarinem může zesílit jeho antikoagulační účinky.
Existuje řada hlášení o zesílení antikoagulačních účinků perorálních antikoagulancií, včetně warfarinu,
u pacientů současně léčených antibakteriálními látkami. Riziko se může lišit podle základní infekce,
věku a celkového stavu pacienta, takže příspěvek antibiotika ke zvýšení INR (international normalised
ratio) se těžko hodnotí. Doporučuje se, aby INR bylo během podávání antibiotika spolu s perorálním
antikoagulanciem sledováno často.

Současné podávání imipenemu/cilastatinu a probenecidu vedlo k minimálnímu zvýšení plasmatických
hladin a plasmatického poločasu imipenemu. Pokud se imipenem/cilastatin podával současně
s probenecidem, snížil se výtěžek aktivního (nemetabolizovaného) imipenemu z moči na přibližně 60 %
dávky. Současné podávání imipenemu/cilastatinu a probenecidu zdvojnásobovalo plasmatické hladiny
a biologický poločas cilastatinu, nemělo však žádný vliv na výtěžek cilastatinu z moči.

Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Ohledně použití kombinace imipenem/cilastatin u těhotných žen nejsou k dispozici žádné odpovídající
a dobře kontrolované studie.

Studie na březích opicích prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka
není známo.

Přípravek Imipenem/Cilastatin Kabi se v těhotenství smí používat pouze, pokud potenciální přínos
ospravedlňuje potenciální riziko pro plod.

Kojení
Imipenem a cilastatin se v malých množstvích vylučují do mateřského mléka. Po perorálním podání se
obě sloučeniny absorbují jen málo. Proto není pravděpodobné, že by bylo dítě vystaveno působení
významných množství. Pokud se používání přípravku Imipenem/Cilastatin Kabi považuje za nezbytné,
musí být prospěch kojení zvážen proti možnému riziku pro dítě.

Fertilita
Ohledně potenciálních účinků léčby kombinací imipenem/cilastatin na fertilitu mužů nebo fertilitu žen
nejsou k dispozici žádné údaje.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie účinků na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Existují však některé nežádoucí
účinky (jako jsou halucinace, točení hlavy, ospalost a vertigo) tohoto přípravku, které mohou schopnost
některých pacientů řídit nebo obsluhovat stroje ovlivnit (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

V klinických hodnoceních na 1 723 pacientech léčených kombinací imipenem/cilastatin podávanou
intravenózně byly nejčastěji hlášenými systémovými nežádoucími účinky hlášenými jako přinejmenším
pravděpodobně související s léčbou nauzea (2,0 %), průjem (1,8 %), zvracení (1,5 %), vyrážka (0,9 %),
horečka (0,5 %), hypotenze (0,4 %), záchvaty křečí (0,4 %) (viz bod 4.4), točení hlavy (0,3 %),
svědění (0,3 %), kopřivka (0,2 %), ospalost (0,2 %). Obdobně byly nejčastěji hlášenými lokálními
nežádoucími účinky flebitida/tromboflebitida (3,1 %), bolest v místě injekce (0,7 %), zarudnutí v místě
injekce (0,4 %) a zduření žíly (0,2 %). Často jsou rovněž hlášena zvýšení sérových transamináz a
alkalické fosfatázy.

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny při klinických hodnoceních nebo po uvedení kombinace
imipenem/cilastatin na trh.

Všechny nežádoucí účinky jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů a četnosti: velmi časté
(≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000),
velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti.

