Entyvio

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresiva, selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA33.

Mechanismus účinku

Vedolizumab je imunosupresivní biologický přípravek se selektivním účinkem ve střevě. Je to
humanizovaná monoklonální protilátka, která se specificky váže na integrin α4β7, který je preferenčně
exprimován na pomocných T lymfocytech, které pocházejí z lymfatických střevních folikulů. Tím, že
se vedolizumab váže k α4β7 exprimovaným na určité lymfocyty, blokuje interakci těchto buněk s
mukosální adresinovou buněčnou adhezní molekulou-1 adhezní molekulou -1 hraje kritickou úlohu při homingu T lymfocytů do tkání v gastrointestinálním traktu. Vedolizumab se
neváže na integriny α4β1 a αEβ7 ani neblokuje jejich funkci.

Integrin α4β7je exprimován na diskrétní podmnožinu paměťových pomocných T lymfocytů, které
preferenčně migrují do gastrointestinálního ulcerózní kolitidu a Crohnovu chorobu, přičemž obě jsou chronická, zánětlivá, imunologicky
zprostředkovaná onemocnění GI traktu. Vedolizumab snižuje gastrointestinální zánět u pacientů s
ulcerózní kolitidou, Crohnovou chorobou a pouchitidou. Inhibice interakce α4β7 a MAdCAM-působením vedolizumabu brání transmigraci paměťových pomocných T lymfocytů při homingu ve
střevech přes vaskulární endotel do parenchymatózní tkáně u nehumánních primátů a indukovala
reverzibilní trojnásobné zvýšení těchto buněk v periferní krvi. Myší prekurzor vedolizumabu zmírnil
gastrointestinální zánět u tamarínů pinčích s kolitidou, kteří sloužili jako model ulcerózní kolitidy.

U zdravých subjektů, pacientů s ulcerózní kolitidou nebo pacientů s Crohnovou chorobou
vedolizumab nezvyšuje koncentraci neutrofilů, bazofilů, eosinofilů, B-pomocných a cytotoxických T
lymfocytů, celkový počet paměťových pomocných T lymfocytů, monocytů nebo NK buněk v periferní
krvi bez toho, že by byla pozorována leukocytóza.

Vedolizumab neovlivňoval kontrolu procesu imunity a zánětu centrální nervové soustavy u
experimentální autoimunitní encefalomyelitidy u nehumánních primátů, kteří slouží jako model
roztroušené sklerózy. Vedolizumab neovlivňoval imunitní odpovědi na expozici antigenu v dermis a
ve svalech expozici antigenu u zdravých dobrovolníků
Imunogenita

Během léčby vedolizumabem se mohou vytvořit protilátky proti vedolizumabu, z nichž většina je
neutralizujících. Tvorba protilátek proti vedolizumabu souvisí se zvýšenou clearance vedolizumabu a
nižší mírou klinické remise.

Reakce související s infuzí jsou hlášeny po infuzi vedolizumabu u pacientů s protilátkami proti
vedolizumabu.

Farmakodynamické účinky

V klinických hodnoceních s intravenózním vedolizumabem v rozmezí dávek od 2 do 10 mg/kg byla u
pacientů pozorována > 95 % saturace receptorů α4β7 na podtypech cirkulujících lymfocytů zapojených
do imunitního dohledu ve střevě.

Vedolizumab neovlivňoval přenášení CD4+ a CD8+ do CNS, jak o tom svědčí nedostatek změn v
poměru CD4+/CD8+ v mozkomíšním moku u zdravých dobrovolníků u člověka před podáním
vedolizumabu a po něm. Tyto údaje jsou ve shodě s výzkumy u nehumánních primátů, které nezjistily
účinky na imunitní kontrolu v CNS.

Klinická účinnost a bezpečnost

Ulcerózní kolitida

Účinnost a bezpečnost intravenózního vedolizumabu pro léčbu dospělých pacientů se středně těžkou
až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou prokázána v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii vyhodnocující cílové
parametry účinnosti v týdnu 6 a týdnu 52 absolvovali nejméně jednu konvenční terapii, a to včetně kortikosteroidů, imunomodulátorů a/nebo
infliximabu jako antagonisty TNFα podávané stabilní dávky perorálních aminosalicylátů, kortikosteroidů a/nebo imunomodulátorů.

