Clopidogrel/acetylsalicylic acid mylan

Klopidogrel:
Absorpce
Po jednorázových a opakovaných perorálních dávkách 75 mg denně je klopidogrel rychle absorbován.
Průměrné hodnoty maximálních hladin nezměněného klopidogrelu v plazmě po jednorázovém perorálním podání 75 mgměření vylučování metabolitů klopidogrelu močí se jeho absorpce odhaduje na alespoň 50 %.

Distribuce
Klopidogrel a hlavní proteiny
Biotransformace
Klopidogrel je ve velké míře metabolizován v játrech. In vitro a in vivo je klopidogrel metabolizován
dvěma hlavními metabolickými cestami: jedna je zprostředkována esterázami a vede k hydrolýze na
inaktivní derivát kyseliny karboxylové mnoha cytochromy P450. Klopidogrel je nejprve metabolizován na intermediární metabolit 2-oxo-
klopidogrel. Následkem přeměny intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vzniká aktivní
metabolit, thiolový derivát klopidogrelu. Aktivní metabolit je vytvářen převážně CYP2C19 za pomocí
několika dalších izoenzymů CYP, včetně CYP1A2, CYP2B6 a CYP3A4. Aktivní thiolový metabolit,
který byl izolován in vitro, se rychle a ireverzibilně váže na destičkové receptory, čímž inhibuje
agregaci destiček.

Cmax aktivního metabolitu po jednorázové úvodní dávce 300 mg klopidogrelu je dvakrát větší než po
čtyřech dnech podávání 75 mg udržovací dávky. Cmax je dosažena přibližně 30 až 60 minut po podání.

Eliminace
Po podání perorální dávky klopidogrelu značeného 14C se u člověka přibližně 50 % látky vyloučí močí
a přibližně 46 % stolicí během 120 hodin po podání. Po jednorázové perorální dávce 75 mg je poločas
klopidogrelu přibližně 6 hodin. Eliminační poločas hlavního cirkulujícího činí 8 hodin po jednorázovém i opakovaném podání.

Farmakogenetika
CYP2C19 se podílí na vzniku aktivního metabolitu i intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu.
Farmakokinetika a protisrážlivý účinek aktivního metabolitu klopidogrelu se liší v závislosti na
genotypu CYP2C19, jak bylo měřeno ex vivo stanovením agregace destiček.

Alela CYP2C19*1 je spojena s plně funkčním metabolismem, zatímco alely CYP2C19*a CYP2C19*3 jsou spojeny s nefunkčním metabolismem. Alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 tvoří
většinu alel se sníženou funkcí v bělošské metabolizátorů. Ostatní alely spojované s nepřítomností nebo se sníženým metabolismem jsou méně
časté a zahrnují: CYP2C19*4, *5, *6, *7 a *8. Jak je uvedeno výše, pacient se statutem pomalého
metabolizátora bude mít dvě nefunkční alely. Publikované údaje o genotypových frekvencích
pomalých metabolizátorů CYP2C19 udávají zhruba 2 % v bělošské populaci, 4 % v černošské
populaci a 14 % u Číňanů. Jsou k dispozici testy pro zjištění pacientova genotypu CYP2C19.

Ve zkřížené studii zahrnující 40 zdravých subjektů, přičemž v každé ze čtyř skupin metabolizátorů
CYP2C19 farmakokinetické a protisrážlivé odpovědi při podávání dávky 300 mg a následně 75 mg/den a 600 mg
a následně 150 mg/den, v obou případech celkem po dobu 5 dní Mezi ultrarychlými, rychlými a středně rychlými metabolizátory nebyly pozorovány žádné podstatné
rozdíly v expozici aktivnímu metabolitu a v průměrné hodnotě inhibice agregace destiček U pomalých metabolizátorů byla expozice aktivnímu metabolitu snížena o 63–71 % ve srovnání
s rychlými metabolizátory. V dávkovacím režimu 300 mg/75 mg byly u pomalých metabolizátorů
s průměrnou hodnotou IPA sníženy ve srovnání s IPA 39 % 600 mg/150 mg byla u pomalých metabolizátorů expozice aktivnímu metabolitu vyšší než v režimu
300 mg/75 mg. Kromě toho byly hodnoty IPA 32 % než u pomalých metabolizátorů v režimu 300 mg/75 mg a byly obdobné jako u jiných skupin
metabolizátorů CYP2C19 dostávajících dávky 300 mg/75 mg. V klinických studiích dosud nebyl pro
tuto populaci pacientů stanoven odpovídající dávkovací režim.

