Efluelda

Farmakoterapeutická skupina: Vakcína proti chřipce. ATC kód: J07BB02.

Doporučuje se každoroční očkování proti chřipce, protože imunita během roku po očkování klesá, a
protože cirkulující kmeny viru chřipky se rok od roku mění.

Farmakodynamické účinky

Imunogenita - QHDRandomizovaná, aktivně kontrolovaná, modifikovaná dvojitě zaslepená klinická studie fáze III byla
realizovaná v USA u dospělých ve věku 65 let a starších.

Cílem bylo prokázat noninferioritu vakcíny Efluelda vůči TIV-HD, jak bylo hodnoceno na základě
geometrického průměru titrů (GMT) protilátek HAI (hemaglutinačně inhibičních) v den 28 a míry
sérokonverze.

Celkem 2 670 dospělých ve věku od 65 let bylo randomizováno buď k jedné dávce vakcíny Efluelda nebo
jedné dávce TIV-HD (jedné ze dvou formulací srovnávací vakcíny [TIV-HD1 nebo TIV-HD2]); každá
formulace TIV HD obsahovala kmen B, který odpovídá jednomu ze dvou kmenů B ve vakcíně Efluelda
(buď kmen B linie Yamagata nebo kmen B linie Victoria).



Výsledky imunogenity jsou shrnuty níže v Tabulce 1.
Tabulka 1: Studie 1a: Analýzy noninferiority vakcíny Efluelda vůči TIV-HD na základě
postvakcinačních GMT protilátek HAI a míry sérokonverze u dospělých ve věku 65 let a starších, tj.
populace pro analýzu podle protokolu
Kmen
chřipky
GMT

Poměr
GMT

Míra sérokonverze
(procentuální podíl)b

Rozdíl
v míře
sérokonverz
e
Splněná
předem
definovaná
kritéria
noninferiorit
yf
Eflueld
a

nc=HD1d
(BVictoria
)
nc=(95%
CI)
TIV-HD2e
(BYamagata
)
nc=(95% CI)
Eflueld
a nad
TIV-
HD
(95%
CI)
Eflueld
a

nc=HD1d
(BVictoria
)
nc=(95%
CI)
TIV-HD2e
(BYamagata
)
nc=(95% CI)
Efluelda
minus
TIV-HD
(95% CI)
A (H1N1) g
(292;
332)
(341; 411)
0,(0,744;
0,932)
50,(48,0;
52,8)
53,(50,2; 57,1)
-3,(-7,37; 0,86) Ano
A (H3N2) g
(525;
603)
(540; 653)
0,(0,842;
1,066)
49,(47,3;
52,2)
50,(47,1; 53,9)
-0,(-4,83; 3,42) Ano
B(Victoria)
(488;
545)
(426;
532)
1,(0,958;
1,224)
36,(34,2;
38,9)
39,(34,3;
43,8)
-- -2,41 (-7,66; 2,70) Ano
B(Yamagata
)
(547;
612)
48,(43,5;
53,2)
-1,(-7,04; 3,53) Ano
a NCTb Míra sérokonverze: U subjektů s prevakcinačním titrem <10 (1 / dil) se jedná o podíl subjektů s postvakcinačním titrem ≥ (1/dil) a u subjektů s prevakcinačním titrem ≥ 10 (1 / dil ) se jedná o podíl subjektů s ≥ čtyřnásobným zvýšením postvakcinačního
titru oproti prevakcinačnímu titru.
c n je počet očkovaných účastníků, u nichž jsou dostupné údaje pro uvedený imunologický cílový ukazatel
d TIV-HD1 obsahovala kmeny A/Michigan/45/2015 (H1N1), A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2), a B/Brisbane/60/2008 (B1, linie
Victoria).
e TIV-HD2 obsahovala kmeny A/Michigan/45/2015 (H1N1), A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2) a B/Phuket/3073/2013 (B2, linie
Yamagata).
f Předem definované kritérium noninferiority pro míru sérokonverze: spodní hranice dvoustranného 95% CI rozdílu mezi mírami
sérokonverze (Efluelda mínus TIV-HD) je > -10 %. Předem definované kritérium noninferiority pro poměr GMT: spodní hranice
95% CI poměru GMT (Efluelda děleno TIV-HD) je > 0,667.
g Pro porovnání kmenů A byly TIV-HD1 a TIV-HD2 sloučeny do skupiny TIV-HD umožňující srovnání s vakcínou Efluelda.

Vakcína Efluelda byla stejně imunogenní jako TIV-HD z hlediska GMT i míry sérokonverze pro běžné
kmeny chřipky. Vakcína Efluelda navíc indukovala lepší imunitní odpověď než TIV-HD, která neobsahuje
odpovídající kmen B.

