Evusheld

Farmakoterapeutická skupina: hyperimunníséra a imunoglobuliny, antivirovémonoklonální
protilátky, ATC kód: J06BDMechanismus účinku
Tixagevimab a cilgavimab jsou dvě rekombinantní lidské monoklonální protilátky IgG1, se
substitucemi aminokyselinvoblastech Fc,pro prodloužení poločasu protilátky a pro snížení
efektorové funkce protilátky a potenciálního rizika zesílení nemoci závislého na protilátkách bod5.3domény receptoru kombinace se váží na spike protein srovnovážnou disociační konstantou KD= 2,76pM, 13,0pM a
13,7pM, vuvedeném pořadí, a blokují tím jeho interakci slidským receptorem ACE2, což vede
kzablokování vstupu viru. Tixagevimab, cilgavimab a jejich kombinace zablokovaly vazbu RBD na
lidský receptor ACE2 shodnotami IC500,32nM Antivirová aktivita
Vneutralizačním testu svirem SARS-CoV-2 na buňkách Vero E6 tixagevimab, cilgavimab ajejich
kombinace neutralizovaly virus SARS-CoV-2 sin vivoklinicky efektivními sérovými koncentracemi 2,2g/ml přípravku EVUSHELD.
Antivirová rezistence
Virus SARS-CoV-2 nebo rekombinantní virusvezikulární stomatitidy kódující spike protein viru
SARS-CoV-2 tixagevimabu anebo cilgavimabu použitých samostatně nebo vkombinaci.Únikové varianty byly
identifikovány po pasážíchscilgavimabem, ale ne stixagevimabem nebo tixagevimabem a
cilgavimabem vkombinaci.
Vneutralizačních testech používajících rekombinantní pseudoviry SARS-CoV-2 obsahující jednotlivé
substituce na spike proteinu identifikované ucirkulujícího viru SARS-CoV-2 byly mezi varianty se
sníženou citlivostí vůči samotnému tixagevimabu zahrnuty ty sF486S sR346I Kombinace tixagevimabu a cilgavimabu si zachovala plný nebo téměř plný neutralizační účinek proti
variantním kmenům pseudoviru a/nebo živého viru SARS-CoV-2 obsahujícím všechny substituce na
spike proteinu identifikované uvariant vyžadujícíchpozornost alfa exprimující spike protein a autentickáSARS-CoV-2 variantaomikron BA.1 BA.1.1 Sběr dat probíhá i nadále scílem lépe porozumět, jak malá snížení aktivity pozorovaná vtestech
sautentickým virem SARS-CoV-2 nebo pseudotypizovanými VLP mohou korelovat sklinickými
výsledky.
Tabulka3Data o neutralizaci pseudoviru a autentického viru SARS-CoV-2 usubstitučních
variant viru SARS-CoV-2 při použití kombinace tixagevimabu a cilgavimabu
Pango linie se
substitucemi
spike proteinu
Charakteristická
testovaná substituce
RBD
Násobné snížení
citlivostiaIC50Pseudovi
usb
Živý viruscPseudovi
usb
Živý virusc
Variantyvyžadující pozornost
B.1.1.7 původem ze
Spojeného
království)
N501Y1,0-5,20,5-1,41,1-9,04 -39,B.1.351 původem z Jižní
Afriky)
K417N:E484K:N501Y2,5-5,50,9-3,85,6-11,46,5 -P.1 z Brazíliepůvodem z Indie[+K417N],
původem z Indie)
K417N:L452R:T478K1,0ND1,9ND
B.1.1.529 omikron,
BA.1 BotswanyG339D:S371L:S373P:
S375F:K417N:N440K:
G446S:S477N:T478K:
E484A:Q493R:G496S:
Q489R:N501Y:Y505H
132 -18312 -3051-277 147 -omikron BA.1.zemí)
G339D:R346K:S371L:
S373P: S375F:K417N:
N440K:G446S:S477N:
T478K:E484A:Q493R:
G496S:Q489R:N501Y:
Y505H
omikron BA.zemí)
G339D:S371F:S373P:
S375F:T376A:D405N:
R408S:K417N:N440K:S77N: T478K:E484A:
Q493R:Q498R:N501Y:
Y505H:H655Y:N679K:P
681H:N764K
3.25.49.Pango linie se
substitucemi
spike proteinu
Charakteristická
testovaná substituce
RBD
Násobné snížení
citlivostiaIC50omikronBA.2.12.SpojenýchStátů)
G339D:S371F:S373P:
S375F:T376A:D405N:
R408S:K417N:N440K:
L452Q:S477N+T478K:
E484A:Q493R:Q498R:
N501Y: Y505H
5ND10,7ND
omikronBA.zemí)
G339D:S371F:S373P:
S375F:D405N:K417N:
N440K:G446S:S477N:
T478K:E484A:Q493R:
Q498R:N501Y:Y505H
16ND34,5ND
omikronBA.zemí)
G339D:S371F:S373P:
S375F:T376A:D405N:
R408S:K417N:N440K:
L452R:S477N:T478K:
E484A:F486V:Q498R:
N501Y:Y505H
33 -65ND65 –69,4ND
omikron BA.zemí)
G339D:S371F:S373P:
S375F:T376A:D405N:
R408S:K417N:N440K:
L452R:S477N:T478K:
E484A:F486V:Q498R:
N501Y:Y505H
33-654,2-1665–69,456,6-229
Varianty hodné zájmu
B.1.525 původem z více
zemí)
E484K1,8 -3,1ND5 -9,5ND
B.1.526 původem ze
Spojených států)
0,8 -3,40,3-1,81,9 –5,21,0 -7,B.1.617.1 původem z Indiepůvodem z PeruB.1.621 původem z
Kolumbie)
R346K:E484K:N501Y7,5ND17,3ND
Varianty vyžadující ostražitost a další sledování
B.1.427 / B.1.ze Spojených států)
L452R0,8-2,91,3-3,51,0-4,55,0 -14,R.1 zemíB.1.1.519 z více zemíC.36.3 více zemíB.1.214.2 z více zemíPango linie se
substitucemi
spike proteinu
Charakteristická
testovaná substituce
RBD
Násobné snížení
citlivostiaIC50B.1.619.1 z více zemíMéně závažné varianty nevyžadujícídalší sledování
P.2 z BrazílieB.1.616 FrancieA.23.1 Spojeného
království)
V367F0,4ND0,5ND
A.27 více zemíAV.1 více zemíaRozmezí snížené in vitroúčinnosti napříč různými soubory současně se vyskytujících substitucí a/nebo
testovacích laboratoří využívajících testů na výzkumné úrovni; průměrná násobná změna střední
inhibiční koncentrace vporovnání sreferenčním kmenem divokého typu.
bByly testovány pseudoviry exprimující úplnou variantu spike proteinu SARS-CoV-2 a individuální
charakteristické substituce spike proteinu kromě L452Q, včetně varianty alfa Q493Ra/nebo S494Pliniích nejsou detekovány vůbec nebo naextrémně nízkých hladinách.
cByly testovány autentické viry SARS-CoV-2 exprimující úplnou variantu spike proteinu včetně
varianty alfa liniích nejsou detekovány vůbec nebo naextrémně nízkých hladinách.
ND-neurčeno;RBD Není známo, jak data ocitlivosti pseudoviru nebo autentického viru SARS-CoV-2 vůči neutralizaci
korelují sklinickými výsledky.
Ve studii PROVENT byla dostupná sekvenční data znávštěvy vprůběhu onemocnění u21 účastníků
sinfekcí covid-19placebovariantami hodnými zájmu, včetně8účastníků infikovaných variantou alfa 1účastník infikovaný variantou beta infikovanívariantou delta frakci alel ≥ 3% zahrnovaly V503F ve skupině stixagevimabem a cilgavimabem.
Je možné, že varianty spojené srezistencí vůči kombinaci tixagevimabu acilgavimabu mohou
vykazovat zkříženou rezistenci vůči jinýmmonoklonálním protilátkám cílícím na RBD viru
SARS-CoV-2. Tixagevimab a cilgavimab vkombinaci si zachovaly účinnost proti pseudovirům
obsahujícím jednotlivé substituce spike proteinuviruSARS-CoV-2 S494P, K417E/N, D420N, K444Q,V445A, Y453F, L455F, N460K/S/T, F486V a Q493Kidentifikované u neutralizačních únikových variant jiných monoklonálních protilátek cílících na RBD
spike protein viru SARS-CoV-Ve studii TACKLE byly údaje osekvenování zvýchozích návštěv kdispozici u834 účastníků
≥25% byl poměr účastníků infikovaných variantami vyžadujícími pozornostnebo variantami
hodnými zájmu vyvážený mezi léčebnou skupinou, včetně účastníků infikovaných variantou alfa beta variantougamma placebodostávali placebo9pacientů, kteří dostávali placebocilgavimab a 2pacienti, kteří dostávali placeboFarmakodynamické účinky
Ve studii PROVENTbyla po dávce 150mg tixagevimabu a 150mg cilgavimabu podané
intramuskulárněneutralizující protilátka GMT v7.dnipodání podobnádávkám, které byly pozorovány ve studii fáze I se zdravými dobrovolníky a byly
16násobně, 22násobněa 17násobněvyšší rekonvalescentních pacientů sonemocněním covid-19Imunogenita
Ve studii PROVENT byly až do 183. dne, po jednorázové dávce přípravku EVUSHELD tixagevimabu a 150mg cilgavimabupřípravku EVUSHELD, které se objevily po léčbě u0,8% posuzovaných účastníků na ADA, kterým byl podánpřípravek EVUSHELD.Nebylaprokázána
spojitostADA sdopadem na účinnost nebo bezpečnost.