V souladu s výše uvedenými výsledky bylo metaanalýzou 6 studií zahrnujících 335 subjektů léčených
klopidogrelem v ustáleném stavu prokázáno, že expozice aktivnímu metabolitu u středně rychlých
metabolizátorů byla snížena o 28 % a u pomalých metabolizátorů o 72 %, zatímco inhibice agregace
destiček metabolizátorů.

Vliv genotypu CYP2C19 na klinický výsledek u pacientů léčených klopidogrelem ještě nebyl
v prospektivních randomizovaných kontrolovaných klinických studiích hodnocen. Pro vyhodnocení
jeho vlivu však byla provedena řada retrospektivních analýz, z nichž jsou známy výsledky genotypu:
CURE
V TRITON-TIMI 38 a 3 kohortních studiích pacientů se statutem buď středně rychlých nebo pomalých metabolizátorů vyšší výskyt
kardiovaskulárních příhod srovnání s rychlými metabolizátory.

V CHARISMA a v jedné kohortní studii u pomalých metabolizátorů ve srovnání s rychlými metabolizátory.

V CURE, CLARITY, ACTIVE-A a v jedné kohortní studii příhod na základě metabolického statutu.

Žádná z těchto analýz nebyla dostatečná pro zjištění odlišností výsledků u pomalých metabolizátorů.

Zvláštní populace

Farmakokinetika aktivního metabolitu klopidogrelu není známa u těchto populací:

Porucha funkce ledvin
Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu u jedinců se závažnou poruchou renálních
funkcí nižší u zdravých dobrovolníků užívajících 75 mg klopidogrelu denně. Klinická snášenlivost přípravku byla
dobrá u všech pacientů.

Porucha funkce jater
Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu po dobu 10 dní u pacientů se závažnou
poruchou funkce jater byla inhibice ADP-indukované agregace trombocytů obdobná jako u zdravých
dobrovolníků. Průměrná hodnota prodloužení doby krvácivosti byla v obou skupinách rovněž
obdobná.

Rasa
Prevalence alel CYP2C19, která má za následek středně rychlý a pomalý metabolismus CYP2C19, se
liší v závislosti na rase/etnické příslušnosti omezené údaje pro hodnocení klinických důsledků genotypizace tohoto CYP na klinické příhody.

Acetylsalicylová kyselina Absorpce
Po absorpci je ASA v přípravku Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Mylan hydrolyzována na salicylovou
kyselinu, jejíž vrcholová plazmatická koncentrace nastává během 1 hodiny po požití; plazmatické
hladiny ASA jsou v podstatě nedetekovatelné 1,5 až 3 hodiny po požití.

Distribuce
ASA se slabě váže na plazmatické proteiny a její zjevný distribuční objem je nízký metabolit, kyselina salicylová, se silně váže na plazmatické proteiny, ale její vazba je závislá na
koncentraci salicylové vázáno na albumin. Salicylová kyselina je široce distribuována do všech tkání a tělních
tekutin, včetně centrálního nervového systému, mateřského mléka a fetálních tkání.

Biotransformace a eliminace
ASA v přípravku Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Mylan je v plazmě rychle hydrolyzována na
kyselinu salicylovou, s poločasem 0,3 až 0,4 hodiny pro dávky ASA v rozsahu 75 až 100 mg. Kyselina
salicylová je primárně konjugována v játrech, kde z ní vzniká kyselina salicylurová, fenylglukuronid
a acylglukuronid a řada méně významných metabolitů. Kyselina salicylová v přípravku
Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Mylan má plazmatický poločas zhruba 2 hodiny. Metabolismus
salicylátu je saturovatelný a celková tělesná clearance klesá při vysoké koncentraci v séru kvůli
omezené schopnosti jater tvořit jak salicylurovou kyselinu, tak fenylglukuronid. Po toxických dávkách
eliminace salicylové kyseliny kinetiku nultého řádu k plazmatické koncentraciúčinné látky závisí na pH moči. Jestliže pH moči stoupne nad 6,5, zvýší se renální clearance volného
salicylátu z <5 % na >80 %. Po terapeutických dávkách se do moči vyloučí přibližně 10 % ve formě
salicylové kyseliny, 75 % jako salicylurová kyselina, 10 % jako fenylglukuronid a 5 % jako
acylglukuronidy kyseliny salicylové.

Na základě farmakokinetických a metabolických charakteristik obou látek jsou klinicky významné
farmakokinetické interakce nepravděpodobné.