Pro vyhodnocení cílových parametrů v týdnu 6 bylo randomizováno 374 pacientů dvojitě zaslepeným
způsobem cílovým parametrem byl podíl pacientů s klinickou odpovědí Mayo o ≥ 3 body a ≥ 30 % vůči výchozímu stavu s doprovodným snížením dílčího skóre rektálního
krvácení o ≥ 1 bod nebo s absolutní hodnotou dílčího skóre rektálního krvácení ≤ 1 bodTabulka 2 uvádí výsledky vyhodnocených primárních a sekundárních cílových parametrů.

Tabulka 2. Výsledky účinnosti GEMINI 1 v týdnu Cílový parametr 
Placebo 
Klinická remise꜀Hojení sliznic똀⩰¶Hojení sliznic: Endoskopické dílčí skóre Mayo ≤ 1 bod

Příznivý účinek vedolizumabu na klinickou odezvu, remisi a hojení sliznic byl pozorován jak u
pacientů bez předchozí expozice antagonistům TNFα, tak i u pacientů, kteří byli v předchozí léčbě
antagonisty TNFα neúspěšní.

V GEMINI 1 užívaly v týdnu 0 a v týdnu 2 vedolizumab 2 kohorty pacientů: v 1. kohortě byli pacienti
randomizováni dvojitě zaslepeně tak, aby užívali vedolizumab 300 mg nebo placebo, a ve 2. kohortě
byli pacienti léčeni v otevřené studii vedolizumabem 300 mg. Pro vyhodnocení účinnosti v týdnu bylo 373 pacientů z 1. a 2. kohorty, kteří užívali vedolizumab a dosáhli klinické odpovědi v týdnu 6,
randomizováno v dvojitém zaslepení vedolizumab 300 mg každých 8 týdnů, vedolizumab 300 mg každé 4 týdny, nebo placebo každé
týdny. Na počátku týdne 6 byli pacienti, kteří dosáhli klinické odpovědi a užívali kortikosteroidy,
požádáni, aby přešli na režim snižování dávky kortikosteroidů. Primárním cílovým parametrem byl
podíl pacientů v klinické remisi v týdnu 52. Tabulka 3 uvádí výsledky vyhodnocených primárních a
sekundárních cílových parametrů.

Tabulka 3. Výsledky účinnosti GEMINI 1 v týdnu Cílový 瀀慲慭Placebo
n = 126* 
Vedolizumab i.v. 
každých 8 týdnů
n = 122  
Vedolizumab i.v. 
každé 4 týdny
n = Klinická remiseTrvalá klinická odpověď똀Hojení sliznicTrvalá klinická remise⌀Klinická remise bez kortikosteroidů♠*Skupina na placebu zahrnuje ty pacienty, kteří užívali vedolizumab v týdnurandomizováni na placebo od týdne 6 do týdne 52.
†p < 0,‡p < 0,§p < 0,¶Trvalá klinická odpověď: Klinická odpověď v týdnech 6 a #Trvalá klinická remise: Klinická remise v týdnech 6 a ♠Klinická remise bez kortikosteroidů: Pacienti užívající perorální kortikosteroidy na výchozí návštěvě, kteří
začali vysazovat kortikosteroidy počátkem týdne 6 a u nichž nastala klinická remise v týdnu 52. Počty
pacientů byly n = 72 pro placebo, n = 70 pro vedolizumab každých 8 týdnů a n = 73 pro vedolizumab
každé 4 WêGQ\

Explorační analýzy poskytly další údaje o klíčových studovaných subpopulacích. Přibližně jedna
třetina pacientů byla v předchozí terapii antagonistou TNFα neúspěšná. Z těchto pacientů dosáhlo v
týdnu 52 klinické remise 37 % užívajících vedolizumab každých 8 týdnů, 35 % užívajících
vedolizumab každé 4 týdny a 5 % užívajících placebo. U populace předtím neúspěšně léčené
antagonistou TNFα užívající vedolizumab každých 8 týdnů, vedolizumab každé 4 týdny a placebo
bylo pozorováno zlepšení trvalé klinické odpovědi bez kortikosteroidů
Pacienti, u nichž se v týdnu 6 neprojevila odpověď, zůstali ve studii a užívali vedolizumab každé
týdny. Klinické odpovědi využívající částečná skóre Mayo bylo dosaženo v týdnu 10 a týdnu 14 u
větších podílů pacientů užívajících vedolizumab placebo
Pacienti, u kterých došlo ke ztrátě odpovědi na léčbu vedolizumabem při léčbě každých 8 týdnů, mohli
vstoupit do otevřené prodlužovací studie a užívat vedolizumab každé 4 týdny. U těchto pacientů bylo
dosaženo klinické remise u 25 % pacientů v týdnu 28 a týdnu 52.