Třída orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinky
Infekce a infestace Vzácné pseudomembranózní kolitida, kandidóza
Velmi vzácné gastroenteritida
Poruchy krve a lymfatického
systému
Časté eosinofilie
Méně časté pancytopenie, neutropenie, leukopenie,
trombocytopenie, trombocytóza
Vzácné agranulocytóza
Velmi vzácné hemolytická anémie, útlum kostní dřeně
Poruchy imunitního systému Vzácné anafylaktické reakce
Psychiatrické poruchy Méně časté psychické poruchy včetně halucinací a stavů
zmatenosti
Poruchy nervového systému Méně časté záchvaty křečí, myoklonická aktivita, točení
hlavy, ospalost
Vzácné encefalopatie, parestézie, fokální tremor,
změny vnímání chutí
Třída orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinky
Velmi vzácné zhoršení myastenie gravis, bolesti hlavy
Není známo agitovanost, dyskineze
Poruchy ucha a labyrintu Vzácné ztráta sluchu
Velmi vzácné vertigo, tinitus
Srdeční poruchy Velmi vzácné cyanóza, tachykardie, palpitace
Cévní poruchy Časté tromboflebitida
Méně časté hypotenze
Velmi vzácné zarudnutí
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Velmi vzácné dušnost, hyperventilace, bolest v hltanu
Gastrointestinální poruchy Časté průjem, zvracení, nauzea
Zdá se, že se nauzea a/nebo zvracení
související s léčbou
imipenemem/cilastatinem vyskytují častěji u
pacientů s granulocytopenií, než u pacientů
bez granulocytopenie
Vzácné skvrny na zubech a/nebo jazyku
Velmi vzácné hemoragická kolitida, bolesti břicha, pálení
žáhy, glositida, hypertrofie jazykových papil,
zvýšená tvorba slin
Poruchy jater a žlučových cest Vzácné selhání jater, hepatitida
Velmi vzácné fulminantní hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté vyrážka (např. exantematózní)
Méně časté kopřivka, svědění
Vzácné toxická epidermální nekrolýza, angioedém,
Stevens−Johnsonův syndrom, erythema
multiforme, exfoliativní dermatitida
Velmi vzácné hyperhidróza, změny textury kůže
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Velmi vzácné polyartralgie, bolest hrudní páteře
Poruchy ledvin a močových
cest
Vzácné akutní selhání ledvin, oligurie/anurie,
polyurie, změny barvy moči (neškodné,
nezaměňovat s hematurií)
Role imipenemu/cilastatinu při vzniku změny
renálních funkcí se těžko hodnotí, protože
obvykle byly přítomny faktory predisponující
k prerenální azotemii nebo k poškození funkce
ledvin.
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Velmi vzácné pruritus vulvae
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Méně časté horečka, lokální bolesti a zduření v místě
injekce, erytém v místě injekce
Velmi vzácné pocit nepohody na hrudi, astenie/slabost
Vyšetření Časté zvýšení sérových transamináz, zvýšení sérové
alkalické fosfatázy
Méně časté pozitivní přímý Coombsův test, prodloužený
protrombinový čas, pokles hemoglobinu,
zvýšení sérového bilirubinu, zvýšení sérového
kreatininu, zvýšení dusíku močoviny v krvi

Pediatrická populace (≥ 3 měsíce věku)
Ve studiích na 178 pediatrických pacientech  3 měsíců věku byly hlášené nežádoucí účinky
konzistentní s nežádoucími účinky hlášenými u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Symptomy předávkování, které se mohou objevit, jsou konzistentní s profilem nežádoucích účinků;
mohou zahrnovat záchvaty křečí, zmatenost, třes, nauzeu, zvracení, hypotenzi, bradykardii. O léčbě
předávkování přípravkem Imipenem/Cilastatin Kabi nejsou k dispozici žádné specifické informace.
Kombinace imipenem/sodná sůl cilastatinu je dialyzovatelná. Užitečnost tohoto postupu při
předávkování však není známa.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, karbapenemy,
ATC kód: J01D H
Mechanismus účinku
Přípravek Imipenem/Cilastatin Kabi sestává ze dvou složek: imipenemu a sodné soli cilastatinu v
hmotnostním poměru 1:1.

Imipenem, rovněž označovaný jako N−formimidoylthienamycin, je semisyntetickým derivátem
thienamycinu, což je mateřská sloučenina vytvářená vláknitou bakterií Streptomyces cattleya.

Imipenem vykazuje svou baktericidní aktivitu inhibicí syntézy buněčné stěny grampozitivních
a gramnegativních bakterií prostřednictvím vazby na proteiny vážící penicilin (PBPs).

