Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

GRUMABIX 250 mg potahované tablety
GRUMABIX 500 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje abirateroni acetas 250 mg.
Jedna potahovaná tableta obsahuje abirateroni acetas 500 mg.

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna 250mg potahovaná tableta obsahuje 176,6 mg monohydrátu laktózy, což odpovídá 168 mg laktózy
a obsahuje 5,88 mg sodíku.
Jedna 500mg potahovaná tableta obsahuje 353,2 mg monohydrátu laktózy, což odpovídá 336 mg laktózy
a obsahuje 11,76 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.
250 mg: Bílé nebo téměř bílé oválné bikonvexní potahované tablety (16 mm dlouhé), s vyraženým 250 na
jedné straně.
500 mg: Bílé nebo téměř bílé oválné bikonvexní potahované tablety (21 mm dlouhé), s vyraženým 500 na
jedné straně.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek GRUMABIX je indikován spolu s prednisonem nebo prednisolonem:
• k léčbě nově diagnostikovaného, vysoce rizikového metastazujícího hormonálně senzitivního
karcinomu prostaty (metastatic hormone sensitive prostate cancer, mHSPC) u dospělých mužů v
kombinaci s androgen-deprivační léčbou (ADT) (viz bod 5.1)
• k léčbě metastazujícího karcinomu prostaty rezistentního na kastraci (metastatic castration resistant
prostate cancer, mCRPC) u dospělých mužů, kteří jsou asymptomatičtí nebo mírně symptomatičtí po
selhání androgen-deprivační léčby, a u nichž dosud nebyla chemoterapie klinicky indikována (viz
bod 5.1)
• k léčbě mCRPC u dospělých mužů, jejichž onemocnění progredovalo při chemoterapeutickém
režimu založeném na docetaxelu nebo po něm.

4.2 Dávkování a způsob podání

Tento přípravek je předepisován lékařem se specializací v příslušném oboru.


Dávkování
Doporučená dávka je 1 000 mg (čtyři 250mg nebo dvě 500mg tablety) jako jednorázová denní dávka,
která se nesmí užít s jídlem (viz „Způsob podání“ níže). Užívání tablet s jídlem zvyšuje systémovou
expozici abirateronu (viz body 4.5 a 5.2).

Dávkování prednisonu nebo prednisolonu
Při mHSPC se přípravek GRUMABIX užívá s 5 mg prednisonu nebo prednisolonu denně.
Při mCRPC se přípravek GRUMABIX užívá s 10 mg prednisonu nebo prednisolonu denně.

U pacientů bez chirurgické kastrace musí léková kastrace pomocí analog hormonu uvolňujícího
luteinizační hormon (LHRH) během léčby pokračovat.

Doporučené sledování
Před zahájením léčby, každé dva týdny během prvních tří měsíců léčby a dále jednou měsíčně je nutno
měřit hodnoty transamináz v séru. Jednou měsíčně je nutno kontrolovat krevní tlak, hladinu draslíku v
séru a retenci tekutin. Pacienty se závažným rizikem městnavého srdečního selhání je však nutno během
prvních tří měsíců léčby monitorovat každé 2 týdny a dále měsíčně (viz bod 4.4).

U pacientů s preexistující hypokalemií nebo u pacientů, u kterých se během léčby přípravkem
GRUMABIX vyvine hypokalemie, je nutno zvážit udržování hladin draslíku na ≥ 4,0 mmol/l. U pacientů,
u kterých se vyvinou toxicity stupně ≥ 3, včetně hypertenze, hypokalemie, edému a jiných
nemineralokortikoidních toxicit, je nutno léčbu ukončit a zahájit potřebná léčebná opatření. Léčbu
přípravkem GRUMABIX nelze obnovit, dokud se příznaky toxicity nezlepší na stupeň 1 nebo k
počátečním hodnotám.
V případě vynechání dávky buď přípravku GRUMABIX nebo prednisonu či prednisolonu se v léčbě
pokračuje další den obvyklou denní dávkou.

Hepatotoxicita
U pacientů, u nichž se během léčby vyvine hepatotoxicita [zvýšení alaninaminotransferázy (ALT) nebo
aspartátaminotransferázy (AST) nad 5násobek horní hranice normálu (ULN)], je nutno okamžitě přerušit
léčbu (viz bod 4.4). Obnovení léčby po návratu funkčních jaterních testů k výchozímu stavu u pacienta
může být provedeno sníženou dávkou 500 mg jednou denně. U pacientů, u nichž byla léčba znovu
zahájena, je nutno monitorovat transaminázy alespoň jednou za dva týdny po dobu tří měsíců a dále
jednou za měsíc. Objeví-li se hepatotoxicita i u snížené dávky 500 mg denně, má být léčba ukončena.

Objeví-li se závažná hepatotoxicita (ALT nebo AST 20násobná oproti ULN) kdykoli během léčby, je
nutno léčbu ukončit a u těchto pacientů nemá být léčba znovu zahájena.

Porucha funkce jater
U pacientů s již existující lehkou poruchou funkce jater, Child-Pugh třídy A, není nutná úprava dávky.
Ukázalo se, že středně těžká porucha funkce jater (Child-Pugh třídy B) zvyšuje systémovou expozici
abirateronu po jednorázovém perorálním podání 1 000 mg abirateron-acetátu přibližně čtyřikrát (viz bod
5.2). Neexistují údaje o klinické bezpečnosti a účinnosti opakovaných dávek abirateron-acetátu po podání
pacientům se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třídy B nebo C). Nelze
předpokládat žádnou úpravu dávky. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater je nutno užití
přípravku GRUMABIX důkladně posoudit, přínos má jasně převažovat možné riziko (viz body 4.2 a 5.2).
Pacientům s těžkou poruchou funkce jater se přípravek GRUMABIX nesmí podávat (viz body 4.3, 4.4 a
5.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky (viz bod 5.2). U pacientů s karcinomem
prostaty a těžkou poruchou funkce ledvin však nejsou žádné klinické zkušenosti. U těchto pacientů je
nutná opatrnost (viz bod 4.4).


Pediatrická populace
Neexistuje žádné relevantní použití přípravku GRUMABIX u pediatrické populace.

Způsob podání
Přípravek GRUMABIX je určen k perorálnímu podání.
Tablety se musí užívat jako jednorázová dávka jednou denně nalačno. Přípravek GRUMABIX se musí
užívat nejméně dvě hodiny po jídle a jídlo se nesmí jíst nejméně jednu hodinu po užití přípravku
GRUMABIX.
Tablety přípravku GRUMABIX se musí polykat celé a zapíjet vodou.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Těhotné ženy nebo ženy, které mohou otěhotnět (viz bod 4.6).
- Těžká porucha funkce jater [Child-Pugh třídy C (viz body 4.2, 4.4 a 5.2)].
223.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypertenze, hypokalemie, retence tekutin a srdeční selhání způsobené vzestupem mineralokortikoidů
Přípravek GRUMABIX může způsobit hypertenzi, hypokalemii a retenci tekutin (viz bod 4.8) jako
důsledek zvýšených hladin mineralokortikoidů, které se objeví na základě inhibice CYP17 (viz bod 5.1).
Při současném podání s kortikoidem dojde ke snížení vylučování adrenokortikotropního hormonu
(ACTH), což má za následek snížení incidence a závažnosti těchto nežádoucích účinků. Opatrnost je
nutná při léčbě pacientů, u nichž může zvýšení krevního tlaku, hypokalemie (např. u pacientů užívajících
srdeční glykosidy) nebo retence tekutin (např. u pacientů se srdečním selháním, závažnou nebo nestabilní
anginou pectoris, recentním infarktem myokardu nebo komorovou arytmií a u pacientů s těžkou poruchou
funkce ledvin) negativně ovlivnit jejich základní onemocnění.

Přípravek GRUMABIX je nutno užívat s opatrností u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního
onemocnění. Studie fáze 3 s abirateron-acetátem vyloučila pacienty s nekontrolovanou hypertenzí,
klinicky významným onemocněním srdce, které se manifestovalo jako infarkt myokardu nebo arteriální
trombotické příhody v posledních 6 měsících, pacienty se závažnou nebo nestabilní anginou pectoris nebo
selháním srdce třídy III nebo IV (studie 301) podle New York Heart Association (NYHA) nebo srdečním
selháním třídy II až IV (studie 3011 a 302) nebo se snížením ejekční frakce pod 50 %. Ze studií 3011 a
302 byli vyloučeni pacienti s fibrilací síní nebo dalšími srdečními arytmiemi vyžadujícími podávání léčiv.
Bezpečnost u pacientů s ejekční frakcí levé komory (LVEF) < 50 % nebo třídy III nebo IV NYHA
srdečního selhání (ve studii 301) nebo třídy II až IV srdečního selhání (ve studiích 3011 a 302) nebyla
stanovena (viz body 4.8 a 5.1).

