Entecavir xantis

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, nukleosidové a nukleotidové
10
inhibitory reverzní transkriptázy
ATC kód: J05AF
Mechanizmus působení: entekavir, nukleosidový analog guanosinu působící proti HBV polymeráze,
je účinně fosforylován na aktivní trifosfátovou (TP) formu, která má nitrobuněčný poločas 15 hodin.
Kompeticí s přirozeným substrátem deoxyguanosinem TP entekavir-TP funkčně inhibuje 3 aktivity
virové polymerázy: (1) priming polymerázy HBV, (2) reverzní transkripci negativního vlákna DNA z
pregenomové messenger-RNA a (3) syntézu pozitivního vlákna HBV DNA. Entekavir -TP Ki pro
polymerázu HBV DNA je 0,0012 μM. Entekavir-TP je slabým inhibitorem buněčných DNA
polymeráz α, β a δ s hodnotami Ki 18 až 40 μM. Kromě toho působení vysokých dávek entekaviru
nemělo žádné relevantní nežádoucí účinky na syntézu polymerázy γ ani mitochondriální DNA v
buňkách HepG2 (Ki > 160 μM).
Antivirový účinek: entekavir inhibuje v lidských buňkách HepG2 infikovaných divokým typem
HBV syntézu HBV DNA (snížení o 50 %, EC50) při koncentraci 0,004 μM. Medián hodnoty ECpro entekavir proti LVDr HBV (rtL180M a rtM204V) byla 0,026 μM (rozsah 0,010 - 0,059 μM).
Rekombinantní viry kódující adefovir-rezistentní substituce na rtN236T nebo rtA181V zůstaly na
entekavir plně vnímavé.

Analýza inhibiční aktivity entekaviru proti panelu laboratorních a klinických HIV-1 izolátů za
použití různých buněk a metod ukázala hodnoty EC50 v rozsahu od 0,026 do > 10 μM; nižší
hodnoty ECR
byly pozorovány při použití snížených hladin viru v testu.
V buněčné kultuře entekavir v mikromolárních koncentracích selektoval M184I substituci, což
potvrzuje inhibiční tlak při vysokých koncentracích entekaviru. HIV varianty obsahující M184V
substituci vykázaly ztrátu citlivosti na entekavir (viz bod 4.4).

U kombinovaných studií HBV v buněčné kultuře, abakavir, didanosin, lamivudin, stavudin, tenofovir
ani zidovudin se nechovaly antagonisticky vůči anti-HBV účinkům entekaviru v širokém rozsahu
koncentrací. U antivirových testů HIV nebyl entekavir v mikromolárních koncentracích
antagonistický vůči anti-HIV účinkům v buněčné kultuře těchto šesti NRTI nebo emtricitabinu.

Rezistence v buněčné kultuře: ve vztahu k divokému typu HBV vykazují LVDr viry obsahující
substituce rtM204V a rtL180M v reverzní transkriptáze osminásobně nižší citlivost na entekavir.
Inkorporace dalších změn ETVr aminokyselin rtT184, rtS202 nebo rtM250 snižuje citlivost na
entekavir v buněčné kultuře. Substituce pozorované v klinických izolátech (rtT184A, C, F, G, I, L, M
nebo S; rtS202 C, G nebo I; a/nebo rtM250I, L nebo V) dále snižovaly citlivost na entekavir 16 až
741krát ve srovnání s divokým typem viru. ETVr substituce na reziduích rtT184, rtS202 a rtMměly pouze mírný vliv na citlivost na entekavir a v nepřítomnosti LVDr substitucí nebyly
pozorovány u více než 1000 sekvencovaných vzorků pacientů. Rezistence je zprostředkovaná
sníženou vazbou inhibitoru na pozměněnou HBV reverzní transkriptázu a rezistentní HBV vykazuje
sníženou replikační kapacitu v buněčné kultuře.

