Clopidogrel/acetylsalicylic acid mylan

Farmakoterapeutická skupina: skupina: ATC kód: Antikoagulancia, antitrombotika, antiagregancia
kromě heparinu, ATC kód: B01AC30.

Mechanismus účinku

Klopidogrel je proléčivo, jedním z jeho metabolitů je inhibitor agregace trombocytů. Klopidogrel musí
být metabolizován enzymy CYP450, aby se vytvořil aktivní metabolit, který inhibuje agregaci
destiček. Aktivní metabolit klopidogrelu selektivně inhibuje vazbu adenozindifosfátu destičkový receptor P2Y12 a následně ADP-zprostředkovanou aktivaci glykoproteinového komplexu
GPIIb/IIIa, čímž je inhibována agregace destiček. Protože vazba je ireverzibilní, ovlivňuje destičky po
celou délku jejich života rychlostí, s jakou probíhá tvorba nových destiček. Agregace destiček, navozená agonisty jinými než je
ADP, je rovněž inhibována zablokováním amplifikace aktivace destiček uvolněným ADP.

Vzhledem k tomu, že aktivní metabolit vzniká působením enzymů CYP450, z nichž některé jsou
polymorfní nebo mohou být inhibovány jinými léčivými přípravky, nedochází u všech pacientů
k adekvátní inhibici agregace destiček.

Farmakodynamické účinky

Opakované dávky klopidogrelu 75 mg denně vyvolaly podstatnou inhibici ADP-indukované agregace
trombocytů již od prvního dne; tato inhibice se progresivně zvyšovala a dosáhla rovnovážného stavu
mezi 3. a 7. dnem podávání. Průměrná míra inhibice pozorovaná po dosažení rovnovážného stavu
činila při denní dávce 75 mg 40–60 %. Agregace destiček a doba krvácivosti se obvykle postupně
vracely k původním hodnotám během 5 dní po ukončení terapie.

Kyselina acetylsalicylová brání agregaci krevních destiček ireverzibilní inhibicí prostaglandinové
cyklooxygenázy, a tudíž inhibuje tvorbu tromboxanu A2, který navozuje agregaci destiček
a vazokonstrikci. Tento účinek trvá po celou dobu života krevní destičky.

Experimentální údaje naznačují, že ibuprofen při současném podání s nízkou dávkou aspirinu inhibuje
jeho účinek na agregaci destiček. Ve studii s jednorázovou dávkou 400 mg ibuprofenu podávanou 8 h
před podáním nebo 30 min po podání 81 mg ASA s okamžitým uvolňováním byl pozorován snížený
účinek ASA na tvorbu tromboxanu nebo agregaci destiček. Nicméně tyto údaje jsou omezené
a nepředvídatelnost extrapolace dat získaných ex vivo do klinické praxe znamená, že nelze zaujmout
jednoznačné stanovisko pro pravidelné užívání ibuprofenu a klinicky významný účinek při
příležitostném užití ibuprofenu není považován za pravděpodobný.

Klinická účinnost a bezpečnost

Bezpečnost a účinnost klopidogrelu plus ASA byla vyhodnocena ve třech dvojitě zaslepených studiích,
ve kterých bylo zahrnuto přes 61 900 pacientů: studie CURE, CLARITY a COMMIT, porovnávající
klopidogrel plus ASA oproti ASA v monoterapii, přičemž byly obě léčby podávány v kombinaci
s jinou standardní terapií.

Do studie CURE bylo zahrnuto 12 562 pacientů s akutním koronárním syndromem bez ST elevace
počátku poslední epizody bolesti na hrudi nebo obtíží, které odpovídaly ischemii. Pacienti museli mít
buď EKG změny odpovídající nové ischemii, nebo zvýšené hodnoty srdečních enzymů nebo
troponinu I nebo troponinu T minimálně na dvojnásobek horní hranice normy. Nemocní byli
randomizováni do skupiny klopidogrelové N = 6259jednou denněstudii CURE bylo léčeno současně i heparinem a relativní riziko krvácení ve skupině pacientů léčených
klopidogrelem plus ASA a ASA v monoterapii nebylo významně ovlivněno současnou léčbou
heparinem.

Primární cílový parametr [kardiovaskulární příhoda] dosáhlo 582 skupině léčené ASA. Snížení relativního rizika relativního rizika při konzervativní léčbě, 29%, když pacienti podstoupili perkutánní transluminární
koronární angioplastiku aortokoronární bypass parametr−33,5; 34,3léčby klopidogrel plus ASA již nadále nezvyšoval, zatímco riziko krvácivých komplikací přetrvávalo

Užití klopidogrelu v CURE bylo spojeno s nižší potřebou podání trombolytické terapie

Druhý primární cílový parametr sledování refrakterní ischemieASA a 1187 dosaženo především statisticky významným snížením incidence IM [287 klopidogrelem plus ASA a 363 rehospitalizací u nestabilní anginy pectoris.

