Dovato

Při podávání nalačno bylo při srovnání přípravku Dovato s dolutegravirem 50 mg podaným společně
s lamivudinem 300 mg dosaženo pro dolutegravir bioekvivalence ve smyslu Cmax. AUC0-t
dolutegraviru byla o 16 % vyšší pro Dovato než u dolutegraviru 50 mg podaného společně
s lamivudinem 300 mg. Toto zvýšení není považováno za klinicky významné.

Při podávání nalačno bylo při srovnání přípravku Dovato s lamivudinem 300 mg podaným společně
s dolutegravirem 50 mg dosaženo pro lamivudin bioekvivalence ve smyslu Cmax. Cmax lamivudinu byla
pro Dovato o 32 % vyšší než u lamivudinu 300 mg podaného společně s dolutegravirem 50 mg. Vyšší
Cmax lamivudinu není považována za klinicky relevantní.

Absorpce

Dolutegravir a lamivudin se po perorálním podání rychle absorbují. Absolutní biologická dostupnost
dolutegraviru nebyla stanovena. Absolutní biologická dostupnost perorálně podaného lamivudinu
u dospělých je přibližně 80-85 %. U přípravku Dovato je medián doby do dosažení maximální
koncentrace v plazmě lamivudin.

Expozice dolutegraviru byla mezi zdravými jedinci a jedinci infikovanými HIV-1 většinou podobná.
U jedinců infikovaných HIV-1 byly po podání 50 mg dolutegraviru jednou denně farmakokinetické
parametry v rovnovážném stavu [geometrický průměr v populaci AUCopakovaném perorálním podávání 300 mg lamivudinu jednou denně po dobu sedmi dní je průměrná

Podání jedné tablety přípravku Dovato s vysoce tučnou potravou zvýšilo AUCdolutegraviru o 33 %, resp. 21 %, a snížilo Cmax lamivudinu o 30 % ve srovnání s podáním nalačno.
AUCDovato lze podávat s jídlem nebo nalačno.

Distribuce

Zdánlivý distribuční objem dolutegraviru lamivudinem ukázaly, že zdánlivý distribuční objem je 1,3 l/kg.

Dolutegravir se podle in vitro údajů vysoce váže dolutegraviru na bílkoviny v plazmě je nezávislá na koncentraci dolutegraviru. Podíly koncentrace
celkové radioaktivity v plné krvi a plazmě spojené s léčivem byly mezi 0,441 až 0,535, což ukazuje na
minimální spojení radioaktivity s krevními komponentami. Volná frakce dolutegraviru v plazmě se
zvyšuje při nízkých hladinách sérového albuminu těžkou poruchou funkce jater. Lamivudin vykazuje lineární farmakokinetiku v celém terapeutickém
rozmezí a in vitro ukazuje nízkou vazbu na bílkoviny plazmy
Dolutegravir a lamivudin jsou přítomny v mozkomíšním moku na stabilním režimu dolutegravir plus abakavir/lamivudin byly koncentrace dolutegraviru v CSF
průměrně 18 ng/ml koncentrací lamivudinu CSF/sérum 2-4 hodiny po perorálním podání byl přibližně 12 %. Skutečný
rozsah penetrace lamivudinu do CNS a jeho vztah ke klinické účinnosti není znám.

Dolutegravir je přítomen v mužském i ženském genitálním traktu. AUC v cervikovaginální tekutině,
cervikální tkáni a vaginální tkáni byly na úrovni 6–10 % AUC v plazmě v rovnovážném stavu. AUC
v semeni byla na úrovni 7 % a v rektální tkáni 17 % odpovídajících AUC v plazmě v rovnovážném
stavu.

Biotransformace

Dolutegravir je primárně metabolizován prostřednictvím UGT1A1 s nízkým podílem CYP3A celkové podané dávky ve studii hmotnostní bilancev plazmě; eliminace nezměněné léčivé látky ledvinami je nízká celkové perorální dávky se vyloučí nezměněno stolicí. Není známo, zda je to částečně nebo úplně
způsobeno díky neabsorbované léčivé látce nebo díky biliární exkreci glukuronidového konjugátu,
který se ve střevním luminu může přeměnit na původní látku. Třicet dva procent celkové perorální
dávky se vyloučí močí, převážně ve formě glukuronidu dolutegraviru N-dealkylovaného metabolitu uhlíku
Metabolismus lamivudinu je minoritní cestou eliminace. Lamivudin je převážně vylučován renální
exkrecí nezměněného lamivudinu. Pravděpodobnost metabolických lékových interakcí s lamivudinem
je nízká vzhledem k nízkému rozsahu hepatického metabolismu
Lékové interakce

In vitro dolutegravir nevykázal přímou inhibici nebo vykázal jen slabou inhibici enzymů cytochromu P450 CYP3A, UGT1A1 nebo UGT2B7 nebo transportérů P-gp, BCRP, BSEP, polypeptid transportující
organické anionty rezistencí Na základě těchto údajů se neočekává, že by dolutegravir ovlivňoval farmakokinetiku léčivých
přípravků, které jsou substráty důležitých enzymů nebo transportérů
In vitro nebyl dolutegravir substrátem lidského OATP 1B1, OATP 1B3 nebo OCT 1.

In vitro lamivudin neinhiboval nebo neindukoval enzymy CYP CYP2D6MATE-1 nebo MATE2-K. Neočekává se tedy, že by lamivudin ovlivňoval koncentrace léčivých
přípravků v plazmě, jež jsou substráty těchto enzymů nebo transportérů.

