Fabrazyme

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva, enzymy.
ATC kód: A16AB04.

Fabryho nemoc

Fabryho nemoc je dědičné heterogenní a multisystémové progresivní onemocnění, které postihuje
muže i ženy. Je charakterizováno nedostatkem α-galaktosidázy. Snížená nebo chybějící aktivita α-
galaktosidázy má za následek zvýšené koncentrace GL-3 a s ním související rozpustné formy lyso-
GL-3 v plazmě a kumulaci GL-3 v lysosomech mnoha typů buněk včetně endoteliálních a
parenchymálních, což nakonec vede k život ohrožujícímu klinickému zhoršení v důsledku renálních,
kardiálních a cerebrovaskulárních komplikací.

Mechanismus účinku

Účelem enzymatické substituční terapie je obnovit úroveň enzymatické aktivity dostatečné k
odstranění kumulovaného substrátu z tkání orgánů a tím k zamezení, stabilizaci nebo obratu
v progresivním poklesu funkce těchto orgánů před vznikem nevratného poškození.

Po intravenózní infuzi je agalsidáza beta rychle odstraňována z krevního oběhu a vázána vaskulárními
endoteliálními a parenchymálními buňkami do lysosomů, pravděpodobně prostřednictvím receptorů
manózo-6-fosfátu, manózy a asialoglykoproteinů.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost přípravku Fabrazyme byla hodnocena ve dvou studiích u dětí, jedné studii pro
určení dávky, ve dvou dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích, jedné otevřené
rozšířené studii zahrnující muže i ženy a publikované ve vědecké literatuře.

Ve studii pro určení dávky byly hodnoceny účinky dávek 0,3, 1,0 a 3,0 mg/kg jednou za 2 týdny a
dávek 1,0 a 3,0 mg/kg jednou za 2 dny. Při všech uvedených dávkách byla pozorována redukce GL-v ledvinách, srdci, kůži a plazmě. Pokles GL-3 v plazmě závisel na dávce, byl však méně konzistentní
při dávce 0,3 mg/kg. Reakce související s podáním infuze byly navíc závislé na dávce.

V první klinické placebem kontrolované studii zahrnující 58 pacientů s Fabryho nemocí s klasickým
fenotypem endotelu ledvin projevila po 20 týdnech léčby. Tohoto odstranění bylo dosaženo u 69 % pacientů léčených přípravkem Fabrazyme, ale u žádného z pacientů, kterým bylo aplikováno placebo
v ledvinách, srdci a kůži společně i v jednotlivých orgánech pacientů léčených agalsidázou beta oproti
pacientům užívajícím placebo léčbě agalsidázou beta bylo dále prokázáno v rozšířené otevřené pokračovací studii. Odstranění bylo
dosaženo u 47 ze 49 pacientů plazmatických hladin GL-3, které zůstaly normální během 5 let.

Renální funkce, měřená rychlostí glomerulární filtrace a kreatininem v séru, rovněž tak proteinurie,
zůstávala stabilní u většiny pacientů. Účinek přípravku Fabrazyme na ledviny byl však omezen
u pacientů s pokročilým onemocněním ledvin.

I když nebyly provedeny žádné systematické studie pro posouzení účinku na neurologické známky
a příznaky, výsledky rovněž naznačují, že u pacientů může dojít ke snížení bolesti a zvýšení kvality
života po enzymatické substituční terapii.

Pro zjištění, zda přípravek Fabrazyme snižuje četnost výskytu renálního, kardiálního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo úmrtí byla provedena další dvojitě zaslepená placebem
kontrolovaná studie zahrnující 82 pacientů s Fabryho nemocí s klasickým fenotypem v porovnání s pacienty léčenými placebem [snížení rizika = 53 % u populace „intent-to-treat“
konzistentní při hodnocení renálních, kardiálních i cerebrovaskulárních příhod.

