Febuxostat bausch

Farmakoterapeutická skupina: Přípravky pro léčbu dny, přípravky inhibující tvorbu kyseliny
močové, ATC kód: M04AA03

Mechanismus účinku

Kyselina močová je cílový produkt metabolismu purinů u člověka a vytváří se v kaskádě
hypoxanthin → xanthin → kyselina močová. Oba kroky ve výše uvedených transformacích jsou

katalyzovány xanthinoxidázou (XO). Febuxostat je 2-arylthiazolový derivát, který dosahuje
svého terapeutického účinku, snížení hladiny kyseliny močové v séru, prostřednictvím
selektivní inhibice XO. Febuxostat je silný, non-purinový selektivní inhibitor XO (NP-SIXO) s
hodnotou Ki in vitro nižší než jeden nanomol. Bylo prokázáno, že febuxostat silně inhibuje jak
oxidované tak redukované formy XO. Při terapeutických koncentracích febuxostat neinhibuje
další enzymy účastnící se metabolismu purinů a pyrimidinů, jako jsou guanindeamináza,
hypoxanthin guaninfosforibosyltransferáza, orotát fosforibosyltransferáza, orotidin
monofosfátdekarboxyláza nebo purin nukleosidfosforyláza.

Klinická účinnost a bezpečnost

Dna
Účinnost febuxostatu byla prokázána ve třech pivotních studiích fáze 3 (dvě pivotní studie
APEX a FACT a další studie CONFIRMS popsané níže), které byly provedeny u 4 101 pacientů
s hyperurikémií a dnou. V každé pivotní studii fáze 3 prokázal febuxostat lepší schopnost
snižovat a udržovat sérové hladiny kyseliny močové ve srovnání s alopurinolem. Primárním
cílovým parametrem účinnosti ve studiích APEX a FACT byl podíl pacientů, jejichž hladiny
kyseliny močové za poslední tři měsíce byly nižší než 6,0 mg/dl (357 mikromolů/l). V další
studii fáze 3 – CONFIRMS, jejíž výsledky byly k dispozici po prvním vydání rozhodnutí o
registraci febuxostatu, byl primárním cílovým parametrem z hlediska účinnosti podíl pacientů,
kteří měli při závěrečné návštěvě sérové hladiny urátů <6,0 mg/dl. Do těchto studií nebyli
zařazeni pacienti s orgánovou transplantací (viz bod 4.2).

Studie APEX: Alopurinolem a placebem kontrolovaná studie účinnosti febuxostatu (APEX)
byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, 28týdenní studie fáze 3. Bylo do ní
randomizováno 1 072 pacientů: placebo (n=134), febuxostat 80 mg jednou denně (n=267),
febuxostat 120 mg jednou denně (n=269), febuxostat 240 mg jednou denně (n=134) nebo
alopurinol (300 mg jednou denně [n=258] u pacientů s výchozí hladinou kreatininu v séru ≤1,mg/dl nebo 100 mg jednou denně [n=10] u pacientů s výchozí hladinou kreatininu v séru >1,mg/dl a ≤2,0 mg/dl). Jako bezpečnostní hodnocená dávka bylo použito 240 mg febuxostatu
(2krát vyšší než je doporučená nejvyšší dávka).

Studie APEX ukázala statisticky významnou superioritu obou léčebných ramen febuxostatu
80 mg jednou denně a 120 mg jednou denně versus léčebné rameno s konvenčně používanými
dávkami alopurinolu 300 mg (n=258)/100 mg (n=10) ve snížení hladiny kyseliny močové v séru
pod 6 mg/dl (357 mikromolů/l) (viz tabulka 2 a obrázek 1).

Studie FACT: Alopurinolem kontrolovaná studie s febuxostatem (FACT) byla randomizovaná,
dvojitě zaslepená, multicentrická, 52týdenní studie fáze 3. Bylo do ní randomizováno pacientů: febuxostat 80 mg jednou denně (n=256), febuxostat 120 mg jednou denně (n=251)
nebo alopurinol 300 mg jednou denně (n=253).