Před zahájením léčby pacientů s významným rizikem městnavého srdečního selhání (např. s anamnézou
srdečního selhání, nekontrolované hypertenze nebo srdečních příhod, jako například ischemická choroba
srdeční) je nutno zvážit zhodnocení srdečních funkcí (např. echokardiogram). Před zahájením léčby
přípravkem GRUMABIX je nutno léčit srdeční selhání a optimalizovat funkci srdce. Je nutno upravit a
kontrolovat hypertenzi, hypokalemii a retenci tekutin. Během léčby je nutno monitorovat krevní tlak,
sérové hladiny draslíku, retenci tekutin (přírůstek tělesné hmotnosti, periferní otoky) a další známky a
příznaky městnavého srdečního selhání každé 2 týdny během 3 měsíců a dále měsíčně, a abnormality
korigovat. U pacientů s hypokalemií bylo pozorováno prodloužení QT intervalu v souvislosti s léčbou
abirateron-acetátem. Posouzení funkce srdce se provede, jak je klinicky indikováno, zahájí se vhodná
léčba, a je-li přítomen klinicky významný pokles funkce srdce (viz bod 4.2), zváží se ukončení léčby
tímto přípravkem.


Hepatotoxicita a porucha funkce jater
V kontrolovaných klinických studiích se vyskytla významná zvýšení hodnot jaterních enzymů, což vedlo
k ukončení léčby nebo změnám dávkování (viz bod 4.8). Před zahájením léčby, každé dva týdny během
prvních tří měsíců léčby a dále jednou měsíčně je nutno měřit hodnoty transamináz v séru. Objeví-li se
klinické příznaky, které ukazují na hepatotoxicitu, je nutno okamžitě stanovit transaminázy v séru. Pokud
kdykoli dojde ke zvýšení ALT nebo AST nad 5násobek ULN, je nutno léčbu přerušit a pečlivě sledovat
funkci jater. Obnovení léčby lze provést po navrácení jaterních testů pacienta k výchozím hodnotám a s
podáváním nižší dávky (viz bod 4.2).

Vyvine-li se u pacientů kdykoli během léčby závažná hepatotoxicita (ALT nebo AST odpovídající
20násobku ULN), je nutno léčbu ukončit a u těchto pacientů se nemá léčba znovu zahajovat.

Pacienti s aktivní nebo symptomatickou virovou hepatitidou byli z klinických studií vyloučeni; neexistují
tedy údaje, které by použití abirateron-acetátu v této populaci podporovaly.

Nejsou dostupné údaje o klinické bezpečnosti a účinnosti opakovaných dávek abirateron-acetátu při
podání pacientům se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třídy B nebo C). U
pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater je nutno užití přípravku GRUMABIX důkladně
posoudit, přínos má jasně převažovat možné riziko (viz body 4.2 a 5.2). Pacientům s těžkou poruchou
funkce jater se přípravek GRUMABIX nesmí podávat (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Během postmarketingového sledování byly vzácně hlášeny případy akutního selhání jater a fulminantní
hepatitidy, některé s fatálními následky (viz bod 4.8).

Ukončení léčby kortikosteroidy a zvládání stresových situací
Je-li ukončeno podávání prednisonu nebo prednisolonu, je nutná opatrnost a pacienty je nutno
monitorovat, zda se u nich nerozvíjí adrenokortikální insuficience. Pokračuje-li se v léčbě přípravkem
GRUMABIX po vysazení kortikosteroidů, je nutno pacienty sledovat, zda se u nich neobjeví příznaky
zvýšené hladiny mineralokortikoidů (viz informace výše).
U pacientů, kterým je podáván prednison nebo prednisolon a kteří jsou vystaveni neobvyklému stresu,
může být indikováno zvýšené dávkování kortikosteroidů před stresovou situací, během ní i po ní.

Kostní denzita
U mužů s metastazujícím pokročilým karcinomem prostaty se může vyskytnout snížená kostní denzita.
Podávání přípravku GRUMABIX v kombinaci s glukokortikoidy může tento účinek zvýšit.

Pacienti, kterým byl dříve podáván ketokonazol
U pacientů, kterým byl k léčbě karcinomu prostaty dříve podáván ketokonazol, lze očekávat snížený
počet odpovědí.

Hyperglykemie
Užívání glukokortikoidů může zvyšovat hyperglykemii, proto je u pacientů s diabetem nutno často měřit
glykemii.

Hypoglykemie
Při podávání abirateronu v kombinaci s prednisonem/prednisolonem pacientům s preexistujícím diabetem
užívajícím pioglitazon nebo repaglinid (viz bod 4.5) byly hlášeny případy hypoglykemie; proto je u
pacientů s diabetem nutno často měřit glykemii.

Užívání s chemoterapií
Bezpečnost a účinnost současného užívání abirateron-acetátu s cytotoxickou chemoterapií nebyly
stanoveny (viz bod 5.1).


Potenciální rizika
U mužů s metastazujícím karcinomem prostaty, včetně pacientů léčených přípravkem GRUMABIX, se
mohou objevit anemie a sexuální dysfunkce.

Účinky na kosterní svalstvo
U pacientů léčených abirateron-acetátem byly hlášeny případy myopatie a rhabdomyolýzy. Většina
případů se vyvinula během prvních 6 měsíců léčby a ustoupila po ukončení podávání abirateron-acetátu.
U pacientů léčených současně léčivými přípravky, o kterých je známo, že jsou spojeny s
myopatií/rhabdomyolýzou, se doporučuje opatrnost.

Interakce s jinými léčivými přípravky
Z důvodu rizika snížené expozice abirateronem (viz bod 4.5) je nutné vyvarovat se během léčby podávání
silných induktorů CYP3A4, ledaže by nebyla dispozici jiná alternativní terapeutická léčba.

Kombinace abirateronu a prednisonu/prednisolonu s Ra-Léčba abirateronem a prednisonem/prednisolonem v kombinaci s Ra-223 je kontraindikována (viz bod
4.3) z důvodu zvýšeného rizika fraktur a sklonu ke zvýšené mortalitě mezi asymptomatickými nebo mírně
symptomatickými pacienty s karcinomem prostaty, což bylo pozorováno v klinických studiích.

Následnou léčbu Ra-223 se doporučuje nezahajovat alespoň 5 dní po poslední dávce přípravku
GRUMABIX v kombinaci s prednisonem/prednisolonem.

Informace o pomocných látkách
Přípravek GRUMABIX obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat.
Jedna 250mg potahovaná tableta obsahuje 5,88 mg sodíku v tabletě, což odpovídá 0,3 % doporučeného
maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
Jedna 500mg potahovaná tableta obsahuje 11,76 mg sodíku v jedné tabletě, což odpovídá 0,6 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g
sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv potravy na abirateron-acetát
Podání s jídlem významně zvyšuje absorpci abirateron-acetátu. Účinnost a bezpečnost při podávání s
jídlem nebyla stanovena, proto se nesmí tento přípravek užívat s jídlem (viz body 4.2 a 5.2).

Interakce s jinými léčivými přípravky

Potenciál jiných léčivých přípravků ovlivňovat expozice abirateronu
V klinické studii farmakokinetických interakcí u zdravých dobrovolníků, kteří byli předléčeni
rifampicinem, silným induktorem CYP3A4, v dávce 600 mg denně po dobu 6 dní, po které následovala
jednorázová dávka 1 000 mg abirateron-acetátu, se průměrná plazmatická AUC∞ abirateronu snížila o %.
Během léčby je nutno se vyvarovat podávání silných induktorů CYP3A4 (např. fenytoinu,
karbamazepinu, rifampicinu, rifabutinu, rifapentinu, fenobarbitalu, třezalce tečkované [Hypericum
perforatum]), ledaže by nebyla k dispozici jiná alternativní léčba.

V samostatné klinické studii farmakokinetických interakcí u zdravých dobrovolníků nemělo současné
podávání ketokonazolu, silného inhibitoru CYP3A4, klinicky významný účinek na farmakokinetiku
abirateronu.


Potenciál ovlivňovat expozice jiných léčivých přípravků
Abirateron je inhibitorem jaterních léky metabolizujících enzymů CYP2D6 a CYP2C8. Ve studii, kde se
stanovovaly účinky abirateron-acetátu (podaného spolu s prednisonem) na jednorázovou dávku
dextromethorfanu, který je substrátem CYP2D6, byla systémová expozice (AUC) dextromethorfanu
zvýšena přibližně 2,9násobně. AUC24 dextrorfanu, aktivního metabolitu dextromethorfanu, byla zvýšena
přibližně o 33 %.