Dvě velké observační studie sledovaly skupinu pacientů dávku přípravku Fabrazyme nebo byli přímo převedeni na agalsidázu alfa multicentrickému designu těchto studií založenému na reálné klinické praxi existují matoucí faktory
ovlivňující interpretaci výsledků, včetně výběru pacientů a zařazení do léčebných skupin a dostupných
parametrů mezi centry v čase. Vzhledem k vzácnosti výskytu Fabryho nemoci se populace v
observačních studií překrývala a léčebné skupiny v příslušných studiích byly malé. Kromě toho
zůstala většina pacientů se závažnějším průběhem onemocnění, zejména muži, na standardní dávce
přípravku Fabrazyme, zatímco pacienti s méně závažným průběhem onemocnění a ženy byli častěji
převáděni na jinou léčbu. Srovnání mezi skupinami se proto musí interpretovat s opatrností.

Ve skupině pacientů používajících standardní dávku přípravku Fabrazyme nebyly prokázány žádné
významné změny kardiálních, renálních nebo neurologických funkcí ani v příznacích souvisejících s
Fabryho nemocí. Podobně nebyly pozorovány žádné významné změny kardiálních nebo
neurologických funkcí u pacientů ve skupině se snižující se dávkou přípravku Fabrazyme. U pacientů
léčených nižší dávkou odhadované rychlostí glomerulární filtrace kteří byli převedeni zpět na standardní dávku přípravku Fabrazyme. Tyto výsledky odpovídají
výsledkům získaným v rámci 10letého následného sledování v kanadském registru Fabryho nemoci.

V observačních studiích byl u pacientů, kteří dostávali sníženou dávku agalsidázy beta, pozorován
nárůst symptomů souvisejících s Fabryho nemocí
Po uvedení přípravku na trh byly získány také zkušenosti s pacienty, kteří léčbu přípravkem
Fabrazyme zahájili dávkou 1 mg/kg každé 2 týdny a poté po delší dobu dostávali sníženou dávku.
U některých z těchto pacientů byla spontánně hlášena zvýšená frekvence výskytu některých z
následujících symptomů: bolest, parestezie, průjem, stejně jako kardiální příznaky, příznaky spojené
s centrálním nervovým systémem a renální příznaky. Tyto hlášené symptomy připomínají přirozený
průběh Fabryho nemoci.

V analýze provedené v registru Fabryho nemoci byla incidence závažné klinické příhody u klasických pacientů mužského pohlaví léčených přípravkem Fabrazyme
s přetrvávajícími IgG protilátkami proti agalsidáze beta 43,98 56,07 pozorované rozdíly nebyly statisticky významné.

Pediatrická populace

V jedné otevřené pediatrické studii bylo šestnáct pacientů s Fabryho nemocí léčeno po dobu jednoho roku 1,0 mg/kg jednou za 2 týdny. Odstranění GL-v endotelu povrchových kožních cév bylo dosaženo u pacientů s kumulací GL-3 při vstupním
vyšetření. U 2 pacientek byla kumulace GL-3 v endotelu povrchových kožních cév při vstupním
vyšetření nízká nebo žádná, proto lze tento závěr aplikovat pouze u mužských pacientů.

V další 5leté otevřené pediatrické studii bylo 31 pacientů mužského pohlaví ve věku od 5 do 18 let
randomizováno před nástupem klinických symptomů zahrnujících důležité orgány a léčených dvěma
nízkodávkovými režimy agalsidázy beta 0,5 mg/kg každé 2 týdny nebo 1,0 mg/kg každé 4 týdny.
Výsledky v obou léčebných skupinách byly podobné. Skóre GL-3 v endotelu povrchových kožních
kapilár bylo během léčby sníženo na nulu nebo se drželo na nule u 19/27 pacientů, kteří dokončili
studii bez navýšení dávky. Výchozí biopsie i biopsie po 5 letech byly získány v podskupině pacientů: u všech bylo skóre GL-3 v endotelu ledvinných kapilár sníženo na nulu, ale byly pozorovány
vysoce variabilní účinky GL-3 podocytů se snížením u 3 pacientů. Deset pro zvýšení dávky podle protokolu, dvěma jednou za 2 týdny.