Gudivin

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Byla pozorována korelace mezi celkovou expozicí léčivému přípravku dělenou MIC (AUC/MIC) a
klinickými výsledky. Kritický poměr u subjektů s aspergilózou byl přibližně 200. Je obzvláště důležité
pokusit se zajistit, aby se u pacientů infikovaných aspergilem dosáhlo maximálních plazmatických
hladin (ohledně doporučených dávkovacích režimů viz body 4.2 a 5.2).

Stránka 18 z
Absorpce
Posakonazol v tabletách se absorbuje s mediánem Tmax 4 až 5 hodin a po jednorázovém i opakovaném
podání až do dávky 300 mg vykazuje farmakokinetiku závislou na dávce.

Po jednorázovém podání 300 mg posakonazolu v tabletách zdravým dobrovolníkům po požití jídla
s vysokým obsahem tuku byly AUC0-72 hodin a Cmax v porovnání s podáním nalačno vyšší (51 %
pro AUC0-72 hodin a 16 % pro Cmax). Na základě populačního farmakokinetického modelu je Cav
posakonazolu zvýšena o 20 % při podávání s jídlem v porovnání s podáváním nalačno.

Plazmatické koncentrace posakonazolu po podání posakonazolu ve formě tablet se mohou v průběhu
času u některých pacientů zvyšovat. Důvod této časové závislosti není zcela znám.

Distribuce
Posakonazol, po podání ve formě tablety, má průměrný zdánlivý distribuční objem 394 litrů (42 %),
pohybující se ve studiích na zdravých dobrovolnících v rozmezí 294 až 583 litrů.
Posakonazol se ve velké míře váže na proteiny (> 98 %), zejména na sérový albumin.

Biotransformace
Posakonazol nemá žádné významné cirkulující metabolity a není pravděpodobné, že by jeho
koncentrace byla ovlivňována inhibitory enzymů CYP450. Většina cirkulujících metabolitů jsou
glukuronidové konjugáty posakonazolu, bylo pozorováno jen malé množství oxidativních metabolitů
(zprostředkovaných CYP450). Metabolity vylučované močí a stolicí představují přibližně 17 %
podané radioaktivně značené dávky.

Eliminace
Posakonazol se po podání v tabletách pomalu eliminuje s průměrným poločasem (t½) 29 hodin
(rozmezí 26 až 31 hodin) a průměrnou zdánlivou clearance v rozmezí od 7,5 do 11 litrů za hodinu. Po
podání 14C posakonazolu byla radioaktivita koncentrována především ve stolici (77 % radioaktivně
označené dávky), kde hlavní složkou byla mateřská látka (66 % radioaktivně označené dávky).
Renální clearance je vedlejší eliminační cestou, s 14 % radioaktivně značené dávky vyloučené močí
(<0,2 % radioaktivně značené dávky je mateřská látka). Plazmatických koncentrací v ustáleném stavu
se při 300mg dávce dosáhne 6. dne (podávána jednou denně po úvodní nasycovací dávce dvakrát
denně 1. den).

Farmakokinetika u zvláštních populací
Na základě populačního farmakokinetického modelu hodnocení farmakokinetiky posakonazolu byla u
pacientů, kterým byl podáván posakonazol ve formě koncentrátu pro infuzní roztok nebo tablet
v dávce 300 mg jednou denně následující po dávkování dvakrát denně v 1. den na léčbu invazivní
aspergilózy a profylaxe invazivních mykotických infekcí, predikována koncentrace posakonazolu
v ustáleném stavu.

Tabulka 9. Populační predikovaný medián (10. percentil, 90. percentil) plazmatických koncentrací
posakonazolu v ustáleném stavu u pacientů po podávání posakonazolu ve formě koncentrátu pro
infuzní roztok nebo tablet v dávce 300 mg denně (dvakrát denně v 1. den)

Režim Populace Cav (ng/ml) Cmin (ng/ml)
Tablety (nalačno)
Profylaxe 1 550 (874; 2 690) 1 330 (667; 2 400)
Léčba invazivní
aspergilózy 1 780 (879; 3 540) 1 490 (663; 3 230)
Koncentrát pro
infuzní roztok
Profylaxe 1 890 (1100; 3150) 1 500 (745; 2 660)
Léčba invazivní
aspergilózy 2 240 (1230; 4160) 1780 (874; 3 620)

Populační farmakokinetická analýza posakonazolu u pacientů naznačuje, že rasa, pohlaví, porucha
Stránka 19 z
funkce ledvin a onemocnění (profylaxe nebo léčba) nemají žádný klinicky významný vliv na
farmakokinetiku posakonazolu.