Opatrnost je nutná při současném podávání s léčivými přípravky aktivovanými nebo metabolizovanými
CYP2D6, zejména s léčivými přípravky, které mají úzkou terapeutickou šíři. Je nutno zvážit snížení
dávek léčivých přípravků metabolizovaných CYP2D6 s úzkou terapeutickou šíří. Příkladem léčivých
přípravků metabolizovaných CYP2D6 jsou metoprolol, propranolol, desipramin, venlafaxin, haloperidol,
risperidon, propafenon, flekainid, kodein, oxykodon a tramadol (poslední tři léčivé látky potřebují
CYP2D6 k vytvoření svých účinných analgetických metabolitů).

V klinické studii lékových interakcí týkajících se CYP2C8 u zdravých jedinců byla AUC pioglitazonu
zvýšena o 46 % a AUC aktivních metabolitů pioglitazonu M-III a M-IV byla u každého snížena o 10 %,
pokud byl pioglitazon podáván společně s jednorázovou dávkou 1 000 mg abirateron-acetátu. U pacientů
mají být sledovány známky toxicity související se substráty CYP2C8 s úzkým terapeutickým indexem,
jsou-li užívány současně. Příklady léčivých přípravků metabolizovaných pomocí CYP2C8 zahrnují
pioglitazon a repaglinid (viz bod 4.4).

Údaje získané in vitro ukázaly, že hlavní metabolity abirateron-sulfát a N-oxid abirateron-sulfát inhibují
jaterní transportér OATP1B1 a v důsledku toho může dojít ke zvýšení koncentrace léčivých látek
vylučovaných OATP1B1. Nejsou k dispozici žádné klinické údaje, které by potvrdily interakce s tímto
transportérem.

Užívání s přípravky, které prodlužují QT interval
Vzhledem k tomu, že androgen-deprivační léčba může prodlužovat QT interval, je doporučena opatrnost,
pokud je přípravek GRUMABIX užíván spolu s léčivými přípravky, které prodlužují interval QT nebo s
léčivými přípravky, které mohou indukovat torsades de pointes, jako jsou antiarytmika třídy IA (např.
chinidin, disopyramid) nebo třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), methadon,
moxifloxacin, antipsychotika atd.

Užívání se spironolaktonem
Spironolakton se váže na androgenní receptor a může zvyšovat hladiny prostatického specifického
antigenu (PSA). Užívání s přípravkem GRUMABIX se nedoporučuje (viz bod 5.1).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Neexistují údaje o použití abirateron-acetátu v těhotenství a tento přípravek není určen k podávání ženám
ve fertilním věku.

Antikoncepce u mužů a žen
Není známo, zda jsou abirateron nebo jeho metabolity přítomny v spermatu. Při sexuální aktivitě s
těhotnou ženou musí pacient použít kondom. Při sexuální aktivitě s ženou ve fertilním věku musí pacient
použít kondom a zároveň další účinnou antikoncepční metodu. Studie na zvířatech ukázaly reprodukční
toxicitu (viz bod 5.3).

Těhotenství
Přípravek GRUMABIX není určen ženám a je kontraindikována u těhotných žen nebo u žen, které by
mohly otěhotnět (viz body 4.3 a 5.3).


Kojení
Přípravek GRUMABIX není určen k podávání ženám.

Fertilita
Abirateron ovlivňoval fertilitu u samců i samic potkanů, ale tyto účinky byly plně reverzibilní (viz bod
5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek GRUMABIX nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
V analýze nežádoucích účinků složených studií fáze 3 s abirateron-acetátem byly nežádoucími účinky
pozorovanými u ≥10 % pacientů periferní otok, hypokalemie, hypertenze, infekce močových cest a
zvýšení alaninaminotransferázy a/nebo zvýšení aspartátaminotransferázy. Další závažné nežádoucí
účinky zahrnují srdeční onemocnění, hepatotoxicitu, fraktury a alergickou alveolitidou.

Přípravek GRUMABIX může způsobit hypertenzi, hypokalemii a retenci tekutin; jedná se o
farmakodynamický následek jeho mechanismu účinku. Ve studiích fáze 3 byly předpokládané
mineralokortikoidní nežádoucí účinky pozorovány častěji u pacientů léčených abirateron-acetátem než u
pacientů léčených placebem: hypokalemie 18 % vs. 8 %, hypertenze 22 % vs. 16 % a retence tekutin
(periferní otok) 23 % vs. 17 %. U pacientů léčených abirateron-acetátem oproti pacientům léčeným
placebem: hypokalemie stupně 3 a 4 dle CTCAE (Obecná terminologická kritéria nežádoucích účinků,
verze 4.0) byla pozorována u 6 % vs. 1 % pacientů, hypertenze stupně 3 a 4 dle CTCAE (verze 4.0) byla
pozorována u 7 % vs. 5 % a retence tekutin (periferní edém) stupně 3 a 4 byla pozorována u 1 % vs. 1%
pacientů.
Mineralokortikoidní účinky byly většinou lékařsky úspěšně zvládnutelné. Současné podávání
kortikosteroidů incidenci a závažnost těchto nežádoucích účinků snižuje (viz bod 4.4).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Ve studiích u pacientů s pokročilým metastazujícím karcinomem prostaty, kterým byl podáván analog
LHRH nebo pacientů dříve léčených orchiektomií, byl abirateron-acetát podáván v dávce 1 000 mg denně
v kombinaci s nízkou dávkou prednisonu nebo prednisolonu (buď 5 nebo 10 mg denně v závislosti na
indikaci).

Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích a během postmarketingového sledování s
abirateronem jsou uvedeny dále dle kategorií četnosti. Kategorie četnosti jsou definovány jako: velmi
časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny s klesající závažností.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky zjištěné v klinických studiích a postmarketingovém sledování

Třídy orgánových systémů Nežádoucí účinek a frekvence
Infekce a infestace Velmi časté: infekce močových cest
Časté: sepse
Poruchy imunitního systému Není známo: anafylaktické reakce

Endokrinní poruchy

Méně časté: adrenální insuficience
Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté: hypokalemie
Časté: hypertriglyceridemie
Srdeční poruchy


Časté: srdeční selhání*, angina pectoris,
fibrilace síní, tachykardie
Méně časté: jiné arytmie
Není známo: infarkt myokardu, prodloužení
QT intervalu (viz body 4.4 a 4.5)
Cévní poruchy Velmi časté: hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Vzácné: alergická alveolitida a
Gastrointestinální poruchy Velmi časté: průjem
Časté: dyspepsie
Poruchy jater a žlučových cest Velmi časté: zvýšení ALT a/nebo zvýšení
AST b
Vzácné: fulminantní hepatitida, akutní
selhání jater
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: vyrážka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Méně časté: myopatie, rhabdomyolýza

Poruchy ledvin a močových cest Časté: hematurie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: periferní otok
Poranění, otravy a procedurální komplikace

Časté: fraktury**
* Srdeční selhání zahrnuje také městnavé srdeční selhání, dysfunkci levé komory a snížení ejekční frakce
** Fraktury zahrnují osteoporózu a všechny zlomeniny s výjimkou patologických fraktur
a Spontánní hlášení z postmarketingového sledování
b Zvýšení alaninaminotransferázy a/nebo aspartátaminotransferázy zahrnuje zvýšení ALT, zvýšení AST a abnormální jaterní
funkce

U pacientů léčených abirateron-acetátem se vyskytly následující nežádoucí účinky dle CTCAE (verze
4.0) stupně 3 závažnosti: hypokalemie 5 %, infekce močových cest 2 %, zvýšení alaninaminotrasferázy
a/nebo aspartátaminotransferázy 4 %, hypertenze 6 %, fraktury 2 %, periferní otok, srdeční selhání a
fibrilace síní, vše s frekvencí 1 %. Hypertriglyceridemie a angina pectoris dle CTCAE (verze 4.0) stupně
se vyskytly u < 1 % pacientů. Infekce močových cest, zvýšení alaninaminotrasferázy a/nebo
aspartátaminotransferázy, hypokalemie, srdeční selhání, fibrilace síní a fraktury dle CTCAE (verze 4.0)
stupně 4 se vyskytly u < 1 % pacientů.

U hormonálně senzitivní populace byla pozorována vyšší incidence hypertenze a hypokalemie (studie
3011). U hormonálně senzitivní populace (studie 3011) byla hypertenze hlášena u 36,7 % pacientů v
porovnání s 11,8 % a 20,2 % ve studiích 301 a 302. U hormonálně senzitivní populace (studie 3011) byla
hypokalemie pozorována u 20,4 % pacientů v porovnání s 19,2 % a 14,9 % v 301 a 302.