Ve studiiTACKLE byly až do169. dne,po jednorázové dávcepřípravku EVUSHELD tixagevimabu a 300mg cilgavimabupřípravku EVUSHELD, které se objevily poléčběu5,2% Klinická účinnost
Profylaxe onemocnění covid-PROVENT je probíhající, randomizovaná studie fáze III hodnotící přípravek EVUSHELDvrámci preexpoziční profylaxe onemocnění covid-udospělých pacientů ve věku ≥18let. Zařazeníúčastníci byli jedinci, unichž se předpokládalo
zvýšené riziko neadekvátní odpovědi na aktivní imunizaci preexistující chronické onemocnění, imunokompromitace nebo intolerance očkováníriziko infekce virem SARS-CoV-2 studie,například zdravotničtí pracovníci včetně personálu zařízení dlouhodobé péče, pracující ve
vysoce rizikovém průmyslovém prostředí nebo bydlící vprostředí svysokou koncentrací lidí, včetně
studentů na ubytovnách a vojenských kasárnách150mg cilgavimabu nebo placebo, které byly podányjako dvě samostatné intramuskulární injekce. Ze
studie byli vyloučeni účastníci slaboratorně potvrzenou infekcí virem SARS-CoV-2 vanamnéze nebo
spozitivním nálezem protilátek proti viru SARS-CoV-2 při screeningu.
Základní demografické parametry byly dobře vyváženy napříč oběma rameny –spřípravkem
EVUSHELDa placebem. Medián věku byl 57let účastníků ve věku75let a staršíchčernoši/Afroameričané a15% Hispánci/Latinoameričané. Z5197 účastníků mělo 78% výchozí
komorbidity nebo charakteristiky spojené svyšším rizikem těžké formy onemocnění covid-19, včetně
obezityvanamnéze chronickéhoonemocnění jater Primární analýza zahrnovala 5172 účastníků, kteří ve výchozím stavu měli negativní RT-PCR test na
virus SARS-CoV-2. Znich dostalo přípravek EVUSHELD3441 účastníků a 1731 účastníků dostalo
placebo. Přípravek EVUSHELDvýznamně onemocnění virem SARS-CoV-2 splacebem Tabulka4Incidence onemocnění covid-NPočet případůa,
nSnížení
relativního rizika,
% 34418 CI = interval spolehlivosti, N= počet účastníků zahrnutých do analýzy.
aPrimární cílový parametr, účastník byl definován jako případ onemocnění covid-19, pokud se jeho
první případ symptomatického onemocnění spozitivním RT-PCR testem na virus SARS-CoV-2 19Účinnost byla konzistentní napříč předem definovanými podskupinami zahrnujícími věk, pohlaví,
etnickou příslušnost a výchozí komorbidity nebo charakteristiky spojené se zvýšeným rizikem těžké
formy onemocnění covid-Mezi pacienty, kteří dostali přípravek EVUSHELD, nebyly zaznamenány žádné závažné/kritické
případy onemocnění covid-19testu na virus SARS-CoV-2 vyznačující se minimálně buď pneumonií [horečka, kašel, tachypnoenebo
dyspnoe,a plicní infiltráty] nebo hypoxií [SpO2< 90% vprostředímístnosti a/nebo závažné potíže
sdechem] a skóre na stupnici klinické progrese podle WHO5 nebo vyššípřípadem Byl proveden dodatečný odečetdat pro zajištění post-hoc aktualizovaných analýz bezpečnosti a
účinnosti; medián následného sledování byl 6,5měsícepro účastníky vobou ramenech EVUSHELDpozitivním RT-PCR testu na virus SARS-CoV-2 bylo 83% případy vramenispřípravkem EVUSHELDa 31/1 731 obrázek1závažné/kritické případy onemocnění covid-19vporovnání spěti případy mezi účastníky, kteří dostali
placebo.