Sodná sůl cilastatinu je kompetitivním, reverzibilním a specifickým inhibitorem dehydropeptidázy−I,
což je enzym vyskytující se v ledvinách, který metabolizuje a inaktivuje imipenem. Nemá vnitřní
antibakteriální aktivitu a neovlivňuje antibakteriální aktivitu imipenemu.

Vztah farmakokinetiky a farmakodynamiky
Podobně jako u jiných betalaktamových antibiotik bylo u imipenemu prokázáno, že s jeho účinností
nejlépe koreluje doba, kdy jeho koncentrace přesahují MIC (T>MIC).

Mechanismus rezistence
Rezistence vůči imipenemu může být způsobena následujícími faktory:
• snížená permeabilita vnější membrány gramnegativních bakterií (v důsledku snížené tvorby
porinů)
• imipenem může být aktivně z buňky odstraňován efluxní pumpou
• snížená afinita PBPs k imipenemu
• imipenem je stabilní vůči hydrolýze většinou betalaktamáz, včetně penicilináz a cefalosporináz
produkovaných grampozitivními a gramnegativními bakteriemi, s výjimkou relativně vzácných
betalaktamáz hydrolyzujících karbapenemy. Druhy odolné vůči jiným karbapenemům obecně
vykazují korezistenci vůči imipenemu. Neexistuje žádná cílená zkřížená rezistence mezi
imipenemem a látkami z chinolonové, aminoglykosidové, makrolidové a tetracyklinové třídy.

Limitní koncentrace
Limitní hodnoty MIC dle EUCAST pro imipenem k odlišení citlivých (S) patogenů od patogenů
rezistentních (R) jsou následující (v 1,1 2010−04−27):

• Enterobacteriaceae 1: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l
• Pseudomonas spp. 2: S ≤4 mg/l, R >8 mg/l
• Acinetobacter spp.: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l
• Staphylococcus spp. 3: odvozeno z citlivosti na cefoxitin
• Enterococcus spp.: S ≤4 mg/l, R >8 mg/l
• Streptococcus A, B, C, G: citlivost betahemolytických streptokoků skupin A, B, C a G na
betalaktamy je odovozena z citlivosti na penicilin.
• Streptococcus pneumoniae 4: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
• Další streptokoky 4: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
• Haemophilus influenzae 4: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
• Moraxella catarrhalis 4: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
• Neisseria gonorrhoeae: k tomu, že Neisseria gonorrhoeae je dobrým cílem léčby imipenemem
není dostatek důkazů.
• Grampozitivní anaeroby: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l
• Gramnegativní anaeroby: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l
• Limitní koncentrace bez ohledu na druhy 5: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l

Má se za to, že druhy Proteus a Morganella nejsou pro imipenem vhodnými cíly.
Limitní koncentrace pro Pseudomonas se týkají léčby ve vysokých, často podávaných dávkách
(1 g každých 6 hodin).
Citlivost stafylokoků na karbapenemy je odvozena z citlivosti na cefoxitin.
Kmeny s hodnotami MIC vyššími, než jsou limitní hodnoty S/I jsou vzácné nebo dosud nebyly
hlášeny. Identifikace a testy mikrobiální citlivosti na jakémkoli takovém izolátu musí být
opakovány a pokud se výsledek potvrdí, musí se izolát poslat do referenční laboratoře. Dokud
u potvrzených izolátů s MIC nad platnou limitní hodnotou rezistence nejsou k dispozici důkazy
ohledně klinické odpovědi, musí se hlásit jako rezistentní.
Limitní koncentrace bez ohledu na druhy byly stanoveny hlavně na základě údajů o vztahu
farmakodynamiky a farmakokinetiky a nejsou závislé na rozložení MIC u specifických druhů.
Použijí se pouze u druhů, které nejsou uvedeny v přehledu limitních koncentrací vztažených
k jednotlivým druhům nebo v poznámkách.

Citlivost
Prevalence získané rezistence se může u zvolených druhů lišit podle místa a v čase, přičemž žádoucí
jsou místní informace o rezistenci, zejména při léčení těžkých infekcí. V případě potřeby je nutno
vyhledat radu experta, pokud je místní prevalence rezistence taková, že využitelnost léčiva je
přinejmenším u některých typů infekce sporná.