Klinická zkušenost: prokázaný přínos vychází z histologických, virologických, biochemických a
sérologických odpovědí po 48 týdnech léčby v aktivně kontrolovaných klinických studiích, jež
zahrnovaly 1 633 dospělých pacientů s chronickou hepatitidou B s průkazem virové replikace a
kompenzovaným jaterním onemocněním. Bezpečnost a účinnost entekaviru byla také hodnocena v
aktivně kontrolované klinické studii u 191 pacientů infikovaných HBV s dekompenzovaným
jaterním onemocněním a v klinické studii u 68 pacientů koinfikovaných HBV i HIV.

Ve studiích u pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním bylo histologické zlepšení
definováno jako snížení skóre nekrózy/zánětu podle Knodella o ≥ 2 body oproti výchozí hodnotě bez
zhoršení Knodellova skóre fibrózy. Odpověď pacientů s výchozím skóre fibrózy 4 podle Knodella
(cirhóza) byla srovnatelná s celkovou odpovědí u všech měřítek účinnosti (všichni pacienti měli
11
kompenzované jaterní onemocnění). Vysoké výchozí hodnoty Knodellova skóre nekrózy/zánětu (>
10) souvisely s větším histologickým zlepšením u pacientů, kteří doposud neužívali nukleosidy.
Výchozí hodnoty ALT ≥ 2násobek HLN a výchozí hodnoty HBV DNA ≤ 9.0 log
R10R
kopií/ml byly
spojeny s vyššími stupni virologické odpovědi (týden 48 HBV DNA < 400 kopií/ml) u HBeAg-
pozitivních pacientů dosud neléčených nukleosidy. Bez ohledu na výchozí hodnoty u většiny pacientů
došlo k histologické a virologické odpovědi na léčbu.

Zkušenosti u pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním, kteří doposud neužívali nukleosidy:
Výsledky 48týdenních randomizovaných, dvojitě zaslepených studií srovnávajících entekavir (ETV)
s lamivudinem (LVD) u HBeAg pozitivních (022) a HBeAg negativních (027) pacientů jsou
uvedeny v následující tabulce

Bez předchozí léčby nukleosidy
HBeAg pozitivní
(studie 022)
HBeAg negativní
(studie 027)
ETV
0,5 mg
jednou denně
LVD
100 mg
jednou denně
ETV
0,5 mg jednou
denně
LVD
100 mg
jednou denně
N 314 a 314 a 296 a 287 a
Histologické zlepšení b 72%* 62% 70%* 61%
Zlepšení skóre fibrózy podle Ishaka 39% 35% 36% 38%
Zhoršení skóre fibrózy podle Ishaka 8% 10% 12% 15%
N 354 355 325 c Snížení virové nálože log10 kopií/ml) -6.86* -5.39 -5.04* -4.Nedetekovatelná HBV DNA
(< 300 kopií/ml podle PCR) c 67%* 36% 90%* 72%
Normalizace ALT (≤ 1násobek HLN) 68%* 60% 78%* 71%

Sérokonverze HBeAg 21% 18%
* p hodnota v porovnání s lamivudinem < 0,a pacienti s hodnotitelnou výchozí histologií (výchozí skóre nekrózy/zánětu podle Knodella ≥ 2)
b primární cílový parametr
c Roche Cobas Amplicor PCR Assay (LLOQ = 300 kopií/ml)

Zkušenosti u pacientů refrakterních na lamivudin s kompenzovaným jaterním onemocněním:
V randomizované, dvojitě zaslepené studii u pacientů s pozitivním HBeAg, kteří byli rezistentní na
lamivudin (026), kdy u 85 % pacientů na začátku byla přítomna mutace LVDr, pacienti užívající
lamivudin při vstupu do studie buď přešli na entekavir 1 mg jednou denně, a to bez washout období a
overlap období (n = 141), nebo pokračovali v léčbě lamivudinem 100 mg jednou denně (n = 145).
Výsledky po 48 týdnech jsou uvedeny v následující tabulce.