Incidence a závažnost nežádoucích účinků byla vyšší v podskupině pacientů s výchozím stupněm
výkonnostního stavu ECOG2 a rovněž u starších pacientů (≥ 75 let).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Kardiovaskulární účinky

Ze všech tří studií fáze 3 byli vyloučeni pacienti s nekontrolovanou hypertenzí, klinicky významným
onemocněním srdce, které se manifestovalo jako infarkt myokardu nebo arteriální trombotické příhody v
předchozích 6 měsících, pacienti se závažnou nebo nestabilní anginou pectoris nebo selháváním srdce
NYHA třídy III nebo IV (studie 301) nebo třídy II až IV (studie 3011 a 302) nebo s naměřenou ejekční
frakcí < 50 %. Všichni zahrnutí pacienti (jak pacienti s aktivní medikací, tak i pacienti na placebu) byli
zároveň léčeni androgen-deprivační léčbou zejména s použitím analogů LHRH, což bylo spojeno s
diabetem, infarktem myokardu, cerebrovaskulární příhodou a náhlou srdeční smrtí. Výskyt
kardiovaskulárních nežádoucích účinků ve studiích fáze 3 u pacientů užívajících abirateron-acetát byl ve
srovnání s placebem následující: fibrilace síní 2,6 % vs. 2,0 %, tachykardie 1,9 % vs. 1,0 %, angina
pectoris 1,7 % vs. 0,8 %, srdeční selhání 0,7 % vs. 0,2 % a arytmie 0,7 % vs. 0,5 %.

Hepatotoxicita
U pacientů léčených abirateron-acetátem byla hlášena hepatotoxicita se zvýšením ALT, AST a celkového
bilirubinu. Napříč klinickými studiemi fáze 3 byla hepatotoxicita stupně 3 a 4 (např. zvýšení ALT nebo
AST > 5násobek horní hranice normálu nebo zvýšení bilirubinu > 1,5násobek horní hranice normálu)
hlášena u 6 % pacientů léčených abirateron-acetátemem, typicky během prvních 3 měsíců po zahájení
léčby. Ve studii 3011 byla hepatotoxicita stupně 3 nebo 4 pozorována u 8,4 % pacientů léčených
abirateron-acetátem. U deseti pacientů, kteří dostávali abirateron-acetát, bylo kvůli hepatotoxicitě jeho
podávání ukončeno; dva měli hepatotoxicitu stupně 2, šest mělo hepatotoxicitu stupně 3 a dva měli
hepatotoxicitu stupně 4. Žádný pacient ve studii 3011 na hepatotoxicitu nezemřel. Ve studiích fáze 3 bylo
zhoršení jaterních testů pravděpodobnější u pacientů, jejichž jaterní testy byly zvýšeny již na počátku, ve
srovnání s pacienty, jejichž jaterní testy byly na počátku normální. Došlo-li ke zvýšení ALT nebo AST na
> 5násobek horní hranice normálu nebo ke zvýšení bilirubinu na > 3násobek horní hranice normálu, bylo
podávání abirateron-acetátu ukončeno. Ve dvou případech došlo k významnému zvýšení hodnot výsledků
jaterních testů (viz bod 4.4). U těchto dvou pacientů s normální funkcí jater na počátku léčby došlo ke
zvýšení ALT nebo AST na 15 až 40násobek horní hranice normálu a ke zvýšení bilirubinu na 2 až
6násobek horní hranice normálu. Po ukončení léčby došlo u obou pacientů k normalizaci jaterních testů a
jeden z pacientů byl znovu léčen bez opakovaného zvýšení jejich hodnot. Ve studii 302 byla zvýšení ALT
nebo AST stupně 3 nebo 4 pozorována u 35 (6,5 %) pacientů léčených abirateron-acetátem. Zvýšené
hladiny aminotransferáz se vrátily k normálu u všech kromě 3 pacientů (2 s novými mnohočetnými
metastázami v játrech a 1 se zvýšením AST přibližně 3 týdny po poslední dávce abirateron-acetátu). Ve
studiích fáze 3 byla ukončení léčby kvůli zvýšením ALT nebo AST nebo abnormálním jaterním funkcím
hlášena u 1,1 % pacientů léčených abirateron-acetátem a u 0,6 % pacientů léčených placebem; kvůli
hepatotoxicitě nebyla hlášena žádná úmrtí.

V klinických studiích bylo riziko hepatotoxicity omezeno vyloučením pacientů s výchozí hepatitidou
nebo významnými abnormalitami v jaterních testech. Ze studie 3011 byli vyloučeni pacienti s výchozími
hodnotami ALT a AST > 2,5 násobek horní hranice normálu, bilirubinu > 1,5 násobek horní hranice
normálu a pacienti s aktivní nebo symptomatickou virovou hepatitidou nebo s chronickým onemocněním
jater; s ascitem nebo krvácivými poruchami sekundárními k dysfunkci jater. Ze studie 301 byli vyloučeni
pacienti s výchozí hodnotou ALT a AST ≥ 2,5násobek horní hranice normálu bez přítomnosti metastáz v
játrech a pacientů s výchozí hodnotou ALT a AST > 5násobek horní hranice normálu, pokud v játrech
byly přítomny metastázy. Pro studii 302 nebyli pacienti s metastázami v játrech vhodní a pacienti s
výchozí hodnotou ALT a AST ≥ 2,5násobek horní hranice normálu byli ze studie vyloučeni. Objevující se
zvýšení jaterních testů u pacientů v klinických studiích bylo rázně řešeno požadavkem přerušení léčby a
povolením jejího obnovení po návratu jaterních testů na výchozí hodnoty (viz bod 4.2). U pacientů s ALT
nebo AST > 20násobek horní hranice normálu nebyla léčba znovu zahájena. Bezpečnost znovuzahájení
léčby u takovýchto pacientů není známa. Mechanismus hepatotoxicity nebyl vysvětlen.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky


Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Zkušenosti s předávkováním abirateron-acetátem u člověka jsou omezené.

Specifické antidotum neexistuje. V případě předávkování je nutno ukončit podávání a zahájit obecná
podpůrná opatření včetně monitorování arytmií, hypokalemie a známek a příznaků retence tekutin. Je také
nutno vyšetřit funkci jater.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hormonální léčiva používaná v onkologii, jiní antagonisté hormonů a
příbuzné látky, ATC kód: L02BX
Mechanismus účinku
Abirateron-acetát se in vivo metabolizuje na abirateron, inhibitor biosyntézy androgenů. Abirateron
selektivně inhibuje enzym 17α-hydroxylázu/C17, 20-lyázu (CYP17). Tento enzym je exprimován a je
nutný pro biosyntézu androgenů ve tkáních varlat, nadledvin a v nádorové tkáni prostaty. CYPkatalyzuje přeměnu pregnenolonu a progesteronu na prekurzory testosteronu, DHEA, resp.
androstendionu 17α-hydroxylací a štěpením vazby C17, 20. Inhibice CYP17 vede též ke zvýšené
produkci mineralokortikoidů nadledvinami (viz bod 4.4).

Androgen-senzitivní karcinom prostaty reaguje na léčbu, která snižuje hladiny androgenů. Terapie, které
snižují hladinu androgenů, jako léčba analogy LHRH nebo orchiektomie, snižují produkci androgenů ve
varlatech, ale neovlivňují produkci androgenů nadledvinami nebo v tumoru. Léčba přípravkem
GRUMABIX, je-li podána s analogy LHRH (nebo s orchiektomií), snižuje hladinu testosteronu v séru na
nedetekovatelné hodnoty (za použití komerčních metod stanovení).