Výsledky u skupin pacientů rozdělených podle různých charakteristik nebo non-Q infarkt myokardu, nízká až vysoká rizikovost, diabetes mellitus, nutnost revaskularizace,
věk, pohlaví atd.u 2172 pacientů prokázaly, že ve srovnání s placebem bylo výrazně lepších výsledků dosaženo ve skupině
s klopidogrelem: významné snížení relativního rizika parametr 23,9 %. Bezpečnostní profil klopidogrelu v této podskupině pacientů navíc neukázal žádné zvláštní
riziko. Proto jsou výsledky z této podskupiny pacientů ve shodě s celkovými výsledky studie.

U pacientů s akutním infarktem myokardu s ST elevací byla bezpečnost a účinnost klopidogrelu
ověřena ve 2 randomizovaných, placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích, CLARITY a
prospektivní podskupinové analýze studie CLARITY
Studie CLARITY zahrnovala 3491 pacientů, kteří se dostavili k lékaři do 12 hodin od počátku
akutního infarktu myokardu s ST elevací, u kterých byla plánována trombolytická léčba. Pacientům
byl podáván klopidogrel ASA v monoterapii fibrinolytikum a ve vhodných případech heparin. Pacienti byli sledováni 30 dní. Primárním cílovým
parametrem sledování byl výskyt uzavřené infarktové tepny prokázaný koronarografií, provedenou
před propuštěním nemocného, nebo úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu před provedením
koronarografie. Pro ty pacienty, kterým nebyla provedena koronarografie, bylo primárním cílovým
parametrem sledování úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu do 8. dne nebo do propuštění
z nemocnice. V celkové populaci pacientů bylo 19,7 % žen, 29,2 % pacientů bylo ve věku 65 a více
let. Celkem 99,7 % pacientů bylo léčeno fibrinolytiky nespecifickými fibrinolytiky: 31,1 %ACE a 63 % statiny.

Patnáct procent léčené pouze ASA dosáhlo primárního cílového parametru sledování, což znamená 6,7 % snížení
absolutního rizika a 36 % snížení relativního rizika ve prospěch klopidogrelu p < 0,001prospěch byl patrný ve všech předem specifikovaných podskupinách zahrnujících rozdělení pacientů
podle věku a pohlaví, lokalizace infarktu, použitého fibrinolytika a heparinu.

Podskupinová analýza CLARITY PCI zahrnovala 1 863 STEMI pacientů podstupujících PCI.
Pacienti užívající nárazovou dávku významný pokles incidence kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu nebo CMP ve srovnání
s pacienty užívajícími placebo OR: 0,54; 95% CI: 0,35–0,85; p = 0,008klopidogrelu měli v průběhu 30 dní po provedeném PCI významný pokles incidence
kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu nebo CMP ve srovnání s pacienty užívajícími placebo
p = 0,001CLARITY tak statisticky významný jako sekundární cílový parametr. U obou typů léčby nebyl
pozorován žádný významný rozdíl v míře velkého nebo malého krvácení klopidogrelem oproti 1,9 % s placebem, p > 0,99nárazové dávky klopidogrelu u STEMI a strategii rutinní předléčby klopidogrelem u pacientů
podstupujících PCI.
Studie COMMIT měla 2×2 faktoriální design a zahrnovala 45 852 pacientů, kteří se dostavili k lékaři
do 24 hodin od počátku příznaků suspektního infarktu myokardu s abnormálním nálezem na EKG s elevací ST, s depresí ST nebo s blokem levého Tawarova raménkaklopidogrel sledování bylo úmrtí z jakékoliv příčiny a první relaps infarktu, cévní mozková příhoda a úmrtí.
V celkové populaci bylo 27,8 % žen, 58,4 % nemocných bylo ve věku 60 roků a více a více
Klopidogrel plus ASA významně snížil relativní riziko úmrtí z jakékoli příčiny o 7 % a relativní riziko kombinovaného výskytu buď relapsu infarktu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí
o 9 % konzistentní nehledě na věk, pohlaví, podání nebo nepodání fibrinolytik a byl patrný již po
24 hodinách.

