Gudivin

Jak bylo pozorováno u jiných azolových antimykotik, ve studiích toxicity opakovaných dávek
posakonazolu se objevují účinky spojené s inhibicí syntézy steroidních hormonů. Při studiích toxicity
na potkanech a psech byly pozorovány tlumivé účinky na nadledviny při expozici stejné nebo vyšší,
než jsou terapeutické dávky dosahované u lidí.

U psů, kterým byl podáván posakonazol po dobu ≥3 měsíce při nižší systémové expozici, než byla
expozice dosahovaná u lidí při podávání terapeutické dávky, se objevila neuronální fosfolipidóza.
Tento nález nebyl pozorován u opic při podávání po dobu jednoho roku. Ve dvanáctiměsíční studii
neurotoxicity na psech a opicích nebyly pozorovány žádné účinky na funkce centrálního nebo
periferního nervového systému při expozicích vyšších, než jsou dosahované terapeuticky.

Ve 2leté studii na potkanech byla pozorována plicní fosfolipidóza vedoucí k dilataci a obstrukci
alveolů. Tyto nálezy neznamenají nutně potenciál k funkčním změnám u lidí.

Ve farmakologické studii bezpečnosti s opakovaným podáváním u opic nebyly pozorovány žádné
účinky na elektrokardiogramy, včetně QT a QTc intervalů, při maximální plazmatické koncentraci
8,5násobně vyšší, než jsou koncentrace dosahované při terapeutických dávkách u lidí.
Echokardiografie neukázala žádné známky kardiální dekompenzace ve farmakologické studii
bezpečnosti s opakovaným podáváním u potkanů při systémové expozici 2,1násobně vyšší než při
expozici dosahované terapeuticky. U potkanů a opic byl pozorován vzestup systolického a arteriálního
krevního tlaku (až o 29 mmHg) při systémové expozici 2,1násobně vyšší (potkani) a 8,5násobně vyšší
(opice), než je expozice při terapeutických dávkách u lidí.

Studie ovlivnění reprodukčních schopností, perinatálního a postnatálního vývoje byly provedeny na
potkanech. Při expozicích nižších, než jakých je dosahováno při terapeutických dávkách u lidí, vedl
posakonazol ke změnám ve vývoji skeletu a k malformacím, dystokii, prodloužené době gestace,
snížené průměrné velikosti vrhu a změnám postnatální životaschopnosti. U králíků byl posakonazol
embryotoxický při expozici vyšší, než jaká je dosahována při terapeutických dávkách. Jak bylo
pozorováno u ostatních azolových antimykotik, tyto účinky na reprodukci jsou považovány za
s léčbou související účinky na steroidogenezi.

Posakonazol nebyl genotoxický ani v in vitro, ani v in vivo studiích. Studie karcinogenity neodhalily
žádné zvláštní riziko pro člověka.

V neklinické studii s intravenózním podáním posakonazolu velmi mladým psům (dávky podávány od
věku 2 až 8 týdnů) byl u ošetřovaných zvířat v porovnání s kontrolními zvířaty pozorován vzestup
incidence zvětšení mozkových komor. V následujícím 5měsíčním období bez léčby nebyl pozorován
žádný rozdíl v incidenci zvětšení mozkových komor mezi kontrolními a ošetřovanými zvířaty. U psů
s tímto nálezem nebyly žádné neurologické, behaviorální ani vývojové abnormality, přičemž podobné
zjištění ohledně mozku nebylo pozorováno při podávání perorálního posakonazolu mladým psům
Stránka 21 z
(4 dny až 9 měsíců věku) nebo při intravenózním podávání posakonazolu mladým psům (10 týdnů až
23 týdnů věku). Klinický význam tohoto zjištění není znám.