Pacienti, kteří dosáhli klinické odpovědi po používání vedolizumabu v týdnu 0 a 2, a následně byli
randomizováni k léčbě placebem vstoupit do otevřené prodlužovací studie a používat vedolizumab každé 4 týdny. U těchto pacientů
bylo dosaženo klinické remise ve 45 % případů během 28 týdnů a ve 36 % případů do 52 týdnů.

V této otevřené prodlužovací studii byly prokázány přínosy léčby vedolizumabem vyhodnocené na
základě částečného skóre Mayo, klinické remise a klinické odpovědi po dobu až 196 týdnů.

Kvalita života ve vztahu ke zdraví onemocnění střev EQ-5D, které jsou obecnými nástroji. Explorační analýza ukázala klinicky významná zlepšení, která
byla pozorována ve skupinách s vedolizumabem, a zlepšení byla významně větší v porovnání se
skupinou na placebu v týdnu 6 a týdnu 52 ve skóre EQ-5D a EQ-5D VAS, ve všech dílčích škálách
IBDQ dílčích škálách SF-36, včetně souhrnu tělesných složek
Crohnova choroba

Účinnost a bezpečnost intravenózního vedolizumabu v léčbě dospělých pacientů se středně těžkou až
těžkou aktivní Crohnovou chorobou vyhodnocena ve 2 studiích nejméně 1 konvenční terapii, a to včetně kortikosteroidů, imunomodulátorů a/nebo antagonistů TNFα
kortikosteroidů, imunomodulátorů a antibiotik.

Studie GEMINI 2 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie
vyhodnocující cílové parametry účinnosti v týdnu 6 a týdnu 52. Pacienti dvojitě zaslepeným způsobem týdnu 2. Dvěma primárními cílovými parametry byly podíl pacientů v klinické remisi skóre CDAI ≤ 150 bodů≥ 100bodový pokles skóre CDAI vůči výchozímu stavu
GEMINI 2 obsahovala 2 kohorty pacientů, kteří užívali vedolizumab v týdnech 0 a 2: V 1. kohortě
byli pacienti randomizováni dvojitě zaslepeně tak, aby užívali vedolizumab 300 mg nebo placebo, a v
2. kohortě byli pacienti léčeni v otevřené studii vedolizumabem 300 mg. Pro vyhodnocení účinnosti v
týdnu 52 bylo 461 pacientů z 1. a 2. kohorty, kteří byli léčeni vedolizumabem a dosáhli klinické
odpovědi randomizováno v dvojitém zaslepení vedolizumab 300 mg každých 8 týdnů, vedolizumab 300 mg každé 4 týdny, nebo placebo každé
týdny. Pacienti vykazující klinickou odpověď v týdnu 6 byli požádání, aby zahájili snižování dávek
kortikosteroidů. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů v klinické remisi v týdnu 52 Tabulka 5
Studie GEMINI 3 byla druhá randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie, která
vyhodnocovala účinnost v týdnu 6 a týdnu 10 v dílčí skupině pacientů definovaných jako ti, kteří měli
neúspěšnou nejméně 1 konvenční terapii a neúspěšnou léčbu antagonistou TNFα non-respondérůnejméně 1 konvenční terapie a kteří nebyli vystaveni léčbě antagonistou TNFα. Pacienti kteří zahrnovali přibližně 75 % pacientů neúspěšně léčených antagonistou TNFα, byli randomizováni
dvojitě zaslepeně Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů v klinické remisi v týdnu 6 v dílčí populaci
neúspěšné léčby antagonistou TNFα. Jak je uvedeno v tabulce 4, explorační analýzy ukazují, že byly
zaznamenány klinicky významné výsledky, ačkoli primárního cílového parametru nebylo dosaženo.

