Everolimus sandoz s.r.o.

Předklinický profil bezpečnosti everolimu byl stanoven na myších, potkanech, miniprasatech,
opicích a králících. Hlavními cílovými orgány byly u některých druhů reprodukční orgány samců a
samic (degenerace testikulárních tubulů, snížení obsahu spermií v nadvarlatech, atrofie uteru) a
pouze u potkanů plíce (zvýšení alveolárních makrofágů) a oči (zákal přední části čočky). U potkanů
byly pozorovány malé změny v ledvinách s věkem související exacerbace ukládání lipofuscinu v
tubulárním epitelu) a u myší exacerbace základních lézí. U miniprasat a opic nebyly projevy toxicity
ledvin.

Spontánně se vyskytující základní onemocnění (chronická myokarditida u potkanů, infekce virem
Coxsackie v plazmě a srdci opic, kokcidióza, parazitární onemocnění zažívacího traktu miniprasat,
kožní léze myší a opic) mohou při léčbě everolimem exacerbovat. Tyto nálezy byly obvykle
pozorovány při systémové expozici v rozmezí terapeutické expozice nebo vyšší, s výjimkou nálezů u
potkanů, které se vzhledem k vysoké tkáňové distribuci vyskytovaly pod terapeutickou expozicí.

Cyklosporin v kombinaci s everolimem způsobil vyšší systémovou expozice everolimu a zvýšenou
toxicitu. U potkanů nebyly další nové cílové orgány. U opic se v některých orgánech objevily
hemoragie a arteritidy.

Při studiu fertility potkaních samců byla morfologie testes ovlivněna dávkami 0,5 mg/kg a vyššími.
Motilita spermií, počet spermií a hladina testosteronu v plazmě byly po dávce 5,0 mg/kg sníženy,
což je v rozmezí terapeutické expozice, a způsobily pokles samčí fertility. V tomto případě byla
prokázána reverzibilita. Fertilita samic nebyla ovlivněna, ale everolimus přestupoval přes placentu a
byl toxický pro zárodek. U potkanů byl everolimus příčinou embryo/fetotoxicity při systémové
expozici nižší, než je terapeutická, což se projevilo mortalitou a sníženou hmotností plodů. Při
dávkách 0,3 a 0,9 mg/kg byl zvýšen výskyt změn skeletu a malformací (např. rozštěp sterna). U
králíků se embryotoxicita projevila zvýšením pozdních resorpcí.

Studie genotoxicity, pokrývající relevantní parametry genotoxicity, neprokázaly klastogenní nebo
mutagenní účinek. Podávání everolimu po dobu dvou let v nejvyšších dávkách, které odpovídaly 8,a 0,3násobku klinické expozice, neindikovalo u myší a potkanů onkogenní potenciál.