Lamivudin-refrakterní
HBeAg pozitivní (studie 026)
ETV 1,0 mg LVD 100 mg
N 124 a 116 a
Histologické zlepšení b 55%* 28%
Zlepšení skóre fibrózy podle Ishaka 34%* 16%
Zhoršení skóre fibrózy podle Ishaka 11% 26%
N 141 12
c Snížení virové nálože (log10 kopií/ml) -5.11* -0.Nedetekovatelná HBV DNA
(< 300 kopií/ml podle PCR) c 19%* 1%
Normalizace ALT (≤ 1 násobek HLN) 61%* 15%

HBeAg Sérokonverze 8% 3%
* p hodnota v porovnání s lamivudinem < 0,a pacienti s hodnotitelnou výchozí histologií (výchozí skóre nekrózy/zánětu podle Knodella ≥ 2)
b primární cílový parametr
c Roche Cobas Amplicor PCR Assay (LLOQ = 300 kopií/ml)

Výsledky po 48 týdnech léčby:
Léčba byla ukončena, když byla po 48 týdnech nebo v druhém roce léčby dosažena předem stanovená
kritéria odpovědi. Jako kritéria odpovědi byla stanovena virologická suprese HBV (HBV DNA < 0,mekv/ml podle bDNA) a ztráta HBeAg (u HBeAg pozitivních pacientů) nebo ALT < 1,25krát HLN
(u HBeAg negativních pacientů). Pacienti s odpovědí byli sledováni dalších 24 týdnů po ukončení
léčby. Pacienti, kteří měli virologickou, ale nikoli sérologickou nebo biochemickou odpověď,
pokračovali v léčbě v zaslepeném režimu. Pacientům, kteří neměli virologickou odpověď, byla
nabídnuta alternativní léčba.

Pacienti, kteří doposud neužívali nukleosidy:
HBeAg pozitivní (studie 022): při léčbě entekavirem po dobu až 96 týdnů (n = 354) mělo
kumulativní četnost odpovědí 80 % u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR, 87 % u normalizace
ALT, 31 % u sérokonverze HBeAg a 2% u sérokonverze HBsAg (5 % u ztráty HBsAg). U
lamivudinu (n = 355) činila kumulativní četnost odpovědí 39% u HBV DNA < 300 kopií/ml podle
PCR, 79 % u normalizace ALT, 26 % u sérokonverze HBeAg a 2% u sérokonverze HBsAg (3 % u
ztráty HBsAg).
Na konci dávkování mezi pacienty, kteří pokračovali v léčbě po 52 týdnech (medián 96 týdnů),
mělo 81 % z 243 léčených entekavirem a 39 % ze 164 léčených lamivudinem HBV DNA < kopií/ml podle PCR, zatímco k normalizaci ALT (≤ 1krát HLN) došlo u 79 % pacientů léčených
entekavirem a u 68 % pacientů léčených lamivudinem.

HBeAg negativní (studie 027): při léčbě entekavirem po dobu až 96 týdnů (n = 325) mělo
kumulativní četnost odpovědí 94 % u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a 89 % u normalizace
ALT oproti 77 % u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a 84 % u normalizace ALT u pacientů
léčených lamivudinem (n = 313).
Z 26 pacientů léčených entekavirem a 28 pacientů léčených lamivudinem, kteří pokračovali v léčbě
po 52 týdnech (medián 96 týdnů), mělo 96 % pacientů léčených entekavirem a 64 % pacientů
léčených lamivudinem při ukončení léčby HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR. K normalizaci ALT
(≤ 1krát HLN) došlo při ukončení léčby u 27 % pacientů léčených entekavirem a 21 % pacientů
léčených lamivudinem.

U pacientů, kteří splnili kritéria odpovědi definovaná v protokolu, přetrvávala odpověď po dobu
24 týdnů v sledování po léčbě u 75 % (83/111) respondentů léčených entekavirem oproti 73 %
(68/93) respondentů léčených lamivudinem ve studii 022 a ve studii 027 u 46 % (131/286)
respondentů léčených entekavirem oproti 31 % (79/253) respondentů léčených lamivudinem.
Během 48 týdnů sledování po ukončení léčby došlo ke ztrátě odpovědi u značného počtu HBeAg-
negativních pacientů.