Tabulka 4. Výsledky účinnosti v studiích GEMINI 2 a 3 v týdnu 6 a týdnu Studie
Cílový parametr Placebo Vedolizumab i.v.
Studie GEMINI 2
Klinická remise, týden 6
Celkem 7 % Selhání antagonisty Pacienti dosud neléčeni antagonistouTNFα
% Zvýšená klinická odpověď, týden 6
Celkem 26 % Selhání antagonisty Pacienti dosud neléčeni antagonistouTNFα
30 % Změna sérového CRP v týdnu 6 vůči
výchozímu stavu, medián
Celkem≠Studie GEMINI 3
Klinická remise, týdenSelhání antagonistyPacienti dosud neléčeni antagonistouTNFα 
12†CelkemSelhání antagonistyPacienti dosud neléčeni antagonistouTNFα 
16†CelkemSelhání antagonistyPacienti dosud neléčeni antagonistouTNFα 
% †††Celkem^††Selhání antagonisty††Pacienti dosud neléčeni antagonistouTNFα^ 
24⩰‡sekundární cílový parametr, který se má sledovat jako explorační předem stanoveným postupem pro
statistické testování
§není statisticky významné, další cílové parametry proto nebyly statisticky testovány
¶n = 157 pro placebo a n = 158 pro vedolizumab
#Udržovaná klinická remise: klinická remise v týdnech 6 a ^Výzkumný cílový parametr 
 
Tabulka 5. Výsledky účinnosti v GEMINI 2 v týdnu
Placebo
n = 153* 
Vedolizumab i.v. 
každé 8 týdny
n = Vedolizumab i.v. 
každé 4 týdny
n = Klinická remiseZvýšená klinická odpověďKlinická remise bez kortikosteroidů꜀Trvalá klinická remise똀* Placebo skupina zahrnuje ty pacienty, kteří užívali vedolizumab v týdnuužívání placeba od týdne 6 do týdne 52.
†p < 0,‡p < 0,§Klinická remise bez kortikosteroidů: Pacienti užívající perorální kortikosteroidy při zahájení léčby, kteří
vysadili kortikosteroidy počátkem týdne 6 a kteří byli v klinické remisi v týdnu 52. Počty pacientů byly
n = 82 pro placebo, n = 82 pro vedolizumab každých 8 týdnů a n = 80 pro vedolizumab každé 4 týdny.
¶Trvalá klinická remise: Klinická remise při ≥ 
Výzkumné analýzy prověřovaly účinky souběžně podávaných kortikosteroidů a imunomodulátorů na
indukci remise s vedolizumabem. Kombinovaná léčba, nejvýrazněji se souběžně podávanými
kortikosteroidy, se ukázala jako účinnější při indukci remise Crohnovy choroby než vedolizumab
samotný nebo se souběžně podávanými imunomodulátory, u nichž se ukázal menší rozdíl vůči placebu
v míře remise. Míra klinické remise v GEMINI 2 v týdnu 6 byla 10 % CI: -6, 10CI: -1, 29klinické remise 18 % 95 % CI: -3, 19CI: 2, 20kortikosteroidy. Tyto účinky byly pozorovány bez ohledu na to, zda byly souběžně podávány
imunomodulátory či nikoli.

Explorační analýzy poskytly další údaje o klíčových studovaných subpopulacích. V GEMINI přibližně polovina pacientů absolvovala neúspěšnou terapii antagonistou TNFα. Z těchto pacientů
dosáhlo v týdnu 52 klinické remise 28 % užívajících vedolizumab každých 8 týdnů, 27 % užívajících
vedolizumab každé 4 týdny a 13 % užívajících placebo. Zvýšené klinické odpovědi bylo dosaženo v
29 %, resp. 38 %, resp. 21 % případů a klinické remise bez kortikosteroidů bylo dosaženo v 24 %,
resp. 16 %, resp. 0 % případů.

Pacienti, u nichž se v týdnu 6 v GEMINI 2 neprojevila odpověď, zůstali ve studii a užívali
vedolizumab každé 4 týdny. Zvýšené klinické odpovědi bylo dosaženo v týdnu 10 a týdnu 14 u větších
podílů pacientů užívajících vedolizumab, 16 %, resp. 22 %, v porovnání s pacienty na placebu, 7 %,
resp. 12 %. Mezi léčebnými skupinami v těchto časových bodech nebyl žádný klinicky významný
rozdíl v klinické remisi. Analýzy klinické remise v týdnu 52 u pacientů, kteří byli non-respondéry
v týdnu 6, ale dosáhli odpovědi v týdnu 10 nebo týdnu 14, ukazují, že pacienti s Crohnovou chorobou,
kteří jsou non-respondéry, mohou získat prospěch z dávky vedolizumabu v týdnu 10.