Lamivudin nebyl významně metabolizován enzymy CYP.


Eliminace

Dolutegravir má terminální poločas ~ 14 hodin. Podle analýzy farmakokinetiky v populaci je
u pacientů nakažených HIV zdánlivá clearance
Pozorovaný eliminační poločas lamivudinu je 18 až 19 hodin. U pacientů dostávajících lamivudin
300 mg jednou denně byl terminální intracelulární poločas lamivudin-trifosfátu 16 až 19 hodin.
Průměrná systémová clearance lamivudinu je přibližně 0,32 l/h/kg, převážně se jedná o renální
clearance s poruchou funkce ledvin ukázaly, že eliminace lamivudinu je ovlivněna funkcí ledvin. U pacientů
s clearance kreatininu ˂ 30 ml/min je nutné snížení dávky
Farmakokinetický
V randomizované studii s různými dávkami se u jedinců infikovaných HIV-1 léčených dolutegravirem
v monoterapii poklesem HIV-1 RNA 2,5log10 ve dni 11 u dávky 50 mg. Tato antivirová odpověď se ve skupině
s 50 mg udržovala 3 až 4 dny po poslední dávce.

Zvláštní populace

Děti
Farmakokinetika dolutegraviru u 10 již dříve léčených dospívajících infikovaných HIV-1 věkudolutegraviru srovnatelné s expozicí pozorovanou u dospělých dostávajících dolutegravir 50 mg
perorálně jednou denně. Pro dospívající dostávající denní dávku 300 mg lamivudinu jsou dostupné
omezené údaje. Farmakokinetické parametry jsou srovnatelné s parametry hlášenými u dospělých.

Starší pacienti
Údaje od pacientů infikovaných HIV-1 z populační farmakokinetické analýzy ukázaly, že věk nemá
klinicky významný účinek na expozici dolutegraviru.

Farmakokinetické údaje pro dolutegravir a lamivudin pro jedince ˃ 65 let jsou velmi omezené.

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetické údaje byly získány pro dolutegravir a lamivudin jednotlivě.

Renální clearance nezměněné léčivé látky je minoritní cestou vylučování dolutegraviru. Studie
farmakokinetiky dolutegraviru byla provedena u jedinců s těžkou poruchou funkce ledvin < 30 ml/minporuchou funkce ledvin studován u pacientů na dialýze, ale rozdíly v expozici se neočekávají.

Studie s lamivudinem ukázaly, že u pacientů s poruchou funkce ledvin jsou koncentrace v plazmě

Na základě údajů pro lamivudin se Dovato nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu
< 30 ml/min.

Porucha funkce jater
Farmakokinetické údaje byly získány pro dolutegravir a lamivudin jednotlivě.

Dolutegravir se primárně metabolizuje a vylučuje játry. Osmi jedincům se středně těžkou poruchou
funkce jater jednorázová dávka 50 mg dolutegraviru. Zatímco celková koncentrace dolutegraviru v plazmě byla
podobná, bylo u jedinců se středně těžkou poruchou funkce jater ve srovnání se zdravými kontrolami
pozorováno 1,5 až 2násobné zvýšení expozice nevázanému dolutegraviru. U pacientů s lehkou až
středně těžkou poruchou funkce jater se úprava dávky nepovažuje za nutnou. Vliv těžké poruchy
funkce jater na farmakokinetiku dolutegraviru nebyl studován.

Údaje od pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater ukazují, že farmakokinetika
lamivudinu není jaterní dysfunkcí významně ovlivněna.

Polymorfismus u enzymů metabolizujících léčiva
Neexistuje důkaz, že všeobecný polymorfismus u enzymů metabolizujících léčiva mění
farmakokinetiku dolutegraviru v klinicky významném rozsahu. V metaanalýze užívající
farmakogenomické vzorky shromážděné ze studií se zdravými dobrovolníky jedinci s UGT1A1 genotypem ukazujícím na slabý metabolismus dolutegraviru měli o 32 % nižší clearance dolutegraviru
a o 46 % vyšší AUC ve srovnání s jedinci s genotypem spojeným s normálním metabolismem
prostřednictvím UGT1A1
Pohlaví
Analýza farmakokinetiky v populaci souhrnných farmakokinetických údajů z klinických studií, kde
byly dolutegravir nebo lamivudin podávány dospělým v kombinaci s jinými antiretrovirotiky, ukázala,
že pohlaví nemá žádný klinicky významný vliv na farmakokinetiku dolutegraviru nebo lamivudinu.
Neexistuje důkaz, že je nutná úprava dávky dolutegraviru nebo lamivudinu na základě vlivu pohlaví
na farmakokinetické parametry.

Rasa
Analýza farmakokinetiky v populaci souhrnných farmakokinetických údajů z klinických studií, kde
byl dolutegravir podáván dospělým v kombinaci s jinými antiretrovirotiky, ukázala, že rasa nemá
žádný klinicky významný vliv na farmakokinetiku dolutegraviru. Farmakokinetika dolutegraviru po
perorálním podání jedné dávky japonským jedincům se jevila podobná parametrům pozorovaným
u západních lamivudinu na základě vlivu rasy na farmakokinetické parametry.

Současná infekce virem hepatitidy B nebo C
Analýza farmakokinetiky v populaci naznačuje, že infekce virem hepatitidy C nemá klinicky
významný vliv na expozici dolutegraviru. Pro jedince s infekcí virem hepatitidy B jsou dostupné
omezené farmakokinetické údaje