Studie FACT prokázala statisticky významnou superioritu obou léčebných ramen febuxostatu
80 mg a 120 mg jednou denně versus léčebné rameno s konvenčně používanou dávkou
alopurinolu 300 mg ve snížení a udržení hladiny kyseliny močové v séru pod 6 mg/dl (mikromolů/l).

Tabulka 2 shrnuje výsledky primárních cílových parametrů účinnosti:


Tabulka 2 Podíl pacientů s hladinami kyseliny močové v séru <6,0 mg/dl (357mikromol/l)
Poslední tři měsíční návštěvy
Febuxostat Febuxostat Alopurinol
Studie 80 mg jednou denně 120 mg jednou denně 300/100 mg
jednou
denně1
APEX
(28 týdnů)
48 % * (n=262) 65 % *, #
(n=269)
22 %
(n=268)
FACT
(52 týdnů)
53 %*
(n=255)
62 %*
(n=250)
21 %
(n=251)
Kombinov
ané
výsledky
51 %*
(n=517)
63 %*, # (n=519) 22 %
(n=519)
výsledky získané od subjektů užívajících buď 100 jednou denně
(n=10: pacienti s hladinou kratininu v séru >1,5 a ≤2,0 mg/dl) nebo
300 jednou mg denně (n=509) byli seskupeni pro analýzy.
* p < 0,001 vs. alopurinol, # p < 0,001 vs. 80 mg

Schopnost febuxostatu snižovat hladiny kyseliny močové v séru byla rychlá a trvalá. Snížení
hladiny kyseliny močové v séru pod 6,0 mg/dl (357 mikromol/l) byly zaznamenány při návštěvě
ve 2. týdnu a udržely se během léčby. Průměrné hladiny kyseliny močové v séru v průběhu času
pro každou léčebnou skupinu ze dvou pivotních studií fáze 3 jsou uvedeny na obrázku 1.

Obrázek 1 Průměrné hladiny kyseliny močové v séru v kombinovaných pivotních studiích
fáze 3



BL=výchozí stav SEM=standardní chyba průměru
Poznámka: Celkem 509 pacientů užívalo alopurinol v dávce 300 mg jednou denně; pacientů s hladinou kreatininu v séru >1,5 a ≤2,0 mg/dl dostávalo dávku 100 mg jednou
denně (10 pacientů z 268 ve studii APEX). 240 mg febuxostatu bylo použito pro hodnocení
bezpečnosti febuxostatu ve dvojnásobné dávce než je doporučená nejvyšší dávka.


Studie CONFIRMS: Studie CONFIRMS byla randomizovaná kontrolovaná 26týdenní studie
fáze 3, která byla provedena za účelem zhodnocení bezpečnosti a účinnosti 40 mg a 80 mg
febuxostatu v porovnání s 300 mg nebo 200 mg alopurinolem u pacientů s dnou a
hyperurikémií. Dva tisíce dvě stě šedesát devět (2 269) pacientů bylo randomizováno mezi
febuxostat 40 mg podávaný jednou denně (n = 757), febuxostat 80 mg podávaný jednou denně
(n = 756) nebo alopurinol 300/200 mg podávaný jednou denně (n = 756).
Nejméně 65 % pacientů mělo mírné až středně těžké poškození ledvin (s clearance kreatininu
30–89 ml/min. Po dobu 26 týdnů byla povinná profylaxe proti dnavým záchvatům.
Podíl pacientů, kteří při závěrečné návštěvě měli sérové hladiny urátů <6,0 mg/dl (357 μmol/l),
činil 45 % u 40 mg febuxostatu, 67 % u 80 mg febuxostatu a 42 % u 300/200 mg alopurinolu.

