Cyclophosphamide accord

Cyklofosfamid není aktivní, ale je metabolizován v játrech, hlavně CYP2A6, 2B6, 2C9, 2C19 a 3A4,
na dva aktivní metabolity.

Plánované souběžné nebo sekvenční podávání dalších přípravků či léčby, která by mohla zvýšit
pravděpodobnost nebo závažnost toxických účinků (v důsledku farmakodynamických nebo
farmakokinetických interakcí) vyžaduje pečlivé individuální zhodnocení očekávaného přínosu a rizika.

Pacienti léčení takovou kombinací musí být pečlivě sledováni z hlediska příznaků toxicity, aby bylo
možno včas zasáhnout. Pacienti léčení cyklofosfamidem a látkami snižujícími jeho aktivaci mají být
sledováni z hlediska možného snížení terapeutické účinnosti a podle potřeby i nutnosti úpravy dvkování.

Interakce ovlivňující farmakokinetiku cyklofosfamidu a jeho metabolitů
• Snížení aktivace cyklofosfamidu může narušit účinnost léčby cyklofosfamidem. Mezi látky,
které mohou zpozdit aktivaci cyklofosfamidu, patří:
- aprepitant
- bupropion
- busulfan: u pacientů, kteří dostanou vysokou dávku cyklofosfamidu za méně než 24 hodin
po vysoké dávce busulfanu, se clearance cyklofosfamidu snižuje a jeho poločas prodlužuje.
Při současném podávání byl hlášen zvýšený výskyt jaterní venookluzivní choroby a
mukozitidy (viz body 4.2 a 4.4).
- ciprofloxacin: pokud se ciprofloxacin podá před léčbou cyklofosfamidem (ke korekci stavu
před transplantací kostní dřeně), vyvolává relaps základního onemocnění.
- chloramfenikol
- azolová antimykotika (flukonazol, itrakonazol): je známo, že azolová antimykotika inhibují
enzymy cytochromu P450. V kombinaci s itrakonazolem bylo hlášeno zvýšené množství
toxických degradačních produktů cyklofosfamidu.
- inhibitory CYP2B6 a CYP3A4 (nevirapin, ritonavir): současné podávání může snižovat
účinnost cyklofosfamidu
- prasugrel
- sulfonamidy, např. sulfadiazin, sulfamethoxazol a sulfapyridin
- thiotepa: při podání thiotepy 1 hodinu před cyklofosfamidem dochází k výrazné inhibici
bioaktivace cyklofosfamidu v případě chemoterapie včetně vysokodávkového režimu
thitepy.
- ondansetron: byly hlášeny farmakokinetické interakce mezi ondansetronem a vysokými
dávkami cyklofosfamidu, které vedly ke snížení AUC cyklofosfamidu.
- grapefruit (ovoce nebo šťáva), rifampicin, třesalka tečkovaná: současné podávání s
inhibitory nebo induktory CYP3A4 může snížit účinnost nebo zvýšit toxicitu
cyklofosfamidu.

• Ke zvýšení koncentrace cytotoxických metabolitů může dojít působením:
- alopurinolu: bylo hlášeno zvýšení suprese kostní dřeně
- azathioprinu: zvýšené riziko hepatotoxicity (nekrózy jater)
- chloralhydrátu
- cimetidinu
- disulfiramu
- glyceraldehydu
- induktorů hepatálních a extrahepatálních mikrozomálních enzymů (např. enzymů
cytochromu P450): Možnost indukce hepatálních a extrahepatálních mikrozomálních
enzymů je nutno vzít v úvahu před nebo během souběžné léčby přípravky, o nichž je
známo, že zvyšují aktivitu těchto enzymů, např. rifampin, fenobarbital, karbamazepin,
fenytoin, třezalka tečkovaná, benzodiazepiny a kortikosteroidy.
- inhibitorů proteázy: Souběžné podání inhibitorů proteázy může zvýšit koncentraci
c\totoxických metabolitů. Použití režimů založených na inhibitoru proteázy prokázalo
spojitost s vyšším výskytem infekcí a neutropenie u pacientů léčených cyklofosfamidem,
doxorubicinen a etoposidem (CDE) v porovnání s režimy založenými na NNRTI. Zvýšený
výskyt mukositidy je hlášen při kombinované léčbě cyklofosfamidem (CDE) a
sachinavirem.
- dabrafenib

Farmakodynamické interakce a interakce neznámého mechanismu, které ovlivňují použití
cyklofosfamidu
Kombinované nebo sekvenční použití cyklofosfamidu a dalších látek s podobou toxicitou může vést ke
kombinovaným (zvýšeným) toxickým účinkům.