Z výsledků účinnosti a efektivity u TIV-HD lze tedy vyvozovat závěry i pro vakcínu Efluelda vzhledem
k prokázané statisticky srovnatelné imunogenitě mezi TIV-HD a vakcínou Efluelda.



QHDRandomizovaná, aktivně kontrolovaná, modifikovaná dvojitě zaslepená klinická studie fáze III byla
provedena v Evropě u dospělých ve věku 60 let a starších, aby prokázala superioritu vakcíny Efluelda nad
QIV-SD u všech kmenů, což je hodnoceno geometrickými středními titry (GMT) protilátek HAI (inhibice
hemaglutininu) ve dni 28 u dospělých ve věku 60 až 64 let a u dospělých ve věku 65 let a starších.

Bylo randomizováno celkem 1 539 dospělých (760 dospělých ve věku 60 až 64 let a 779 dospělých ve věku
65 let a starších), kteří dostali buď jednu dávku vakcíny Efluelda, nebo jednu dávku QIV-SD.

Tabulka 2: Studie 2a: Analýzy superiority vakcíny Efluelda vůči QIV-SD na základě postvakcinačních
GMT protilátek HAI u dospělých ve věku 60-64 let a 65 let a starších, kompletní analytická sada

Kmen
chřipky
Dospělí ve věku 60 až 64 let


Splněná
předem
definovaná
kritéria
superiorityc
Dospělí ve věku 65 let a starší
Splněná
předem
definovaná
kritéria
superiorityc
GMT

Poměr
GMT
GMT

Poměr
GMT
Efluelda

Nb=(95%
CI)
QIV-
SD
Nb=(95%
CI)
Efluelda
nad
QIV-SD
(95% CI)
Efluelda

Nb=(95%
CI)
QIV-SD
Nb=(95%
CI)
Efluelda
nad
QIV-SD
(95%
CI)
A (H1N1)
(416;
533)
(217;
283)
1,(1,58;
2,28)

Ano
(250;
326)
(139;
190)
1,(1,44;
2,15)

Ano
A (H3N2)
(262;
350)
(154;
206)
1,(1,38;
2,08)

Ano
(281;
374)
(129;
176)
2,(1,74;
2,65)
Ano
B(Victoria)
(450;
548)
(297;
367)
1,(1,30;
1,74)

Ano 405 (366;
447)
(236;
291)
1,(1,34;
1,79)

Ano
B(Yamagata)
(690;
849)
(391;
480)
1,(1,53;
2,04)

Ano 536 (485;
592)
(274;
340)
1,(1,52;
2,03)

Ano
a NCTb N je počet účastníků, u nichž jsou dostupné údaje pro uvedený cílový ukazatel
c Superiorita byla potvrzena, pokud byla spodní hranice dvoustranného 95% CI rozdílu v GMT mezi skupinami (QIV-HD/QIV-
SD) > 1 pro každý kmen a v každé věkové skupině

Z výsledků účinnosti a efektivity u TIV-HD lze tedy vyvozovat závěry i pro vakcínu Efluelda vzhledem
k prokázané statisticky srovnatelné imunogenitě mezi TIV-HD a vakcínou Efluelda u dospělých ve věku
65 let a starších (QHD00013) a podobným imunitním odpovědím pozorovaným u dospělých ve věku 60 až
64 let a u dospělých ve věku 65 let a starších (QHD00011).

Navíc vakcína Efluelda vyvolala imunitní odpověď, která byla lepší než reakce vyvolané QIV-SD u všech kmenů viru 28 dní po vakcinaci u dospělých ve věku 60 až 64 let a u dospělých ve věku 65 let a starších.


Pivotní studie klinické účinnosti (FIM12)

FIM12 byla multicentrická, dvojitě zaslepená studie pro hodnocení účinnosti provedená v USA a Kanadě,
ve které byli dospělí ve věku 65 let a starší randomizováni v poměru (1: 1) k podání TIV-HD nebo vakcíny
se standardními dávkami antigenu. Studie byla provedena ve dvou chřipkových obdobích (2011–2012 a
2012–2013) a hodnotila výskyt laboratorně potvrzené chřipky způsobené jakýmkoli typem nebo podtypem
viru chřipky ve spojení s onemocněním podobným chřipce (ILI) jako primární cílový ukazatel.

Účastníci byli sledováni na výskyt respiračních onemocnění s použitím aktivního i pasivního sledování, od
týdnů po vakcinaci po dobu přibližně 7 měsíců. Po epizodě respiračního onemocnění byly odebrány
vzorky nasofaryngeálního stěru pro analýzu; byla vypočtena míra nákazy a účinnost vakcíny. Bylo splněno
předem stanovené kritérium statistické superiority pro primární cílový ukazatel (dolní hranice
dvoustranného 95% CI účinnosti vakcíny pro TIV-HD ve srovnání s vakcínou obsahující standardní dávky
antigenu > 9,1%).