Pacienti, u nichž došlo ke ztrátě odpovědi na léčbu vedolizumabem při léčbě každých 8 týdnů
v GEMINI 2, mohli vstoupit do otevřené prodlužovací studie a užívat vedolizumab každé 4 týdny. U
těchto pacientů bylo dosaženo klinické remise u 23 % pacientů v týdnu 28 a u 32 % pacientů v
týdnu 52.

Pacienti, kteří dosáhli klinické odpovědi po používání vedolizumabu v týdnu 0 a 2 a následně byli
randomizováni k léčbě placebem do otevřené prodlužovací studie a používat vedolizumab každé 4 týdny. U těchto pacientů bylo
dosaženo klinické remise ve 46 % případů během 28 týdnů a ve 41 % případů do 52 týdnů.

V této otevřené prodloužené studii byla pozorována klinická remise a klinická odpověď u pacientů po
dobu až 196 týdnů.

Explorační analýza ukázala, že byla pozorována klinicky významná zlepšení pro skupiny s
vedolizumabem každé 4 týdny a každých 8 týdnů v GEMINI 2, kdy zlepšení byla významně větší v
porovnání se skupinou na placebu od výchozího stavu do týdne 52 ve skóre EQ-5D a EQ-5D VAS, v
celkovém skóre IBDQ a dílčích škálách IBDQ pro střevní symptomy a systémovou funkci.

Pouchitida

Účinnost a bezpečnost intravenózního vedolizumabu při léčbě dospělých pacientů s chronickou
pouchitidou byla prokázána v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii
hodnotící účinnost ve 14. a 34. týdnu ulcerózní kolitidy proktokolektomii a ileopouch-anální anastomózou randomizací a rozvinula se u nich aktivní chronická pouchitida rekurentní nebo refrakternípouchitidy pacienti dostávali souběžně od začátku léčby do 4. týdne antibiotikum ciprofloxacin 500 mg dvakrát
denně. Další dávky antibiotik dostávali pacienti podle potřeby i v průběhu studie, např. při vzplanutí
pouchitidy.

Pacienti nebo intravenózní placebo v týdnu 0, 2 a 6, a poté každých 8 týdnů až do 30. týdne. Primárním
cílovým parametrem byla klinická remise skóre mPDAI o ≥ 2 body oproti výchozí hodnotěa sekundárních cílových parametrů ve 14. týdnu a tabulka 7 uvádí výsledky sekundárních cílových
parametrů ve 34. týdnu.

Tabulka 6. Výsledky účinnosti ve studii EARNEST ve 14. týdnu
Cílový parametr
Placebo
n = Vedolizumab i.v.
n = Rozdíl
Vedolizumab-Placebo %
Klinická remise*Remise podle PDAI‡ 9,8 % 35,3 % 25,5 Klinická odpověď§ 33,3 % 62,7 % 29,4 *Klinická remise je definovaná jako skórevýchozí hodnotě
†p < 0,‡Remise podle PDAI je definovaná jako skóre PDAI < 7 a snížení skóre PDAI o ≥ 3 oproti výchozí hodnotě.
§Klinická odpověď je definovaná jako snížení skóre mPDAI ≥ 2 body oproti výchozí hodnotě

Tabulka 7. Výsledky účinnosti ve studii EARNEST ve 34. týdnu
Cílový parametr
Placebo
n = Vedolizumab i.v.
n = Rozdíl
Vedolizumab-Placebo %
Klinická remise* 17,6 % 35,3 % 17,6 Remise podle PDAI‡ 17,6 % 37,3 % 19,6 Klinická odpověď§ 29,4 % 51,0 % 21,6 *Klinická remise je definovaná jako skórevýchozí hodnotě
‡Remise podle PDAI je definovaná jako skóre PDAI < 7 a snížení skóre PDAI o ≥ 3 oproti výchozí hodnotě.
§Klinická odpověď je definovaná jako snížení skóre mPDAI ≥ 2 body oproti výchozí hodnotě

Přibližně dvě třetiny pacientů užívaly před studií antagonisty TNFα klinické remise ve 14. týdnu 33,3 % pacientů ve skupině s vedolizumabem a 9,7 % ve skupině
s placebem.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s
vedolizumabem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s onemocněním ulcerózní kolitida,
Crohnova choroba a pouchitida