Primární cílový parametr u podskupiny pacientů s poruchou funkce ledvin
Studie APEX hodnotila účinnost u 40 pacientů s poruchou funkce ledvin (tj. výchozí hladina
kreatininu v séru vyšší než 1,5 mg/dl a ≤ 2,0 mg/dl). U subjektů s poruchou funkce ledvin,
které byly randomizovány do alopurinolu, byla dávka ukončena na 100 mg jednou denně.
Febuxostat dosáhl primárního cílového parametru účinnosti u 44 % (80 mg jednou denně),
45 % (120 mg jednou denně) a 60 % (240 mg jednou denně) pacientů ve srovnání s 0 % ve
skupině alopurinolu v dávce 100 mg jednou denně a ve skupině placeba.

Nevyskytly se žádné klinicky významné rozdíly v procentu snížení koncentrace kyseliny
močové v séru u zdravých subjektů bez ohledu na jejich renální funkci (58 % ve skupině s
normální renální funkcí a 55 % ve skupině se závažnou renální dysfunkcí).

Ve studii CONFIRMS byla prospektivně definována analýza pacientů se dnou a poruchou
funkce ledvin, která ukázala, že u pacientů se dnou a mírnou až středně těžkou poruchou
funkce ledvin (65 % studovaných pacientů) byl pro snížení sérových hladin urátů pod mg/dl významně účinnější febuxostat než alopurinol 300/200 mg.

Primární cílový parametr u podskupiny pacientů s hladinou kyseliny močové v séru ≥ mg/dl
Asi 40 % pacientů (kombinace studie APEX a FACT) mělo výchozí hladinu kyseliny
močové v séru ≥10 mg/dl. V této podskupině dosáhl febuxostat primárního cílového
parametru účinnosti (hladina kyseliny močové v séru < 6,0 mg/dl po poslední 3. návštěvě) u
41 % (80 mg jednou denně), 48 % (120 mg jednou denně) a 66 % (240 mg jednou denně)
pacientů ve srovnání s 9 % ve skupině alopurinolu v dávce
300 mg/100 mg jednou denně a 0 % ve skupině placeba.

Ve studii CONFIRMS byl podíl pacientů s výchozí sérovou hladinou urátů ≥10 mg/dl, kteří
dosáhli primárního cílového parametru z hlediska účinnosti (sérové hladiny urátů <6,0 mg/dl při
závěrečné návštěvě), 27 % (66/249) u pacientů léčených febuxostatem 40 mg podávaným
jednou denně, 49 % (125/254) v případě febuxostatu 80 mg podávaného jednou denně a 31 %
(72/230) u alopurinolu 300/200 mg podávaného jednou denně.

Klinické výsledky: podíl pacientů vyžadujících léčbu dnavého záchvatu
Studie APEX: Během 8týdenního období profylaxe vyžadoval léčbu dnavých záchvatů vyšší
podíl subjektů (36 %) ve skupině léčené febuxostatem 120 mg než ve skupině s febuxostatem
80 mg (28 %), alopurinolem 300 mg (23 %) nebo placebem (20 %). Výskyt záchvatů se po
období profylaxe zvýšil a postupně s časem klesal. Mezi 8. a 28. týdnem dostávalo léčbu

dnavých záchvatů 46 až 55 % subjektů. Během posledních 4 týdnů studie (ve 24.–28. týdnu)
byly dnavé záchvaty pozorovány u 15 % (febuxostat 80 mg, 120 mg), 14 %
(alopurinol 300 mg) a 20 % (placebo) subjektů.

Studie FACT: Během 8týdenního období profylaxe vyžadoval léčbu dnavých záchvatů vyšší
podíl subjektů (36 %) ve skupině léčené febuxostatem 120 mg než ve skupině léčené
febuxostatem 80 mg (22 %) nebo ve skupině léčené alopurinolem 300 mg (21 %). Po
8týdenním období profylaxe se výskyt záchvatů zvýšil a poté postupně s časem klesal (v 8. až
52. týdnu dostávalo léčbu dnavých záchvatů 64 % a 70 % subjektů). Během posledních 4 týdnů
studie (ve 49.–52. týdnu) byly dnavé záchvaty pozorovány u 6–8 % (febuxostat 80 mg, 120 mg)
a u 11 % (alopurinol 300 mg) subjektů.