Farmakodynamické účinky
Přípravek GRUMABIX snižuje testosteron a jiné androgeny v séru na hladiny nižší, než které jsou
dosaženy samotnými analogy LHRH nebo orchiektomií. To je způsobeno selektivní inhibicí enzymu
CYP17 potřebného k biosyntéze androgenů. U pacientů s karcinomem prostaty slouží jako specifický
biomarker PSA. Ve fázi 3 klinické studie u pacientů, u kterých selhala předchozí léčba taxany, došlo k
poklesu hladin PSA alespoň o 50 % oproti výchozímu stavu u 38 % pacientů léčených abirateron-
acetátem ve srovnání s 10 % pacientů léčených placebem.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost abirateronu byla stanovena ve třech randomizovaných placebem kontrolovaných
multicentrických studiích fáze 3 (studie 3011, 302 a 301) u pacientů s mHSPC a mCRPC. Do studie byli zařazeni pacienti, u kterých byl nově diagnostikován (do 3 měsíců od randomizace) mHSPC, kteří
měli vysoce rizikové prognostické faktory. Vysoce riziková prognóza byla definována jako přítomnost
nejméně 2 z následujících 3 rizikových faktorů: (1) Gleasonovo skóre ≥ 8; (2) přítomnost 3 nebo více lézí

na kostním skenu; (3) přítomnost měřitelné viscerální (kromě onemocnění lymfatických uzlin) metastázy.
V aktivním rameni se abirateron-acetát podával v dávce 1 000 mg denně v kombinaci s nízkou dávkou
prednisonu 5 mg jednou denně vedle ADT (agonista LHRH nebo orchiektomie), což byla standardní
léčba. Pacienti v kontrolním rameni dostávali ADT a placebo místo abirateron-acetátu a prednisonu. Ve
studii 302 byli zahrnuti pacienti bez předchozí léčby docetaxelem; zatímco ve studii 301 byli zahrnuti
pacienti, kteří dostávali dříve docetaxel. Pacienti užívali analog LHRH nebo podstoupili orchiektomii. V
rameni s aktivní léčbou byl abirateron-acetát podáván v dávce 1 000 mg denně v kombinaci s nízkou
dávkou prednisonu nebo prednisolonu 5 mg dvakrát denně. Kontrolní skupinu tvořili pacienti, kteří
dostávali placebo a nízkou dávku prednisonu nebo prednisolonu 5 mg dvakrát denně.

Změny v sérových koncentracích PSA samy o sobě ne vždy předpovídají klinický přínos. Ve všech
studiích bylo tedy doporučeno, aby pacienti dostávali léčbu až do dosažení kritérií pro ukončení, jak jsou
specifikována pro každou studii dále.

Ve všech studiích nebylo užívání se spironolaktonem povoleno, protože spironolakton se váže na
androgenní receptor a může zvyšovat hladiny PSA.

Studie 3011 (pacienti s nově diagnostikovaným, vysoce rizikovým mHSPC)
Ve studii 3011 (n = 1 199) byl medián věku zařazených pacientů 67 let. Rozdělení počtu pacientů
léčených abirateron-acetátem podle příslušnosti k rasové skupině byl následující: kavkazská 832 (69,%), asijská 246 (20,5 %), černošská nebo afroamerická 25 (2,1 %), jiná 80 (6,7 %), neznámá/nehlášená
13 (1,1 %) a Američané indiánského původu nebo původní obyvatelé Aljašky 3 (0,3 %). U 97 % pacientů
byl výkonnostní stav dle ECOG 0 nebo 1. Pacienti se známými mozkovými metastázami, s
nekontrolovanou hypertenzí, klinicky významným srdečním onemocněním nebo srdečním selháním třídy
II – IV dle NYHA nebyli zařazováni. Pacienti, kteří byli dříve léčeni farmakoterapeuticky, radiační terapií
nebo chirurgicky z důvodu metastazujícího karcinomu prostaty nebyli zařazeni s výjimkou ADT po dobu
až 3 měsíců nebo 1 cyklu paliativní radiace nebo chirurgické terapie z důvodu léčby příznaků
vyplývajících z metastazujícího onemocnění. Primárními cílovými parametry studie byly celkové přežití
(OS) a přežití bez radiografické progrese nemoci (rPFS). Medián výchozího skóre bolesti, měřeno pomocí
Brief Pain Inventory Short Form (BPI-SF), byl v obou skupinách (v aktivní léčebné skupině a ve skupině
s placebem) 2,0. Vedle primárních cílových parametrů studie byl léčebný přínos také hodnocen, na
základě doby do skeletální příhody (skeletal-related event., SRE), doby do následné léčby karcinomu
prostaty, doby do zahájení chemoterapie, doby do progrese bolesti a doby do progrese PSA. V léčbě se
pokračovalo do progrese nemoci, odvolání souhlasu, výskytu nepřijatelné toxicity nebo úmrtí.

Přežití bez radiografické progrese bylo definováno jako doba od randomizace do výskytu radiografické
progrese nebo úmrtí z jakékoli příčiny. Radiografická progrese zahrnovala progresi podle skenu kostí
(podle modifikovaného PCWG2) nebo progresi lézí měkkých tkání podle CT nebo NMR (podle RECIST
1.1).

Mezi léčebnými skupinami byl pozorován významný rozdíl v rPFS (viz tabulka 2 a obrázek 1).

Tabulka 2: Přežití bez radiografické progrese – stratifikovaná analýza; populace podle léčebného
záměru (studie PCR3011)

AA-P Placebo
Randomizované subjekty 597 Příhoda 239 (40,0 %) 354 (58,8 %)
Cenzorováno 358 (60,0 %) 248 (41,2 %)

Doba do události (měsíc)
Medián (95% interval spolehlivosti) 33,02 (29,57; NE) 14,78 (14,69; 18,27)

Rozmezí (0,0+; 41,0+) (0,0+; 40,6+)

Hodnota pa < 0, Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)b 0,466 (0,394; 0,550)

Poznámka: + = cenzorované pozorování, NE = neodhadnutelné. Radiografická progrese a úmrtí jsou v definici příhody rPFS
zahrnuty. AA-P= subjekty, které dostávaly abirateron-acetát a prednison.
a Hodnota p pochází z log-rank testu stratifikovaného podle skóre stavu výkonnosti dle ECOG (0/1 nebo 2) a viscerální
léze (nepřítomné nebo přítomné).
b Poměr rizik pochází ze stratifikovaného proporčního modelu rizik. Poměr rizik <1 je ve prospěch AA-P.
Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka přežití bez radiografické progrese; populace podle léčebného
záměru (studie PCR3011)


Bylo pozorováno statisticky významné zlepšení OS ve prospěch AA-P plus ADT při 34% snížení rizika
úmrtí v porovnání s placebem plus ADT (poměr rizik = 0,66; 95% interval spolehlivosti: 0,56, 0,78; p <
0,0001) (viz tabulka 3 a obrázek 2).

Tabulka 3: Celkové přežití pacientů léčených abirateronem nebo placebem ve studií
PCR3011 (analýza populace podle léčebného záměru)
Celkové přežití Abirateron Placebo
v kombinaci s
prednisonem (n = 602)
(n = 597)
Úmrtí (%) 275 (46 %) 343 (57 %)
Medián přežití (měsíce) 53,3 36, (95% interval spolehlivosti) (48,2; NE) (33,5; 40,0)
Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)1 0,66 (0,56; 0,78)
NE = nebylo stanoveno

Poměr rizik pochází ze stratifikovaného proporčního modelu rizik. Poměr rizik < 1 je ve prospěch abirateronu v kombinaci s
prednisonem.


Obrázek 2: Kaplan-Meierova křivka celkového přežití; populace podle léčebného záměru (analýza
ve studii PCR3011)
Analýzy podskupin konzistentně upřednostňují léčbu abirateron-acetátem. Léčebné účinky AA-P na rPFS
a OS u všech předem definovaných podskupin byly příznivé a konzistentní v celé hodnocené populaci, s
výjimkou podskupiny se skóre 2 dle ECOG, kde nebyl pozorován žádný trend k přínosu, nicméně malá
velikost vzorku (n=40) omezuje jakékoli smysluplné závěry.

Vedle pozorovaných zlepšení celkového přežití a rPFS byly u léčby abirateron-acetátem vs. placebo
prokázány přínosy ve všech prospektivně definovaných sekundárních cílových parametrech studie.

Studie 302 (pacienti bez předchozí chemoterapie)
Tato studie zahrnovala pacienty, kteří dříve nedostávali chemoterapii a kteří byli asymptomatičtí nebo
mírně symptomatičtí a u nichž chemoterapie dosud nebyla klinicky indikována. Skóre 0 – 1 na Brief Pain
Inventory-Short Form (BPI-SF) nejhorší bolesti během posledních 24 hodin bylo považováno za
asymptomatické a skóre 2 – 3 za mírně symptomatické.