Výsledky biopsie jater: u 57 pacientů, kteří doposud neužívali nukleosidy z pivotních studií (HBeAg pozitivní) a 027 (HBeAg negativní) a kteří byli dále zařazeni do dlouhodobé navazující
studie, byly hodnoceny dlouhodobé výsledky biopsie jater. Dávka entekaviru byla 0,5 mg denně v
13
pivotních studiích (průměrná expozice 85 týdnů) a 1 mg denně v navazující studii (průměrná
expozice 177 týdnů), ve které 51 pacientů dostávalo zpočátku lamivudin (medián doby 29 týdnů). Z
těchto pacientů 55/57 (96 %) mělo histologické zlepšení, jak bylo předem definováno (viz výše), a
50/57 (88 %) mělo ≥ 1bodové snížení skóre fibrózy podle Ishaka. Z pacientů, s výchozí hodnotou
skóre fibrózy podle Ishaka ≥ 2, mělo 25/43 (58 %) ≥ 2bodové snížení. Všichni pacienti (10/10) s
pokročilou fibrózou nebo cirhózou na počátku (Ishak skóre 4, 5 nebo 6) měli ≥ 1bodové snížení
(medián snížení oproti výchozímu stavu bylo 1,5 bodu).
V čase dlouhodobé biopsie měli všichni pacienti HBV DNA < 300 kopií/ml a 49/57 (86 %) pacientů mělo
sérové hodnoty ALT ≤ 1krát HLN. Všech 57 pacientů zůstalo HBsAg pozitivních.

Lamivudin-refrakterní:
HBeAg pozitivní (studie 026): při léčbě entekavirem po dobu až 96 týdnů (n = 141) byla kumulativní
četnost odpovědí 30 % u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a 85 % u normalizace ALT a 17 % u
sérokonverze HBeAg.
Ze 77 pacientů, kteří pokračovali v léčbě po 52 týdnech (medián 96 týdnů), mělo 40 % pacientů při
ukončení léčby HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a k normalizaci ALT (≤ 1krát HLN) došlo při
ukončení léčby u 81 % pacientů.

Věk/pohlaví:
Nebyl žádný patrný rozdíl v účinnosti entekaviru s ohledem na pohlaví (≈ 25 % žen v klinických studiích)
nebo věk (≈ 5 % pacientů starších než 65 let).

Zvláštní populace
Pacienti s dekompenzovaným jaterním onemocněním: studie 048 zahrnovala 191 pacientů s HBeAg
pozitivní nebo negativní chronickou HBV infekcí a projevy jaterní dekompenzace definovanými
jako CTP skóre 7 a vyšší. Pacienti užívali entekavir 1 mg jednou denně nebo adefovir-dipivoxil mg jednou denně. Pacienti nebyli dříve léčeni pro HBV nebo byli předléčeni (s vyloučením
předchozí léčby entekavirem, adefovir-dipivoxilem, nebo tenofovir-disoproxil- fumarátem). Na
počátku měli pacienti průměrnou hodnotu skóre CTP 8,59 a u 26 % z nich bylo stanoveno CTP třídy
C. Průměrná výchozí hodnota skóre MELD (Model for End Stage Liver Disease) bylo 16,23.
Průměrná hodnota HBV DNA v séru, stanoveno PCR, byla 7,83 log10 Rkopií/ml a průměrná hodnota
ALT v séru byla 100 U/l; 54 % pacientů bylo HBeAg pozitivních a 35 % pacientů mělo na začátku
substituci LVDr,
Entekavir vykázal vyšší účinnost než adefovir-dipivoxil v primárním cílovém parametru účinnosti,
kterým byla změna průměrné hodnoty HBV DNA v séru, stanoveno PCR, ve 24. týdnu ve srovnání s
výchozím stavem. Výsledky vybraných cílových parametrů studie v týdnech 24 a 48 jsou uvedeny v
tabulce:

24. týden 48. týden

ETV
mg
1x denně
Adefovir-
dipivoxil
10 mg
1x denně

ETV
mg
1x denně
Adefovir-
dipivoxil
10 mg
1x denně
N 100 91 100 a HBV DNA
Pod hranicí detekovatelnosti (<300 kopií/ml)b 49%* 16% 57%* 20%
Průměrná změna oproti výchozí hodnotě (logkopií/ml)c -4.48* -3.40 -4.66 -3.Stálé nebo zlepšené CTP skóreb,d 66% 71% 61% 67%
14
P
MELD skóre
průměrná změna oproti výchozí hodnotěc,e -2.0 -0.9 -2.6 -1.Ztráta HBsAgP b 1% 0 5% Normalizace: f
ALT (≤1 X HLN) b 46/78 (59%)* 28/71 (39%) 49/78 (63%)* 33/71 (46%)
Albumin (≥1 X DLN) b 20/82 (24%) 14/69 (20%) 32/82 (39%) 20/69 (29%)
Bilirubin (≤1 X HLN) b 12/75 (16%) 10/65 (15%) 15/75 (20%) 18/65 (28%)
Protrombinvý čas (≤1 X HLN)P b 9/95 (9%) 6/82 (7%) 8/95 (8%) 7/82 (9%)
a Roche COBAS Amplicor PCR analýza (LLOQ = 300 kopií/ml).
b NC=F (noncompleters = failure - osoba, která nedokončila studii = selhání léčby, tzn. ukončení léčby
před týdnem analýzy, včetně důvodů jako úmrtí, nedostatečná účinnost, nežádoucí účinky,
noncompliance/ztráta sledování, se počítají jako selhání (např. HBV DNA ≥ 300 kopií/ml))
c NC=M (noncompleters= missing – osoba,která nedokončila studii = chybějícíc)
d Definované jako pokles nebo žádná změna oproti výchozím hodnotám CTP skóre.
e Průměrná výchozí hodnota MELD skóre byla 17,1 pro entekavir a 15,3 pro adefovir-dipivoxil.
f Jmenovatelem jsou pacienti s abnormálními hodnotami na počátku sledování.
* p<0,HLN=horní limit normálního rozsahu, DLN=dolní limit normálního rozsahu.
P Čas do začátku hepatocelulárního karcinomu (HCC) nebo úmrtí (cokoli nastalo dříve) byl
srovnatelný v obou léčených skupinách; kumulativní výskyt mortality byl u pacientů léčených
entekavirem 23 % (23/102), resp. 33 % (29/89) u pacientů léčených adefovir-dipivoxilem a
kumulativní výskyt hepatocelulárního karcinomu (HCC) byl 12 % (12/102), resp. 20 % (18/89).
Z pacientů s LVDr substitucemi na počátku studie bylo pacientů s HBV DNA < 300 kopií/ml 44 %
pro entekavir a 20 % pro adefovirem ve 24. týdnu, ve 48. týdnu jich bylo 50 % pro entekavir a 17 %
pro adefovir.

HIV/HBV koinfikovaní pacienti, kteří souběžně užívají HAART: studie 038 zahrnovala 67 pacientů
HBeAg pozitivních a 1 pacienta HBeAg negativního koinfikovaných HIV. Pacienti měli stabilně
kontrolovaný HIV (HIV RNA < 400 kopií/ml) s relapsem viremie HBV v režimu HAART
zahrnujícím lamivudin. Režimy HAART nezahrnovaly emtricitabin nebo tenofovir disoproxil fumarát.
Na začátku studie měli pacienti léčení entekavirem medián doby před léčbou lamivudinem 4,8 roku a
medián počtu CD4 494 buněk/mm3 (pouze 5 subjektů mělo počet CD4 buněk < 200 buněk/mm3).
Pacienti pokračovali ve svém lamivudinovém režimu a byli zařazeni do skupiny, která navíc dostávala
entekavir 1 mg jednou denně (n = 51), nebo placebo (n = 17) po dobu 24 týdnů, po které následovalo
období dalších 24 týdnů, kdy všichni pacienti dostávali entekavir. Po 24 týdnech bylo snížení virové
nálože HBV významně vyšší u entekaviru (-3,65 v porovnání se zvýšením 0,11 log10 kopií/ml).
U.pacientů, kteří byli původně zařazeni do skupiny léčené entekavirem, bylo snížení HBV DNA po týdnech -4,20 log10 kopií/ml, k normalizaci ALT došlo u 37 % pacientů s abnormálními výchozími
hodnotami ALT a u žádného z těchto pacientů nedošlo k sérokonverzi HBeAg.