Tabulka 3: Relativní účinnost vakcíny v prevenci onemocnění podobných chřipcea u dospělých ≥ let
Vysokodávková
vakcína
nb=15 nc (%)
Vakcína se
standardní dávkou
nb=15 nc (%)
Relativní účinnost
% (95% CI)
Laboratorně potvrzená chřipkad způsobená:
- Jakýmkoli
typem/subtypeme 227 (1,43) 300 (1,89) 24,2 (9,7; 36,5)
- Virové kmeny
podobné kmenům
obsaženým ve
vakcíně
73 (0,46) 113 (0,71) 35,3 (12,4; 52,5)
aVýskyt alespoň jednoho z následujících respiračních symptomů: bolest v krku, kašel, produkce sputa, sípání nebo dýchací potíže;
současně s alespoň jedním z následujících systémových příznaků nebo symptomů: teplota > 37,2 °C, zimnice, únava, bolest hlavy
nebo myalgie
bn je počet očkovaných účastníků v analýze podle protokolu pro hodnocení účinnosti
cn je počet účastníků s laboratorně potvrzeným onemocněním podobným chřipce definovaným podle protokolu
dLaboratorně potvrzená: potvrzená kultivací nebo polymerázovou řetězovou reakcí
ePrimární cílový ukazatel

Studie efektivity

Randomizovaná klinická hodnocení

Klastrová randomizovaná kontrolovaná klinická studie v domech s pečovatelskou službou v USA
hodnotila relativní účinek TIV-HD ve srovnání se standardně dávkovanou vakcínou proti chřipce u
hospitalizovaných, celkem u 53 008 subjektů během chřipkové sezóny 2013–2014.

Během sezóny 2013–2014 bylo pozorováno významné snížení hospitalizací spojených s respiračními
nemocemi (primární cílový ukazatel) v zařízeních, kde obyvatelé dostávali TIV-HD ve srovnání se
subjekty, kterým byly podány vakcíny obsahující standardní dávky antigenu, o 12,7 % (upravený poměr
rizik [ARR] 0,873, 95% CI 0,766 až 0,982, p = 0,023). Z hlediska sekundárních cílových ukazatelů TIV-
HD snížila počet hospitalizací pro pneumonii o 20,9 % (ARR 0,791, 95% CI: 0,267 až 0,953; p = 0,013) a
počet hospitalizací ze všech příčin o 8 % (ARR 0,915; 95% CI: 0,863 až 0,970; p = 0,0028).


Observační studie

Několik retrospektivních studií zahrnujících 8 chřipkových sezón a více než 24 milionů jedinců ve věku
65 let a starších potvrdilo superiorní ochranu, kterou nabízí TIV-HD ve srovnání s vakcínami proti chřipce
obsahujícími standardní dávky antigenu, před komplikacemi chřipky, jako jsou pneumonie a hospitalizace
z důvodu chřipky (13,4 % (95% CI: 7,3 % až 19,2 %, p <0,001)), kardiorespirační hospitalizace 17,9 % (95%
CI: 14,9 % až 20,9 %, p <0,001) a hospitalizace ze všech příčin 8,1 % (95% CI: 5,9 % až 10,3 %, p < 0,001);
ačkoli dopady se mohou lišit v závislosti na sezóně.

Současné podávání s mRNA vakcínou proti onemocnění COVID-19 (modifikovaný nukleosid)

V popisné otevřené klinické studii (NCT04969276) byli zdraví dospělí ve věku 65 let a starší rozděleni do
tří skupin: skupina 1 dostala pouze vakcínu Efluelda (n=92), skupina 2 (n=100) dostala vakcínu Efluelda
současně s testovací posilovací dávkou 100 mikrogramů mRNA vakcíny proti onemocnění COVID-(modifikovaný nukleosid) nejméně 5 měsíců po druhé dávce primární očkovací série, skupina 3 (n=104)
dostala pouze testovací posilovací dávku 100 mikrogramů mRNA vakcíny proti onemocnění COVID-(modifikovaný nukleosid).
Současné podání vakcín nemělo vliv na imunitní odpověď na vakcínu proti chřipce, jak bylo hodnoceno
testem inhibice hemaglutinace (HAI). Současné podání vedlo k podobným odpovědím na podání mRNA
vakcíny proti onemocnění COVID-19, jak bylo hodnoceno testem na přítomnost IgG protilátek proti spike
proteinu (viz bod 4.5 a 4.8).