Ve studii 302 (n = 1 088) byl u pacientů léčených abirateron-acetátem a prednisonem nebo prednisolonem
medián věku 71 let a u pacientů léčených placebem a prednisonem nebo prednisolonem byl medián věku
70 let. Počet pacientů léčených abirateron-acetátem byl podle rasy 520 bělochů (95,4 %), 15 černochů
(2,8 %), 4 Asiaté (0,7 %) a 6 ostatních (1,1 %). Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) skóre bylo
u 76 % pacientů a 1 u 24 % pacientů v obou ramenech. Padesát procent pacientů mělo pouze metastázy
v kostech, dalších 31 % pacientů mělo metastázy v kostech a měkkých tkáních nebo lymfatických
uzlinách a 19 % pacientů mělo metastázy pouze v měkkých tkáních nebo lymfatických uzlinách. Pacienti
s viscerálními metastázami byli vyloučeni. Společnými primárními cílovými parametry bylo celkové
přežití a přežití bez radiografické progrese (rPFS). Navíc k hodnocení společných primárních cílových

parametrů byl přínos hodnocen také za použití doby do použití opioidu pro nádorovou bolest, doby do
zahájení cytotoxické chemoterapie, doby do zhoršení ECOG skóre o ≥ 1 stupeň a doby do progrese PSA
založené na kritériích Prostate Cancer Working Group-2 (PCWG2). Podání léčby ve studii bylo ukončeno
v době jednoznačné klinické progrese.
Léčbu bylo také možno ukončit v době potvrzené radiografické progrese, podle uvážení zkoušejícího.
Přežití bez radiografické progrese (rPFS) bylo hodnoceno s použitím sekvenčního zobrazovacího
sledování tak, jak jsou definována kritérii PCWG2 (pro kostní léze) a modifikovanými kritérii Response
Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) (pro léze měkkých tkání). Analýza rPFS používala
centrální vyhodnocování radiografické progrese.

V plánované rPFS analýze bylo 401 příhod, 150 (28 %) pacientů léčených abirateron-acetátem a 251 (%) pacientů léčených placebem mělo radiografický průkaz progrese nebo zemřeli. Byl pozorován
významný rozdíl mezi rPFS mezi skupinami léčby (viz tabulka 4 a obrázek 3).

Tabulka 4: Studie 302: Přežití bez radiografické progrese u pacientů léčených buď abirateron-
acetátem nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a analogem LHRH nebo
předchozí orchiektomií

Abirateron-acetát Placebo
(n=546) (n = 542)
Přežití bez
radiografické progrese
(rPFS)
Progrese nebo úmrtí 150 (28 %) 251 (46 %)
Medián rPFS v měsících Nedosaženo 8, (95% interval spolehlivosti) (11,66; NO) (8,12; 8,54)

hodnota p* < 0,Poměr rizik** (95% interval spolehlivosti) 0,425 (0,347; 0,522)
NE = nebylo stanoveno
* p-hodnota je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle výchozího ECOG skóre (0 nebo 1)
** Poměr rizik < 1je ve prospěch abirateron-acetátu

Obrázek 3: Kaplan Meierovy křivky přežití bez radiografické progrese u pacientů léčených buď
abirateron-acetátem nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a analogem
LHRH nebo předchozí orchiektomií


AA = abirateron-acetát

Avšak údaje pacientů byly sbírány až do druhé průběžné analýzy celkového přežití (overall survival, OS).
Radiografické hodnocení rPFS provedené zkoušejícím následně po analýze senzitivity je uvedeno v
tabulce 5 a na obrázku 4.

Šest set sedm (607) pacientů mělo radiografickou progresi nebo zemřelo: 271 (50 %) ve skupině
s abirateron-acetátem a 336 (62 %) ve skupině s placebem. Léčba abirateron-acetátem snižovala riziko
radiografické progrese nebo úmrtí o 47 % ve srovnání s placebem (poměr rizik = 0,530; 95% CI: [0,451 -
0,623]; p < 0,0001). Medián rPFS byl 16,5 měsíce ve skupině s abirateron-acetátem a 8,3 měsíce ve
skupině s placebem.

Tabulka 5: Studie 302: Přežití bez radiografické progrese u pacientů léčených buď abirateron-
acetátem nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a analogem LHRH nebo
předchozí orchiektomií (při druhé průběžné analýze hodnocení OS zkoušejícím)

Abirateron-acetát Placebo
(n=546) (n=542)
Přežití bez
radiografické progrese
(rPFS)
Progrese nebo úmrtí 271 (50 %) 336 (62 %)
Medián rPFS v měsících 16,5 8, (95% interval spolehlivosti) (13,80; 16,79) (8,05; 9,43)
hodnota p* < 0, Poměr rizik**
(95% interval spolehlivosti) 0,530 (0,451; 0,623)
* p-hodnota je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle výchozího ECOG skóre (0 nebo 1)
** Poměr rizik < 1je ve prospěch abirateron-acetátu

Obrázek 4: Kaplan Meierovy křivky přežití bez radiografické progrese u pacientů léčených buď
abirateron-acetátem nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a analogem
LHRH nebo předchozí orchiektomií (při druhé průběžné analýze hodnocení OS zkoušejícím)



AA = abirateron-acetát

Plánovaná předběžná analýza (interim analysis, IA) OS byla provedena po 333 pozorovaných úmrtích.
Studie byla na základě pozorovaného významného klinického přínosu odslepena a pacientům ve skupině
s placebem byla nabídnuta léčba abirateron-acetátem. Celkové přežití bylo delší u abirateron-acetátu než
u placeba s 25% snížením rizika úmrtí (poměr rizik = 0,752; 95% CI: [0,606; 0,934], p=0,0097), ale data
k celkovému přežití nebyla dostatečně zralá a průběžné výsledky nedosáhly předem specifikovanou
hodnotu statistické významnosti (viz tabulka 4). Přežití bylo po této předběžné analýze dále sledováno.

Po zaznamenání 741 úmrtí byla provedena plánovaná konečná analýza celkového přežití (medián
sledování byl 49 měsíců). Zemřelo 65 % (354 z 546) pacientů léčených abirateronem ve srovnání se 71%
(387 z 542) pacientů léčených placebem. Byl prokázán statisticky významný přínos v celkovém přežití ve
prospěch skupiny léčené abirateron-acetátem se snížením rizika úmrtí o 19,4 % (HR=0,806; 95% CI:
[0,697; 0,931], p=0,0033) a zlepšením mediánu celkového přežití o 4,4 měsíce (abirateron-acetát 34,měsíce, placebo 30,3 měsíců) (viz tabulka 6 a obrázek 5). Toto zlepšení bylo prokázáno navzdory tomu,
že 44 % pacientů v rameni s placebem užívalo abirateron-acetát jako následnou léčbu.

Tabulka 6: Studie 302: Celkové přežití pacientů léčených buď abirateron-acetátem nebo placebem
v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a analogem LHRH nebo předchozí orchiektomií

Abirateron-acetát Placebo
(n=546) (n=542)
Předběžná analýza celkového
přežití
Úmrtí (%) 147 (27 %) 186 (34 %)
Medián přežití (měsíce) nedosažen 27,
(95% interval spolehlivosti) (NE; NE) (25,95; NE)
Hodnota p* 0,Poměr rizik** (95% interval spolehlivosti) 0,752 (0,606; 0,934)
Závěrečná analýza celkového přežití
Úmrtí 354 (65 %) 387 (71 %)
Medián přežití (měsíce)
(95% interval spolehlivosti) 34,7 (32,7; 36,8) 30,3 (28,7; 33,3)
Hodnota p* 0,Poměr rizik** (95% interval spolehlivosti) 0,806 (0,697; 0,931)
NE = nebylo stanoveno
* p-hodnota je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle výchozího ECOG skóre (0 nebo 1)
** Poměr rizik < 1je ve prospěch abirateronu

Obrázek 5: Kaplan Meierovy křivky přežití u pacientů léčených buď abirateronem nebo placebem
v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a analogem LHRH nebo předchozí orchiektomií,
závěrečná analýza

AA = abirateron-acetát

Navíc k pozorovaným zlepšením celkového přežití a rPFS byl u léčby abirateron-acetátem oproti placebu
prokázán přínos ve všech měřených sekundárních cílových parametrech, jak je uvedeno dále:

Doba do progrese založená na kritériích PCWG2: Medián doby do progrese PSA byl 11,1 měsíce u
pacientů dostávajících abirateron-acetát a 5,6 měsíce u pacientů užívajících placebo [poměr rizik = 0,488;

95% CI: (0,420; 0,568), p < 0,0001]. Doba do PSA progrese byla při léčbě abirateron-acetátem přibližně
dvojnásobná (poměr rizik = 0,488). Podíl pacientů s potvrzenou PSA odpovědí byl vyšší ve skupině
s abirateron-acetátem než ve skupině s placebem (62 % vs. 24 %; p < 0,0001). U pacientů s měřitelným
onemocněním měkkých tkání byly při léčbě abirateron-acetátem pozorovány významně vyšší počty
kompletních nebo parciálních odpovědí nádoru.

Doba do použití opiodu kvůli nádorové bolesti: Medián doby do použití opioidu kvůli bolesti spojené s
nádorem prostaty byl v době konečné analýzy 33,4 měsíce u pacientů dostávajících abirateron-acetát a
23,4 měsíce u pacientů dostávajících placebo [poměr rizik = 0,721 95%CI: [0,614; 0,846], p = 0,0001).