Běžně citlivé druhy:
Grampozitivní aeroby:
Enterococcus faecalis
Staphylococcus aureus (citlivý na methicilin)*
Staphylococcus koaguláza negativní (citlivý na methicilin)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Skupina Streptococcus viridans
Gramnegativní aeroby:
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Běžně citlivé druhy:
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Moraxella catarrhalis
Serratia marcescens
Grampozitivní anaeroby:
Clostridium perfringens**
Peptostreptococcus spp.**
Gramnegativní anaeroby:
Bacteroides fragilis
Skupina Bacteroides fragilis
Fusobacterium spp.
Porphyromonas asaccharolytica
Prevotella spp.
Veillonella spp.
Druhy, u kterých může být problémem získaná rezistence:
Gramnegativní aeroby:
Acinetobacter baumannii
Pseudomonas aeruginosa
Vrozeně rezistentní druhy:
Grampozitivní aeroby:
Enterococcus faecium
Gramnegativní aeroby:
Některé kmeny Burkholderia cepacia (dříve Pseudomonas cepacia)
Legionella spp.
Stenotrophomonas maltophilia (dříve Xanthomonas maltophilia, dříve Pseudomonas
maltophilia)
Další:
Chlamydia spp.
Chlamydophila spp.
Mycoplasma spp.
Ureoplasma urealyticum
*Všechny stafylokoky rezistentní na methicilin jsou rezistentní na imipenem/cilastatin
**Je použita limitní koncentrace bez ohledu na druhy EUCAST.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Imipenem

Absorpce
U normálních dobrovolníků vedla intravenózní infuze imipenemu/cilastatinu podaná během 20 minut
k maximálním plasmatickým koncentracím imipenemu v rozmezí 12 až 20 μg/ml při dávce
250 mg/250 mg, 21 až 58 μg/ml při dávce 500 mg/500 mg a 41 až 83 μg/ml při dávce
000 mg/1 000 mg. Maximální plasmatické koncentrace imipenemu po dávkách 250 mg/250 mg,
500 mg/500 mg a 1 000 mg/1 000 mg byly 17, 39, respektive 66 μg/ml. Při těchto dávkách plasmatické
hladiny imipenemu klesnou pod 1 μg/ml nebo méně za 4 až 6 hodin.

Distribuce
Vazba imipenemu na lidské sérové proteiny je přibližně 20 %.

Biotransformace
Pokud se podává samotný, metabolizuje se imipenem v ledvinách dehydropeptidázou−I. Individuální
výtěžky z moči se v několika studiích pohybovaly mezi 5 - 40 %, přičemž průměrný výtěžek byl
v několika studiích 15 − 20 %.

Cilastatin je specifickým inhibitorem enzymu dehydropeptidáza−I, který účinně inhibuje metabolizaci
imipenemu, takže současné podávání imipenemu a cilastatinu umožňuje dosahovat terapeutických
antibakteriálních hladin imipenemu jak v moči, tak v plasmě.

Eliminace
Plasmatický poločas imipenemu byl jedna hodina. Přibližně 70 % podaného antibiotika bylo zjištěno v
nezměněné formě v moči během 10 hodin, přičemž žádné další vylučování imipenemu do moči nebylo
detekovatelné. Koncentrace imipenemu v moči přesahovaly 10 g/ml po dobu až osmi hodin po podání
dávky 500 mg/500 mg imipenemu/cilastatinu. Zbytek podané dávky byl zachycen v moči jako
antibakteriálně inaktivní metabolity, přičemž vylučování imipenemu do stolice bylo v podstatě nulové.

Při režimech podávání imipenemu/cilastatinu každých 6 hodin pacientům s normální funkcí ledvin
nebyla pozorována žádná akulumace imipenemu v plasmě ani moči.

Cilastatin

Absorpce
Maximální plasmatické hladiny cilastatinu po 20minutové intravenózní infuzi imipenemu/cilastatinu se
pohybovaly mezi 21 až 26 μg/ml při dávce 250 mg/250 mg, 21 až 55 μg/ml při dávce 500 mg/500 mg a
56 až 88 μg/ml při dávce 1 000 mg/1 000 mg. Střední hodnoty plasmatických hladin cilastatinu po
dávkách 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg a 1 000 mg/1 000 mg byly 22, 42, respektive 72 μg/ml.