Vprůzkumných analýzáchvšech účastníků, kteří dostávali přípravek EVUSHELD nebo placebo,
včetně 25účastníků, ukterých byl následně zjištěnpozitivníRT-PCRtestnavirusSARS-CoV-2 na
začátkuanalýzy, bylo relativní snížení rizika symptomatického onemocnění SARS-CoV-2 po
pozitivním RT-PCRtestu78%EVUSHELD a 31/1737 Obrázek1Kaplan-Meier: Kumulativní incidence symptomatického onemocnění covid-Čas Počet rizikových pacientů
Léčba mírného až středně závažnéhoonemocnění covid-TACKLE je probíhající randomizovaná studiefáze IIIstudující přípravek EVUSHELDpro léčbu dospělých pacientů smírným až středně
závažným onemocněním covid-19. Do studie byli zařazeni jedinci, kteří nebyli očkováni proti
onemocnění covid-19, kteří nebyli hospitalizováni kvůli léčbě covid-19 a kteří měli alespoň
jedennebo více příznaků onemocněnícovid-19, které byly alespoň mírné závažnosti. Léčba byla
zahájena do3 dnů od získání vzorku napozitivní virovou infekci SARS-CoV-2 a do ≤7dnů od
nástupu příznaků onemocnění covid-19. Pacienti dostávali standardní léčbu a buď 300mg
tixagevimabu a 300mg cilgavimabu samostatné intramuskulární injekce. Účastníci byli stratifikováni podle dobyod nástupu příznaků
nízké rizikoDemografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění byly dobře vyvážené vléčebné skupině i
skupiněsplacebem. Na začátku studie byl medián věku 46let staršíchčernoši/Afroameričané a 52% byli Hispánci/Latinoameričané. Většina účastníků začátku séronegativní a 90% účastníků bylopovažovánoza osoby svyšším rizikem progrese do
závažnéhoonemocnění covid-19, tito účastníci byli definovaní buď jako jedinci ve věku 65let a starší
při randomizaci, nebo jedinci ve věku < 65let, kteří mají alespoň jeden zdravotnístav nebo jiný
faktor, který je vystavil vyššímu riziku progrese do závažnéhoonemocnění covid-19. Mezi vysoce
rizikové komorbiditypatřily: obezita hypertenze imunokompromitovaný stav poruchách imunity, HIV, užívání kortikosteroidů nebo užívání jiných imunosupresivních lékůrakovina Na začátku studie mělo 88% pacientů stupnici klinické progrese onemocnění covid-19 podle WHO a
12% pacientů mělo stupnici 3 klinické progrese podle WHO, medián trvání příznaků před léčbou byl
5dní.
Primární cílový parametrúčinnosti byl složený buď ze závažnéhoonemocnění covid-19, nebo zúmrtí
zjakékoli příčiny do 29. dne uúčastníků, kteří dostali léčbu do 7dnů od nástupu příznaků a nebyli na
začátku hospitalizováni. Závažnéonemocnění covid-19 bylodefinovánobuď pneumonií kašel, tachypnoe nebo dyspnoe a plicní infiltráty pozorované na rentgenu hrudníku nebo plicní
počítačové tomografiitísnívýznamné snížení závažného onemocnění covid-19 nebo úmrtí zjakékoli příčiny ve srovnání
Ku
mu
lat
ivn
í v
ýsk
yt
%
150mg tixagevimab + 150mg cilgavimabPlacebo
Evusheld
Placebo
splacebem uséropozitivních pacientů.
Tabulka5Incidence závažného onemocnění covid-19 nebo úmrtí z jakékoli příčiny do 29.
dnea
PopulaceLéčbaNPočet příhod
n Snížení relativního
rizika % p-
hodnotaa
Nehospitalizovaní
pacienti sdávkou
≤7dnů od nástupu
příznaků EVUSHELDb40718 50% Všichni
randomizovaní
účastníci, včetně
hospitalizovaných a
nehospitalizovaných
pacientů EVUSHELDb44624 42% 44444 CI = interval spolehlivosti, N= počet účastníků zahrnutých do analýzy
mFAS=upravený soubor úplné analýzy, FASaVýsledky testu CMH stratifikované podle doby od nástupu příznaků progrese do závažnéhoonemocnění covid-19 b300mg tixagevimabu a 300mg cilgavimabu
Chybějící data oodpovědi nebylapřičtena.
Relativní snížení rizika bylo 67% podána dávka do 5dnů od nástupu příznaků Výsledky primárního složeného cílového parametru byly ovlivněny incidencí závažného onemocnění
covid-19. Do 29. dne bylo hlášeno 7úmrtí, 3vrameni EVUSHELD a 4vrameni splacebem. Ze
7úmrtí 2nesouvisela sonemocněním covid-19. Obě tato úmrtí bylavramenispřípravkem
EVUSHELD a přispělakprimárnímu složenému cílovému parametru.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla ozproštění povinnosti předložit výsledky studií
spřípravkem EVUSHELDuvšechpodskupin pediatrické populacevprofylaxi a léčbě onemocnění
covid-19