Pacienti koinfikovaní HIV/HVB, kteří souběžně neužívají HAART: entekavir nebyl hodnocen u
pacientů koinfikovaných HIV/HBV, kteří souběžně nedostávali účinnou léčbu HIV. U pacientů
koinfikovaných HIV/HBV, kteří dostávali entekavir v monoterapii bez léčby HAART, bylo hlášeno
snížení HIV RNA. V některých případech byla pozorována selekce varianty HIV M184V, což má
dopad na selekci režimů HAART, které mohou pacienti brát později. Proto se nemá entekavir za
těchto podmínek užívat kvůli možnosti vývoje rezistence na léčbu infekce HIV (viz bod 4.4).

Pacienti s transplantací jater: bezpečnost a účinnost entekaviru v dávce 1 mg jednou denně byla
hodnocena v jednoramenné studii u 65 pacientů, kteří prodělali transplantaci jater z důvodu
komplikací chronické infekce HBV a kteří měli v době transplantace hladiny HBV DNA 15
Asiatů, v průměrném věku 49 let; 89 % pacientů bylo v době transplantace onemocnění HBeAg
negativních. Z toho 61 pacientů, u kterých se dala hodnotit účinnost, dostávalo entekavir po dobu
alespoň 1 měsíce, 60 pacientů rovněž dostávalo imunoglobulin (HBIg) proti hepatitidě B jako
součást potransplantační profylaxe. Z těchto 60 pacientů dostávalo 49 léčbu HBIg víc než 6 měsíců.
V týdnu 72 po transplantaci neměl žádný z 55 sledovaných případů virologický relaps HBV
[definovanou jako HBV DNA ≥50 IU/ml (přibližně 300 kopií/ml)] a ani u zbývajících 6 pacientů
nebyla virologická recidiva hlášena. Všech 61 pacientů bylo po transplantaci HBsAG negativních, z nich se později stali HBsAg pozitivní navzdory nedetekovatelné hladině HBV DNA (<6 IU/ml).
Frekvence výskytu a povaha nežádoucích účinků v této studii byly v souladu s tím, co se u pacientů
s transplantací jater očekávalo, a v souladu se známým bezpečnostním profilem entekaviru.

Pediatrická populace: Studie 189 je probíhající studie o účinnosti a bezpečnosti entekaviru u 180 dětí
a dospívajících dosud neléčených nukleosidy ve věku od 2 do < 18 let s HBeAg-pozitivní chronickou
hepatitidou B, kompenzovaným onemocněním jater a zvýšenou ALT. Pacienti byli randomizováni v
poměru 2:1, první skupina užívala zaslepenou léčbu entekavirem 0,015 mg/kg až do 0,5 mg/den
(N=120) a druhá skupina užívala placebo (N=60). Randomizace byla stratifikována podle věku (2 až
let, > 6 - 12 let, a > 12 až < 18 let). Vstupní demografické údaje a charakteristiky HBV onemocnění
byly mezi oběma léčebnými rameny i napříč věkovými skupinami srovnatelné. Při vstupu do studie
byla průměrná HBV DNA 8,1 log10 IU/ml a průměrná ALT byla 103 U/l napříč skupinami pacientů
v této studii. Výsledky hlavních parametrů účinnosti ve 48. týdnu a 96. týdnu jsou uvedeny v tabulce
níže.