Doba do zahájení cytotoxické chemoterapie: Medián doby do zahájení cytotoxické léčby byl u pacientů
užívajících abirateron-acetát 25,2 měsíce a 16,8 měsíce u pacientů užívajících placebo [poměr rizik =
0,580; 95%CI: (0,487; 0,691), p < 0,0001].

Doba do zhoršení skóre ECOG o ≥ 1 bod: Medián doby do zhoršení skóre ECOG o ≥ 1 bod byl u
pacientů dostávajících abirateron-acetát 12,3 měsíce a 10,9 měsíce u pacientů dostávajících placebo
[poměr rizik = 0,821; 95%CI: (0,714; 0,943), p = 0,0053].

Následující studované cílové parametry prokázaly statisticky významnou výhodu ve prospěch léčby
abirateron-acetátem:

Objektivní odpověď: Objektivní odpověď byla definována jako podíl pacientů s měřitelným
onemocněním, kteří dosáhli kompletní nebo parciální odpovědi podle RECIST kritérií (pro hodnocení
lymfatických uzlin jako cílových lézí byla vyžadována počáteční velikost ≥ 2 cm). Podíl pacientů s
měřitelným onemocněním na počátku, kteří měli objektivní odpověď, byl ve skupině s abirateron-
acetátem 36 % a ve skupině s placebem 16 % (p < 0,0001).

Bolest: Léčba abirateron-acetátem významně snižovala riziko progrese průměrné intenzity bolesti o 18 %
ve srovnání s placebem (p = 0,0490). Medián doby do progrese byl 26,7 měsíce ve skupině s abirateron-
acetátem a 18,4 měsíce ve skupině s placebem.

Doba do snížení FACT-P (celkové skóre): Léčba abirateron-acetátem snižovala ve srovnání s placebem
riziko snížení FACT-P (celkové skóre) o 22 % (p = 0,0028). Medián doby do snížení FACT-P (celkové
skóre) byl 12,7 měsíce ve skupině s abirateron-acetátem a 8,3 měsíce ve skupině s placebem.

Studie 301 (pacienti, kteří dříve dostávali chemoterapii)
Studie 301 zahrnovala pacienty, kteří byli dříve léčeni docetaxelem. Nebylo požadováno, aby pacienti
dosáhli progrese během léčby docetaxelem, protože toxicita této chemoterapie může vést k vysazení.
Pacienti dostávali ve studii léčbu až do doby, než byla pozorována progrese PSA (potvrzený 25% vzestup
nad pacientův výchozí stav/nadir) zároveň s protokolem definovanou radiologickou progresí a
symptomatickou nebo klinickou progresí. Z této studie byli vyloučeni pacienti s předchozí léčbou
karcinomu prostaty ketokonazolem. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití.

Medián věku pacientů zahrnutých do studie byl 69 let (rozpětí 39 – 95). Počet pacientů léčených
abirateron-acetátem podle rasy byl následující: 737 bělochů (93,2 %), 28 černochů (3,5 %), 11 Asiatů (1,%) a 14 ostatních (1,8 %). Jedenáct procent zahrnutých pacientů mělo ECOG skóre 2; u 70 % existoval
radiologický průkaz progrese onemocnění buď se zvýšením PSA, nebo bez něj; 70 % dostávalo v
minulosti cytotoxickou chemoterapii a 30 % podstoupilo dvě chemoterapie. Metastázy v játrech byly
přítomny u 11 % pacientů léčených abirateron-acetátem.


Podle plánované analýzy provedené po 552 pozorovaných úmrtích zemřelo ve skupině léčené abirateron-
acetátem 42 % (333 ze 797) pacientů ve srovnání s placebem, kde zemřelo 55 % (219 z 398). U pacientů
léčených abirateron-acetátem bylo pozorováno statisticky významné zlepšení mediánu celkového přežití
(viz tabulka 7).

Tabulka 7: Celkové přežití pacientů léčených buď abirateron-acetátem nebo placebem v kombinaci
s prednisonem nebo prednisolonem a zároveň analogem LHRH nebo předchozí orchiektomií

Abirateron-acetát Placebo
(n=797) (n=398)
Primární analýza přežití
Úmrtí (%) 333 (42 %) 219 (55 %)
Medián přežití (měsíce)
(95% interval spolehlivosti) 14,8 (14,1; 15,4) 10,9 (10,2; 12,0)
hodnota pa < 0,Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)b 0,646 (0,543; 0,768)
Aktualizovaná analýza přežití
Úmrtí (%) 501 (63 %) 274 (69 %)
Medián přežití (měsíce) 15,8 11, (95% interval spolehlivosti) (14,8; 17,0) (10,4; 13,1)
Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) b 0,740 (0,638; 0,859)
a p-hodnota je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle ECOG skóre účinnosti (0 - 1 vs. 2), skóre bolesti (chybějící vs. přítomna), počtu předchozích chemoterapeutických režimů (1 vs. 2), a typu progrese onemocnění (pouze PSA vs. radiografická).
b Poměr rizik je odvozen ze stratifikovaného proporcionálního modelu rizika. Poměr rizik < 1 je ve prospěch abirateron-acetátu.
Ve všech časových bodech vyhodnocení po několika úvodních měsících léčby přežívalo více pacientů
léčených abirateron-acetátem ve srovnání s pacienty léčenými placebem (viz obrázek 6).

Obrázek 6: Kaplan Meierovy křivky přežití pro pacienty léčené buď abirateron-acetátem nebo
placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a zároveň analogem LHRH nebo
předchozí orchiektomií


AA = abirateron-acetát

Analýza přežití u podskupin ukázala přínos léčby abirateron-acetátem pro přežití (viz obrázek 7).

Obrázek 7: Celkové přežití podle podskupin: poměr rizik a 95% interval spolehlivosti



AA = Abirateron-acetát; BPI = Brief Pain Inventory (dotazník bolesti); CI = interval spolehlivosti; ECOG = skóre účinnosti
východní pracovní onkologické skupiny; HR = poměr rizik; NE = nelze vyhodnotit

Navíc k pozorovanému zlepšení celkového přežití byly všechny sekundární cílové parametry studie lepší
pro abirateron-acetát a zlepšení bylo po úpravě pro opakované testování statisticky signifikantní:

U pacientů dostávajících abirateron-acetát se objevil významně vyšší celkový počet odpovědí týkající se
PSA (definováno jako 50% snížení oproti výchozímu stavu), a to 38 % oproti placebu, kde byl podíl
odpovědi 10 %, p < 0,0001.
Medián doby do progrese PSA byl 10,2 měsíce u pacientů léčených abirateron-acetátem a 6,6 měsíce u
pacientů léčených placebem [HR = 0,580; 95% CI: (0,462; 0,728), p < 0,0001].
Medián přežití bez radiologické progrese byl 5,6 měsíce u pacientů léčených abirateron-acetátem a 3,měsíce u pacientů, kteří dostávali placebo [HR = 0,673; 95% CI: (0,585; 0,776), p < 0,0001].

Bolest
Podíl pacientů se zmírněním bolesti byl statisticky významně vyšší ve skupině s abirateron-acetátem
oproti skupině s placebem (44 % vs. 27 %, p = 0,0002). Pacient se zmírněním bolesti byl definován jako
ten, u kterého došlo během 24 hodin alespoň ke 30% zmírnění od výchozího stavu dle BPI-SF skóre
intenzity nejhorší bolesti, aniž by tomuto pacientovi byla podávána další analgetika, přičemž toto zlepšení
bylo pozorováno ve dvou po sobě jdoucích vyhodnoceních s odstupem čtyř týdnů. Úleva od bolesti byla
hodnocena pouze u pacientů s výchozím skóre bolesti ≥ 4 a nejméně jedním skóre bolesti po zahájení
léčby (n = 512).

Ke zhoršení bolesti po 6 měsících (22 % vs. 28 %), po 12 měsících (30 % vs. 38 %) a po 18 měsících (% vs. 46 %) došlo u menšího podílu pacientů léčených abirateron-acetátem oproti placebu. Zhoršení
bolesti bylo definováno jako zvýšení BPI-SF skóre intenzity nejhorší bolesti oproti výchozímu stavu o ≥
30 % během předchozích 24 hodin, aniž došlo ke snížení podávání analgetik a které bylo pozorováno ve
dvou po sobě jdoucích návštěvách. Doba do progrese bolesti u 25. percentilu byla 7,4 měsíce ve skupině
s abirateron-acetátem oproti 4,7 měsíce ve skupině s placebem.
Skeletální účinky
Nižší podíl skeletálních účinků se projevil u skupiny pacientů léčených abirateron-acetátem oproti
skupině s placebem po 6 měsících (18 % vs. 28 %), po 12 měsících (30 % vs. 40 %) a po 18 měsících (% vs. 40 %). Doba do prvního skeletálního účinku na 25. percentilu u skupiny s abirateron-acetátem (9,měsíce) byla dvojnásobná oproti kontrolní skupině (4,9 měsíce). Skeletální účinek byl definován jako
patologická fraktura, komprese páteře, paliativní radiace kostí nebo chirurgie kostí.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s abirateron-acetátem u všech podskupin pediatrické populace u pokročilého karcinomu prostaty.
Informace o pediatrickém použití viz bod 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika abirateronu a abirateron-acetátu po podání abirateron-acetátu byla studována u zdravých
subjektů, pacientů s metastazujícím pokročilým karcinomem prostaty a u subjektů bez zhoubného nádoru
s poruchou funkce jater nebo ledvin. Abirateron-acetát je in vivo rychle metabolizován na abirateron,
inhibitor biosyntézy androgenů (viz bod 5.1).