Distribuce
Vazba cilastatinu na lidské sérové proteiny je přibližně 40 %.

Biotransformace a eliminace
Plasmatický poločas cilastatinu je přibližně jedna hodina. Asi 70 − 80 % dávky cilastatinu bylo zjištěno
v moči v nezměněné formě jako cilastatin během 10 hodin po podání imipenemu/cilastatinu. Poté se v
moči již žádný cilastatin neobjevil. Přibližně 10 % bylo zjištěno ve formě N−acetyl metabolitu, který
má inhibiční aktivitu vůči dehydropeptidáze srovnatelnou s aktivitou cilastatinu. Aktivita
dehydropeptidázy−I v ledvinách se vrátila na normální hladiny krátce po eliminaci cilastatinu z krevního
řečiště.

Farmakokinetika u speciálních populací

Renální insuficience
Po jediné intravenózní dávce 250 mg/250 mg imipenemu/cilastatinu, se AUC imipenemu u jedinců
s mírnou (clearance kreatininu (CrCL) 50 až 80 ml/min/1,73 m2), středně těžkou (CrCL
30 − < 50 ml/min/1,73 m2) a těžkou (CrCL < 30 ml/min/1,73 m2) poruchou funkce ledvin zvýšily 1,1;
1,9; respektive 2,7krát v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin (CrCL  80 ml/min/1,73 m2) a
AUC cilastatinu se u jedinců s mírnou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin zvýšily 1,6; 2,0;
respektive 6,2krát v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin. Po jediné intravenózní dávce
250 mg/250 mg imipenemu/cilastatinu podané 24 hodin po hemodialýze byly hodnoty AUC imipenemu
a cilastatinu 3,7krát, respektive 16,4krát vyšší v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin. Výtěžek
z moči, renální clearance a plasmatická clearance imipenemu a cilastatinu po intravenózním podání
imipenemu/cilastatinu klesaly s klesající renální funkcí. U pacientů s poruchou funkce ledvin je
nezbytná úprava dávky (viz bod 4.2).

Hepatální insuficience
Farmakokinetika imipenemu u pacientů s nedostatečnou funkcí jater nebyla stanovena. V důsledku
omezeného jaterního metabolismu imipenemu se nepředpokládá, že by jeho farmakokinetika byla
poruchou funkce jater ovlivněna. Proto se u pacientů s poruchou funkce jater žádná úprava dávky
nedoporučuje (viz bod 4.2).

Pediatrická populace
Průměrná clearance (CL) a distribuční objem (Vdss) imipenemu byly u pediatrických pacientů (3 měsíce
až 14 let) v porovnání s dospělými přibližně o 45 % vyšší. AUC imipenemu po podání kombinace
imipenem/cilastatin v dávce 15 mg/15 mg/kg tělesné hmotnosti pediatrickým pacientům byla přibližně
o 30 % vyšší než expozice u dospělých, kterým se podala dávka 500 mg/500 mg. Při vyšší dávce byla
expozice po podání kombinace imipenem/cilastatin v dávce 25 mg/25 mg/kg dětem o 9 % vyšší v
porovnání s expozicí u dospělých, kterým byla podána dávka 1 000 mg/1 000 mg.

Starší pacienti
U starších zdravých dobrovolníků (ve věku 65 až 75 let s normální funkcí ledvin vzhledem k věku) byla
farmakokinetika jediné dávky imipenemu/cilastatinu 500 mg/500 mg podané intravenózně za 20 minut
konzistentní s farmakokinetikou předpokládanou u subjektů s mírnou poruchou funkce ledvin, u kterých
se změna dávky nepovažuje za nezbytnou. Průměrná hodnota biologického poločasu imipenemu a
cilastatinu byla 91 ± 7,0, respektive 69 ± 15 minut. Opakované podání nemělo na farmakokinetiku ani
imipenemu, ani cilastatinu vliv, přičemž žádná akumulace imipenemu/cilastatinu nebyla pozorována
(viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje založené na studiích toxicity opakovaných dávek a genotoxicity neodhalily žádné
specifické riziko pro lidi.