Entekavir Placebo*
48. týden 96. týden 48. týden
n 120 120 HBV DNA < 50 IU/ml a
sérokonverze HBeAg a
24,2% 35,8 % 3,3%
HBV DNA < 50 IU/ml a 49,2% 64,2% 3,3%
sérokonverze HBeAg a 24,2% 36,7% 10,0%
ALT normalizace a 67,5%,5% 81,7% 23,3%
HBV DNA < 50 IU/mla
Výchozí HBV
DNA < 8 log IU/ml
Výchozí HBV DNA
≥ 8 log10 IU/ml

82,6% (38/46)

28,4% (21/74)

82,6% (38/46)

52,7% (39/74)

6,5% (2/31)

0% (0/29)
NC=F (pacient s nedokončenou léčbou=selhání)
Pacienti, kteří byli randomizováni na placebo a kteří nedosáhli sérokonverze HBe v 48. týdnu byli pro 2.
rok studie převedeni do otevřené studie entekaviru; proto jsou dostupná randomizovaná komparativní data
jen do 48. týdne.

Zhodnocení pediatrické rezistence je založeno na údajích ze dvou běžících klinických studií (028 a 189) u
HBeAG-pozitivních pediatrických pacientů dosud neléčených nukleosidy s chronickou infekcí HBV. Tyto
dvě studie obsahují údaje o rezistenci u 183 pacientů léčených a monitorovaných v 1. roce a u pacientů léčených a monitorovaných v 2. roce. Genotypové hodnocení bylo provedeno u všech pacientů s
dostupnými vzorky, kteří dosáhli virologického průlomu v 96. týdnu, nebo dosáhli hodnot HBV DNA ≥
50 IU/ml ve 48. nebo 96. týdnu. Během 2. roku byla genotypová rezistence na ETV zjištěna u 2 pacientů
(1,1 % kumulativní pravděpodobnost rezistence ve 2. roce).

Klinická rezistence u dospělých: pacienti v klinických studiích iniciálně léčení entekavirem v
dávce 0,5 mg (dosud neléčení nukleosidy) nebo dávkou 1 mg (refrakterní na lamivudin), u kterých
byla v průběhu léčby, v nebo po týdnu 24, měřena PCR HBV DNA, byli monitorováni na rezistenci.
16
Až do konce 240. týdne ve studiích s pacienty dosud neléčenými nukleosidy, genotypový důkaz
ETVr substitucí na rtT184, rtS202 nebo rtM250 byl identifikován u pacientů léčených entekavirem,
u 2 z nich došlo k virologickému průlomu (viz tabulka). Tyto substituce byly pozorovány pouze v
přítomnosti LVDr substitucí (rtM204V a rtL180M).

Vznikající genotypové rezistence na entekavir až do konce 5. roku, studie bez předchozí léčby nukleosidy
Rok 1 Rok 2 Rok 3 Rok 4 Rok Pacienti léčeni a monitorováni na rezistenci b 663 278 149 121 Pacienti ve specifickém roce se:
- vznikající genotypové ETVrc 1 1 1 0 - genotypové ETVrc s virologickým průlomemd




Kumulativní pravděpodobnost:
- vznikající genotypové ETVrc 0,2% 0,5% 1,2% 1,2% 1,2%
- genotypové ETVrc s virologickým průlomemd 0,2% 0,2% 0,8% 0,8% 0,8%