Absorpce
Po perorálním podání abirateron-acetátu nalačno je doba do dosažení maximální koncentrace abirateronu
v plazmě přibližně 2 hodiny.

Podání abirateron-acetátu s potravou vede ve srovnání s podáním nalačno až k 10násobnému (AUC) a až
17násobnému (Cmax) vzestupu průměrné hodnoty systémové expozice abirateronu v závislosti na obsahu
tuku v potravě. Při obvyklém složení a obsahu potravy může podání přípravku GRUMABIX vést k velmi
variabilním expozicím. Proto se přípravek GRUMABIX nesmí užívat spolu s jídlem. Tablety přípravku
GRUMABIX se musí užívat jako jednorázová dávka jednou denně nalačno. Přípravek GRUMABIX se
musí užívat nejméně dvě hodiny po jídle a jídlo se nesmí jíst nejméně jednu hodinu po užití přípravku
GRUMABIX. Tablety se musí polykat celé a zapíjet vodou (viz bod 4.2).

Distribuce
Vazba 14C-abirateronu na lidské plazmatické bílkoviny je 99,8 %. Zdánlivý distribuční objem je přibližně
630 l, což ukazuje, že abirateron je extenzivně distribuován do periferních tkání.

Biotransformace
Po perorálním podání 14C-abirateron-acetátu v tobolce se abirateron-acetát hydrolyzuje na abirateron; ten
je potom dále metabolizován, včetně sulfatace, hydroxylace a oxidace, převážně v játrech. Většina
cirkulující radioaktivity (přibližně 92 %) je nalezena ve formě metabolitů abirateronu. Z detekovatelných metabolitů jsou 2 metabolity hlavní, abirateron-sulfát a N-oxid abirateron-sulfátu, z
nichž každý vykazuje přibližně 43 % celkové radioaktivity.

Eliminace

Průměrný plazmatický poločas abirateronu na základě stanovení u zdravých subjektů je přibližně hodin. Po perorálním podání 1 000 mg 14C-abirateron-acetátu se přibližně 88 % radioaktivity objeví ve
stolici a přibližně 5 % v moči. Hlavní sloučeniny přítomné ve stolici jsou nezměněný abirateron-acetát a
abirateron (přibližně 55 %, resp. 22 % podané dávky).

Porucha funkce jater
Farmakokinetika abirateron-acetátu byla zkoumána u subjektů s lehkou nebo středně těžkou poruchou
funkce jater (Child-Pugh tříd A a B) a u zdravých kontrolních subjektů. Systémová expozice abirateronu
po jednorázovém perorálním podání dávky 1 000 mg se u pacientů s lehkou poruchou funkce jater zvýšila
přibližně o 11 % a u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater přibližně o 260 %. Průměrný
poločas abirateronu je prodloužen přibližně na 18 hodin u pacientů s lehkou poruchou funkce jater a na hodin u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater.

V další studii byla zkoumána farmakokinetika abirateronu u subjektů s již existující těžkou (n = 8)
poruchou funkce jater (Child- Pugh třída C) a v kontrolní skupině u 8 zdravých subjektů s normální
funkcí jater. AUC abirateronu se zvýšilo přibližně o 600 % a podíl volného léčiva se zvýšil o 80 % u
subjektů s těžkou poruchou funkce jater ve srovnání s jedinci s normální funkcí jater.

U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování. U pacientů se středně těžkou
poruchou funkce jater je nutno užití abirateron-acetátu důkladně posoudit, přínos má jasně převažovat
možné riziko (viz body 4.2 a 4.4). Pacientům s těžkou poruchou funkce jater se abirateron-acetát nesmí
podávat (viz body 4.2, 4.3 a 4.4).

U pacientů, u kterých vznikne hepatotoxicita během léčby, může být nutné léčbu přerušit nebo dávku
upravit (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika abirateron-acetátu byla srovnávána u pacientů s onemocněním ledvin v terminálním
stadiu stabilizovaných na hemodialýze proti kontrolním subjektům s normální funkcí ledvin. Systémová
expozice abirateronu po jednorázovém perorálním podání dávky 1 000 mg se u pacientů s onemocněním
ledvin v terminálním stadiu na hemodialýze nezvýšila. Podání u pacientů s poruchou funkce ledvin,
včetně těžké poruchy funkce ledvin, nevyžaduje snížení dávky (viz bod 4.2). U pacientů s karcinomem
prostaty a s těžkou poruchou funkce ledvin však není klinická zkušenost. U těchto pacientů se doporučuje
opatrnost.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve všech studiích toxicity na zvířatech byly hladiny cirkulujícího testosteronu výrazně sníženy. V
důsledku toho byly pozorovány snížené hmotnosti orgánů, morfologické a/nebo histopatologické změny
reprodukčních orgánů, nadledvin, hypofýzy a mléčných žláz. Všechny změny byly úplně nebo částečně
reverzibilní. Změny na reprodukčních orgánech a na orgánech citlivých na androgeny jsou konzistentní s
farmakologií abirateronu. Všechny hormonální změny související s léčbou se znormalizovaly nebo se
zdálo, že se normalizují po 4týdenním rekonvalescenčním období.

Ve studiích fertility jak u samců tak i samic potkanů snižoval abirateron-acetát fertilitu, což bylo
kompletně reverzibilní mezi 4. až 16. týdnem po ukončení jeho podávání.

Ve studiích vývojové toxicity u potkanů ovlivňoval abirateron-acetát březost, včetně snížení hmotnosti
plodu a přežití. Byly pozorovány účinky na externí pohlavní orgány, ačkoli abirateron-acetát nebyl
teratogenní.


V těchto studiích fertility a vývojové toxicity provedených u potkanů byly všechny účinky spojené s
farmakologickou aktivitou abirateronu.

Kromě změn na reprodukčních orgánech pozorovaných ve studiích toxicity na zvířatech neukazují
předklinické údaje založené na konvenčních studiích bezpečnosti, toxicity po opakovaném podání,
genotoxicity a kancerogenního potenciálu na zvláštní riziko pro člověka. Abirateron-acetát nebyl
kancerogenní v 6měsíční studii u transgenních myší (Tg.rasH2). Ve 24měsíční studii kancerogenity u
potkanů zvýšil abirateron-acetát incidenci nádorů z intersticiálních buněk varlat. Tento nález je dáván do
souvislosti s farmakologickým působením abirateronu a je považován za specifický pro potkany.
Abirateron-acetát nebyl kancerogenní u samic potkanů.

Léčivá látka abirateron představuje riziko pro životní prostředí zejména pro vodní toky a ryby.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Monohydrát laktózy
Sodná sůl kroskarmelózy
Hypromelóza Natrium-lauryl-sulfát
Mikrokrystalická celulóza (E 460)
Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551)
Magnesium-stearát

Potahová soustava Opadry II bílá:
Polyvinylalkohol (E 1203)
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol 4000 (E 1521)
Mastek (E 553b)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

250 mg potahované tablety:
roky

500 mg potahované tablety:
roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.


6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/PVC/Al blistr v krabičce.

250 mg potahované tablety:
Dostupné ve velikosti balení 120 potahovaných tablet.

500 mg potahované tablety:
Dostupné ve velikosti balení 56, 60 a 120 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Vzhledem k mechanismu účinku může tento léčivý přípravek poškodit vyvíjející se plod; proto těhotné
ženy a ženy, které mohou být těhotné, nesmí zacházet s přípravkem bez ochrany, např. rukavic.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro vodní prostředí (viz bod 5.3)


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Adamed Pharma S.A.
Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A
05-152 Czosnów
Polsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLO

GRUMABIX 250 mg: 44/208/20-C
GRUMABIX 500 mg: 44/209/20-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. 3.

10. DATUM REVIZE TEXTU

12. 12.