Podíl subjektů vyžadujících léčbu dnavého záchvatu (studie APEX a FACT) byl početně nižší
ve skupinách, které dosáhly průměrné hladiny kyseliny močové v séru po výchozím stavu nižší
než 6,0 mg/dl, 5,0 mg/dl nebo 4,0 mg/dl ve srovnání se skupinou, která dosáhla průměrné
hladiny kyseliny močové v séru po výchozím stavu ≥6,0 mg/dl během posledních 32 týdnů
léčebné fáze (intervaly 20. týden – 24. týden až 49. týden – 52. týden).

V průběhu studie CONFIRMS činil procentuální podíl pacientů vyžadujících léčbu dnavých
záchvatů (1. den až 6. měsíc) 31 % ve skupině febuxostatu 80 mg a 25 % ve skupině alopurinolu.
Mezi skupinami léčenými febuxostatem 80 mg a 40 mg nebyl v podílu pacientů, kteří vyžadovali
léčbu dnavých záchvatů, pozorován žádný rozdíl.

Dlouhodobé otevřené rozšířené studie
Studie EXCEL (C02-021): Studie Excel byla tříletá otevřená multicentrická randomizovaná
rozšířená bezpečnostní studie fáze 3, kontrolovaná alopurinolem u pacientů, kteří dokončili
pivotní studie fáze 3 (APEX nebo FACT). Do studie bylo zařazeno celkem 1 086 pacientů:
febuxostat 80 mg podávaný jednou denně (n = 649), febuxostat 120 mg podávaný jednou denně
(n = 292) a alopurinol 300/100 mg podávaný jednou denně (n = 145). Přibližně 69 % pacientů
nevyžadovalo pro dosažení konečné stabilní léčby žádnou změnu v léčbě. Pacienti, kteří měli
3krát po sobě sérovou hladinu kyseliny močové >6,0 mg/dl, byli vyřazeni. Sérové hladiny urátů
byly v čase zachovány (tj. 91 % pacientů původně léčených febuxostatem 80 mg a 93 %
pacientů původně léčených febuxostatem 120 mg mělo v 36. měsíci sérové hladiny kyseliny
močové <6 mg/dl).

Tříleté údaje ukázaly snížení výskytu dnavých záchvatů s méně než 4 % subjektů, kteří
vyžadovali léčbu záchvatu (tj. více než 96 % pacientů nevyžadovalo léčbu záchvatu) od 16. do
24. měsíce a od 30. do 36. měsíce.

U 46 % pacientů na konečné stabilní léčbě 80 mg febuxostatu podávaného jednou denně a u % pacientů léčených 120 mg febuxostatu podávaného jednou denně se od základní hladiny do
závěrečné návštěvy zcela vyřešil primární hmatný tofus.

Studie FOCUS (TMX-01-005) byla 5letá otevřená multicentrická prodloužená studie
bezpečnosti fáze 2 u pacientů, kteří dokončili 4 týdny s dvojitě zaslepeným dávkováním
febuxostatu ve studii TMX-00-004. Do studie bylo zahrnuto 116 pacientů, kteří zpočátku
dostávali febuxostat v dávce 80 mg jednou denně. Celkem 62 % pacientů nevyžadovalo pro
udržení sérové hladiny kyseliny močové <6 mg/dl žádnou úpravu dávky a 38 % pacientů
vyžadovalo úpravu až do dosažení konečné stabilní dávky.


Podíl pacientů se sérovými hladinami urátů <6,0 mg/dl (357 μmol/l) při závěrečné návštěvě
činil u všech dávek febuxostatu více než 80 % (81–100 %).

Během klinických studií fáze 3 byly pozorovány mírné abnormality jaterních testů u pacientů
léčených febuxostatem (5,0 %). Tento výskyt byl podobný jako u alopurinolu (4,2 %) (viz bod
4.4). Zvýšené hodnoty TSH (>5,5 μIU/ml) byly pozorovány u pacientů užívajících febuxostat
dlouhodobě (5,5 %) a u pacientů užívajících alopurinol (5,8 %) v dlouhodobých otevřených
prodlouženích studií (viz bod 4.4).