a Výsledky odrážejí užívání entekaviru v dávce 1 mg u 147 ze 149 pacientů ve 3.roce a všechny pacienty ve 4. a 5.
roce a kombinovanou léčbu entekavir-lamivudin (následovanou dlouhodobou terapií entekavirem) po dobu (medián)
20 týdnů u 130 ze 149 pacientů ve 3.roce a po dobu 1 týdne u 1 ze 121 pacientů ve 4.roce v klinické studii.
b Zahrnuje pacienty s alespoň jedním měřením HBV DNA pomocí PCR v anebo po týdnu 24 léčby až do 58. týdne
(1. rok), po 58. týdnu až do 102. týdne 102 (2. rok), po 102. týdnu až do 156. týdne (3. rok), po 156. týdnu až do 204.
týdne (4.rok , nebo po 204. týdnu až do 252. týdne (5. rok 5).
c Pacienti měli také LVDr substituce.
d ≥ l log10 zvýšení nad nejnižší hodnotu u HBV DNA podle PCR, potvrzeno následnými měřeními nebo na konci
otevřeného časového bodu.

ETVr substituce (kromě LVDr substitucí rtM204V/I ± rtL180M) byly pozorovány na začátku
sledování v izolátech u 10/187 (5%) pacientů refrakterních na lamivudin léčených entekavirem a
monitorovaných na rezistenci, což naznačuje, že předchozí léčba lamivudinem může selektovat tyto
substituce vedoucí k rezistenci a že v malém počtu mohou existovat před léčbou entekavirem. Až do
konce 240. týdne došlo k virologickému průlomu (≥ 1 log10 zvýšení nad nejnižší hodnotu) u 3 z pacientů. Vznikající rezistenci na entekavir ve studiích s pacienty rezistentními k lamivudinu až do
konce 240. týdne shrnuje tabulka.


Genotypové rezistence na entekavir až do konce 5. roku, studie s pacienty refrakterními na léčbu
lamivudinem
Rok 1 Rok 2 Rok 3 a Rok 4 a Rok 5 a
Pacienti léčeni a monitorováni na rezistenci b 187 146 80 52 Pacienti ve specifickém roce se:
- vznikající genotypové ETVrc 11 12 16 6 17
- genotypové ETVrc s virologickým
průlomemd 2e 14e 13e 9e 1e
Kumulativní pravděpodobnost:
- vznikající genotypové ETVrc 6,2% 15% 36,3% 46,6% 51,45%
- genotypové ETVrc s virologickým
průlomemd 1,1%e 10,7%e 27%e 41,3%e 43,6%e
a Výsledky se týkají užívání kombinované léčby entekavir-lamivudin po kterém následovala dlouhodobá
terapie entekavirem) pro medián 13 týdnů u 48 z 80 pacientů ve 3.roce, medián 38 týdnů u 10 z 52 pacientů
ve 4.roce, a po 16 týdnech u 1 z 33 pacientů v 5.roce v klinické studii.
b Zahrnuje pacienty s alespoň jedním měřením HBV DNA pomocí PCR v anebo po týdnu 24 léčby až do 58.
týdne (1. rok), po 58. týdnu až do 102. týdne 102 (2. rok), anebo po 102. týdnu až do 156. týdne (3..rok), po
156. týdnu až do 204. týdne (4.rok 4) nebo po 204. týdnu až do 252. týdne (5. rok 5).
c Pacienti měli také LVDr substituce.
d ≥ 1 log10 zvýšení nad nejnižší hodnotu u HBV DNA podle PCR, potvrzeno následnými měřeními nebo na
konci otevřeného časového bodu.
e ETVr vyskytlá ve kterémkoliv roce; virologický průlom v daném roce.


Mezi pacienty refrakterními na lamivudin s výchozí hodnotou HBV DNA <107 log10 kopií/ml, % (9/14) dosáhlo HBV DNA <300 kopií/ml ve 48. týdnu. Těchto 14 pacientů mělo nižší míru
genotypové rezistence na entekavir (kumulativní pravděpodobnost 18,8 % během 5 let sledování)
než v celé studované populaci (viz tabulka). Pacienti refrakterní na lamivudin, kteří dosáhli HBV
DNA < 104 log10 kopií/ml stanoveno metodou PCR ve 24. týdnu, měli také nižší výskyt rezistence
než ti, kteří toho nedosáhli (5letá kumulativní pravděpodobnost 17,6 % [n=50] versus 60,5 %
[n=135]).