• Ke zvýšení hematotoxicity a/nebo imunosuprese může dojít v důsledku kombinovaného účinku
cyklofosfamidu a např.
- ACE inhibitorů: ACE inhibitory mohou vyvolat leukopenii.
- natalizumabu
- paklitaxelu: Byla zaznamenána zvýšená hematotoxicita po podání cyklofosfamidu po
infuzi paklitaxelu.
- thiazidových diuretik (např. hydrochlorthiazidu): bylo hlášeno zvýšení suprese kostní
dřeně
- zidovudinu
- klozapinu

• Ke zvýšení kardiototoxicity může dojít v důsledku kombinovaného účinku cyklofosfamidu a
např.
- antracyklinů
- mitocynu
- cytarabinu
- pentostatinu
- radioterapie srdeční oblasti nebo celotělové ozařování v kombinaci s vysokými dávkami
cyklofosfamidu;
- trastuzumabu

• Ke zvýšení plicní toxicity může dojít v důsledku kombinovaného účinku cyklofosfamidu a např.
- amiodaronu
- G-CSF, GM-CSF (faktor stimulující kolonie granulocytů, faktor stimulující kolonie
granulocytů a makrofágů): Hlášení naznačují zvýšené riziko plicní toxicity u pacientů
léčených cytotoxickou chemoterapií včetně cyklofosfamidu a G-CSF nebo GMCSF.

• Ke zvýšení nefrotoxicity může dojít v důsledku kombinovaného účinku cyklofosfamidu a např.
- amfotericinu B
- indometacinu: Při souběžném použití indometacinu byla hlášena akutní intoxikace vodou.

Další interakce
• Alkohol
U zvířat s nádorem bylo pozorováno snížení protinádorové aktivity při konzumaci ethanolu
(alkoholu) současně s nízkými dávkami cyklofosfamidu.
U některých pacientů může alkohol zhoršit zvracení a nauzeu vyvolanou cyklofosfamidem.

• Etanercept
U pacientů s Wegenerovou granulomatózou bylo přidání etanerceptu ke standardní léčbě
zahrnující cyklofosfamid spojeno s vyšším výskytem mimokožních solidních malignit.

• Metronidazol
U pacientů léčených cyklofosfamidem a metronidazolem byla hlášena akutní encefalopatie.
Příčinná souvislost není jasná.
Ve studii na zvířatech byla kombinace cyklofosfamidu s metronidazolem spojena se zvýšením
toxicity cyklofosfamidu.

• Tamoxifen
Souběžné použití tamoxifenu a chemoterapie může zvýšit riziko tromboembolických
komplikací.

Interakce ovlivňující farmakokinetiku a/nebo účinek jiných přípravků

• Bupropion
Metabolismus cyklofosfamidu prostřednictvím CYP2B6 může inhibovat metabolismus
bupropionu.

• Kumarin
U pacientů léčených warfarinem a cyklofosfamidem bylo zaznamenáno zvýšení i snížení účinku
warfarinu.

• Cyklosporin
U pacientů léčených kombinací cyklofosfamidu a cyklosporinu byly pozorovány nižší sérové
koncentrace cyklosporinu v porovnání s pacienty, kteří užívali pouze cyklosporin. Tato
interakce může vést ke zvýšenému výskytu reakce štěpu proti hostiteli.

• Depolarizační myorelaxancia
Léčba cyklofosfamidem vyvolává významnou a trvalou inhibici aktivity cholinesterázy. Při
souběžném použití depolarizačních myorelaxancií (např. sukcinylcholin, suxamethonium)
může dojít k prodloužení apnoe jako důsledek snížené hladiny pseudocholinesterázy. Pokud byl
pacient léčen cyklofosfamidem během 10 dnů před celkovou anestezií, je nutno upozornit
anesteziologa.

• Digoxin, β-acetyldigoxin
Bylo zjištěno, že cytotoxická léčba narušuje střevní absorpci tablet digoxinu a β-acetyldigoxinu.

• Vakcíny
Je možno očekávat, že imunosupresivní účinek cyklofosfamidu sníží odpověď na vakcinaci.
Použití živých vakcín může vést k infekci vyvolané vakcínou.

• Verapamil
Bylo zaznamenáno, že cytotoxická léčba narušuje střevní absorpci perorálně podávaného
verapamilu.

• Deriváty sulfonylurey
Při současném podávání cyklofosfamidu a derivátů sulfonylurey může dojít ke snížení hladiny
krevního cukru.