Dlouhodobé post-marketingové studie
Studie CARES byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená non-inferioritní studie
porovnávající kardiovaskulární výsledky febuxostatu oproti alopurinolu u pacientů se dnou a
anamnézou závažného kardiovaskulárního onemocnění zahrnující infarkt myokardu,
hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris, koronární nebo cerebrální revaskularizační
proceduru, cévní mozkovou příhodu, hospitalizaci z důvodu tranzitorní ischemické ataky,
periferní cévní onemocnění nebo diabetes mellitus se známkami mikrovaskulárního nebo
makrovaskulárního onemocnění. K dosažení hladiny kyseliny močové v séru pod 6 mg/dl byla
titrována dávka febuxostatu od 40 mg do 80 mg (bez ohledu na renální funkce) a dávka
alopurinolu byla titrována v dávkách po 100 mg od 300 mg do 600 mg u pacientů s normálními
renálními funkcemi a od 200 mg do 400 mg u pacientů s lehkým poškozením funkce ledvin.
Primární cílový parametr v studii CARES byl čas do prvního výskytu závažné nežádoucí
kardiovaskulární příhody (MACE) zahrnující non-fatální infarkt myokardu (MI), non-fatální
cévní mozkovou příhodu, kardiovaskulární úmrtí a nestabilní anginu pectoris s urgentní srdeční
revaskularizací. Cílové parametry (primární a sekundární) byly vyhodnoceny na základě
analýzy podle původního léčebného záměru (ITT) a zahrnovaly všechny subjekty, kteří byli
randomizováni a obdrželi alespoň jednu dávku dvojitě zaslepených studovaných léčiv.
Celkově 56,6 % pacientů ukončilo studii předčasně a 45 % pacientů se nedostavilo ke všem
návštěvám naplánovaným ve studii. V souhrnu bylo sledováno 6190 pacientů, medián sledování
byl 32 měsíců a medián trvání expozice byl 728 dní pro pacienty ve skupině febuxostatu (n =
3098) a 719 dní ve skupině alopurinolu (n = 3092). Výskyt primárního cílového parametru
MACE byl u febuxostatu podobný jako u alopurinolu (10,8 % vs. 10,4 % pacientů; poměr rizik
1,03; 95 % dvoustranný opakovaný interval spolehlivosti 0,87–1,23). Při analýze jednotlivých
složek MACE (sekundární ukazatel) byl výskyt kardiovaskulárního úmrtí vyšší u febuxostatu
než alopurinolu (4,3 % vs. 3,2 % pacientů; poměr rizik 1,34; 95 % interval spolehlivosti 1,03–
1,73). Výskyt ostatních MACE byl podobný u skupin febuxostatu i alopurinolu, tj. non-fatální
infarkt myokardu (3,6 % vs. 3,8 % pacientů; poměr rizik 0,93; 95 % interval spolehlivosti 0,1,21), non-fatální cévní mozková příhoda (2,3 % vs. 2,3 % pacientů; poměr rizik 1,01; 95 %
interval spolehlivosti 0,73–1,41) a urgentní revaskularizace z důvodu nestabilní anginy pectoris
(1,6 % vs. 1,8 % pacientů; poměr rizik 0,86; 95 % interval spolehlivosti 0,59–1,26). Výskyt
celkové mortality byl vyšší u febuxostatu než u alopurinolu (7,8 % vs. 6,4 % pacientů; poměr
rizik 1,22; 95 % interval spolehlivosti 1,01–1,47), což bylo způsobeno především vyšším
výskytem kardiovaskulárního úmrtí v této skupině (viz bod 4.4). Výskyty posuzované
hospitalizace z důvodu srdečního selhání, hospitalizace pro arytmii nesouvisející s ischemií,
žilní tromboembolické příhody a hospitalizace při tranzitorní ischemické atace byly
porovnatelné pro febuxostat a alopurinol.