Děti (<18 let)
S posakonazolem v tabletách jsou u pediatrické populace omezené zkušenosti (n=3).
Farmakokinetika posakonazolu v perorální suspenzi byla hodnocena u pediatrických pacientů. Po
podání posakonazolu v perorální suspenzi 800 mg denně v rozdělených dávkách při léčbě invazivních
mykotických infekcí, byla průměrná nejnižší plazmatická koncentrace u 12 pacientů ve věku 8-17 let
(776 ng/ml) podobná koncentracím u 194 pacientů ve věku 18-64 let (817 ng/ml). Pro pacienty mladší
let nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje. Obdobně byla ve studiích profylaktického
podávání průměrná koncentrace posakonazolu (Cav) v ustáleném stavu u deseti dospívajících (ve věku
13-17 let) srovnatelná s Cav u dospělých (≥18 let).

Pohlaví
Farmakokinetika posakonazolu v tabletách je u mužů i žen srovnatelná.

Starší pacienti
Mezi geriatrickými a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti.

Populační farmakokinetický model posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok a tablet
naznačuje, že clearance posakonazolu souvisí s věkem. Cav posakonazolu je obecně srovnatelná u
mladších a starších pacientů (ve věku ≥ 65 let), avšak Cav je zvýšená o 11 % u velmi starých pacientů
(≥80 let). Proto je doporučeno pozorně sledovat velmi staré pacienty (≥80 let) pro výskyt nežádoucích
účinků.

Farmakokinetika posakonazolu v tabletách je srovnatelná u mladých a starších pacientů (ve věku
≥65 let).

Rozdíly farmakokinetiky na základě věku nejsou považované za klinicky relevantní, proto není
vyžadována úprava dávky.

Rasa
O posakonazolu v tabletách není ohledně různých ras k dispozici dostatek údajů.

U subjektů černošské rasy byl pozorován mírný pokles (16 %) AUC a Cmax posakonazolu v perorální
suspenzi ve srovnání s bělochy. Nicméně bezpečnostní profil posakonazolu u černochů a bělochů byl
podobný.

Tělesná hmotnost
Populační farmakokinetický model posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok a tablet
naznačuje, že clearance posakonazolu souvisí s tělesnou hmotností. Cav je u pacientů s tělesnou
hmotností >120 kg snížená o 25 % a u pacientů <50 kg zvýšená o 19 %. Proto se u pacientů s tělesnou
hmotností vyšší než 120 kg doporučuje pečlivé sledování kvůli propuknutí průlomových mykotických
infekcí.

Porucha funkce ledvin
Po podání jednorázové dávky posakonazolu v perorální suspenzi nebyl pozorován žádný vliv mírné až
středně závažné poruchy funkce ledvin (n=18, Clcr ≥20 ml/min/1,73 m2) na farmakokinetiku
posakonazolu; proto není potřeba žádné úpravy dávkování. U subjektů se závažnou poruchou funkce
ledvin (n=6, Clcr <20 ml/min/1,73 m2) byla AUC posakonazolu velmi proměnlivá [>96% CV
(koeficient variance)] ve srovnání s ostatními renálními skupinami [<40% CV]. Nicméně, protože
posakonazol není významně vylučován ledvinami, vliv závažné poruchy funkce ledvin na
farmakokinetiku posakonazolu není předpokládán a není zapotřebí úpravy dávek. Posakonazol není
odstraňován z krve hemodialýzou.

Podobná doporučení se týkají i posakonazolu v tabletách, nicméně specifická studie s posakonazolem
v tabletách nebyla provedena.
Stránka 20 z

Porucha funkce jater
Po jednorázové dávce 400 mg posakonazolu v perorální suspenzi podané perorálně pacientům
s mírnou (Childovy-Pughovy třídy A), středně závažnou (Childovy-Pughovy třídy B) nebo závažnou
(Childovy-Pughovy třídy C) poruchou funkce jater (šest osob v každé skupině) byla průměrná AUC
1,3 až 1,6násobně vyšší v porovnání s AUC u párových kontrolních subjektů s normální funkcí jater.
Koncentrace volného posakonazolu nebyly stanoveny a nemůže být vyloučeno, že je větší zvýšení
v expozici volnému posakonazolu než pozorované 60 % zvýšení v celkové AUC. Eliminační poločas
(t½) se v příslušných skupinách prodlužoval z přibližně 27 hodin až na asi 43 hodin. U pacientů
s mírnou až závažnou poruchou funkce jater se nedoporučuje žádná úprava dávkování, je však třeba
postupovat opatrně, vzhledem k možnosti vyšší plazmatické expozice.

Podobná doporučení se týkají i posakonazolu v tabletách, nicméně specifická studie s posakonazolem
v tabletách nebyla provedena.