Studie na zvířatech ukázaly, že toxicita navozená imipenemem, jako jedinou látkou, byla omezena na
ledviny. Současné podávání cilastatinu s imipenemem v poměru 1:1 zabránilo u králíků a opic vzniku
nefrotoxických účinků. Dostupné důkazy naznačují, že cilastatin blokuje nefrotoxicitu tím, že brání
vstupu imipenemu do tubulárních buněk.

Teratologická studie na březích opicích rodu cynomolgus, kterým byla podávána kombinace imipenem-
sodná sůl cilastatinu v dávkách 40 mg/kg/den (bolusová intravenózní injekce) vedla k toxicitě pro
matku, včetně krvácení, nechutenství, úbytku na váze, průjmu a v některých případech úhynu. Pokud
byly březím opicím rodu cynomolgus podávány dávky kombinace imipenem-sodná sůl cilastatinu
(přibližně 100 mg/100 mg/kg/den neboli přibližně 3násobek obvyklé doporučené denní intravenózní
dávky u lidí) rychlostí intravenózní infuze, která napodobovala klinické použití u lidí, byla intolerance
matek minimální (občasné zvracení), nedošlo k žádnému úhynu matek, nebyly žádné důkazy
teratogenity, ale v porovnání s kontrolními skupinami došlo ke zvýšení ztráty embryí (viz bod 4.6).

Dlouhodobé studie na zvířatech s cílem vyhodnotit karcinogenní potenciál kombinace
imipenem/cilastatin nebyly provedeny.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Hydrogenuhličitan sodný

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek je chemicky inkompatibilní s laktátem a nesmí se rekonstituovat ředidly
obsahujícími laktát. Lze jej však podávat do i.v. systému, kterým se infunduje laktátový roztok.

Tento léčivý přípravek se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky s výjimkou přípravků uvedených
v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

Po rekonstituci:
Naředěné roztoky se musí použít ihned. Doba mezi začátkem rekonstituce a koncem intravenózní infuze
nesmí přesáhnout dvě hodiny.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C.

Podmínky uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Obal: 20 ml bezbarvá skleněná injekční lahvička typu III uzavřená bromobutylovou pryžovou zátkou
(20 mm) s hliníkovým flip-off uzávěrem a 100 ml bezbarvá skleněná lahev typu II uzavřená
brombutylovou pryžovou zátkou (32 mm) s hliníkovým flip-off uzávěrem.
Velikost balení: Jedno balení obsahuje 10 x 20 ml injekčních lahviček a 10 x 100 ml lahví.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Injekční lahvička/lahev je určena pouze k jednorázovému použití.

Rekonstituce:
Obsah injekční lahvičky/lahve se musí přenést do 100 ml příhodného infuzního roztoku (viz bod 6.2 a
6.3): 0,9 % roztok chloridu sodného. Za výjimečných okolností, kdy nelze z klinických důvodů použít
0,9 % roztok chloridu sodného, lze místo toho použít 5 % roztok glukózy.

Navržený postup zahrnuje přidání přibližně 10 ml příhodného infuzního roztoku do injekční
lahvičky/lahve. Dobře protřepejte a vzniklou směs přeneste do nádobky s infuzním roztokem.

UPOZORNĚNÍ: SMĚS NENÍ URČENA K PŘÍMÉ INFUZI.

Opakujte s dalšími 10 ml infuze, aby se zajistil úplný přenos obsahu injekční lahvičky/lahve do
infuzního roztoku. Výsledná směs se musí protřepávat, dokud nebude čirá.

Koncentrace rekonstituovaného roztoku po výše uvedené proceduře je přibližně 5 mg/ml jak
u imipenemu, tak u cilastatinu.
Změny barvy, od bezbarvé do žluté, nemají na potenci přípravku vliv.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi s.r.o., Na Strži 1702/65, Nusle, 140 00 Praha 4, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

15/685/09-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 07. 10. Datum posledního prodloužení registrace: 14. 9.

10. DATUM REVIZE TEXTU

9. 7.