Dlouhodobá léčba
Studie CREDO Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena v USA
a Kanadě s cílem zhodnotit přínos dlouhodobé 116 pacientů bylo randomizováno tak, že dostávali buď nárazovou dávku 300 mg klopidogrelu
ASA. Poté všichni pacienti v obou skupinách dostávali klopidogrel v dávce 75 mg/den až do 28. dne.
Od 29. dne po dobu 12 měsíců dostávali pacienti v klopidogrelové skupině klopidogrel v dávce
75 mg/den a v kontrolní skupině placebo. Obě skupiny dostávaly v průběhu studie ASA 325 mg/denúmrtí, IM nebo cévní mozkové příhody absolutní snížení 3 %zvýšení četnosti velkého krvácení malého krvácení studie je, že pokračování v léčbě klopidogrelem a ASA po dobu alespoň 1 roku vede ke statisticky
a klinicky významnému snížení velkých trombotických příhod.

Studie EXCELLENT Tato prospektivní, otevřená, randomizovaná studie byla provedena v Koreji s cílem vyhodnotit, zda by
6měsíční duální antiagregační léčba lékových stentů. Tato studie zahrnovala 1 443 pacientů podstupujících implantaci randomizovaných
tak, že dostávali buď 6 měsíců DAPT měsíců a poté samotnou ASA až 12 měsícůklopidogrel 75 mg/den po dobu 12 měsícůselhání cílové cévy cílový parametr mezi 6měsíční a 12měsíční DAPT skupinou Tato studie také neprokázala žádný významný rozdíl v bezpečnostním cílovém parametru z úmrtí, IM, cévní mozkové příhody, trombózy stentu nebo velkého krvácení dle TIMIa 12měsíční DAPT skupinou bylo, že 6měsíční DAPT nebyl horší než 12měsíční DAPT v riziku selhání cílové cévy.

Deeskalace inhibitorů P2Y12 u AKS

Ve dvou randomizovaných studiích sponzorovaných zkoušejícími ACS – s klinickými výsledky, byl hodnocen přechod od silnějšího inhibitoru receptoru P2Y12 na
klopidogrel ve spojení s aspirinem po akutní fázi AKS.

Klinický přínos silnějších inhibitorů P2Y12, tikagreloru a prasugrelu v pivotních studiích se vztahuje
k významnému snížení recidivujících ischemických příhod v průběhu prvního roku konzistentní, větší snížení recidivy ischemických příhod po AKS bylo
pozorováno během prvních dní po zahájení léčby. Naproti tomu post-hoc analýzy prokázaly statisticky
významné zvýšení rizika krvácení u silnějších inhibitorů P2Y12, vyskytujícího se převážně v průběhu
udržovací fáze, po prvním měsíci po AKS. Studie TOPIC and TROPICAL ACS byly navrženy tak,
aby zkoumaly, jak zmírnit krvácivé příhody při zachování účinnosti.

Studie TOPIC Tato zkoušejícím sponzorovaná, randomizovaná, otevřená studie zahrnovala pacienty s AKS
vyžadujícími PCI. Pacienti užívající aspirin a silnější blokátor P2Y12 a bez nežádoucího účinku po
dobu jednoho měsíce byli určeni k přechodu na léčbu fixní dávkou aspirinu s klopidogrelem escalated dual antiplatelet therapy
Analýza byla provedena celkem u 645 z 646 pacientů se STEMI nebo NSTEMI nebo nestabilní
anginou pectoris bylo provedeno sledování u 316 pacientů Charakteristiky sledovaného souboru byly podobné v obou skupinách.

Primární výstup zahrnující kardiovaskulární smrt, cévní mozkové příhody, urgentní revaskularizace
a BARC u 43 pacientů skupině krvácivých příhod, bez rozdílu zjištěného v ischemických cílových parametrech BARC ≥ 2 krvácení se vyskytlo méně často v deeskalované DAPT skupině s 14,9 % v nezměněné DAPT skupině vyskytly u 30 pacientů DAPT skupině
Studie TROPICAL-ACS Treatment for Acute Coronary SyndromesTato randomizovaná otevřená studie zahrnovala 2610 pacientů s AKS s pozitivním biomarkerem po
úspěšném PCI. Pacienti byli randomizováni, aby užívali buď prasugrel 5 nebo 10 mg/den 75 mg/den funkce krevních destiček
Deeskalovaní pacienti podstoupili testování reziduální vysoké reaktivity krevních destiček high platelet reactivityklopidogrelu 75 mg/den po dobu 11,5 měsíce. Proto rameno řízené deeskalace zahrnovalo pacienty
buď na prasugrelu a byli sledováni po dobu jednoho roku.

Primární cíl a stupně krvácení BARC ≥ 2 za 12 měsícův řízené deeskalované skupině a 118 pacientů mělo příhodu. Řízená deeskalace nevyústila ani ve zvýšené kombinované riziko ischemické příhody
v klíčový sekundární cíl, krvácení BARC ≥ 2 skupině
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím klopidogrel / kyselinu acetylsalicylovou u všech
podskupin pediatrické populace v léčbě koronární aterosklerózy bod 4.2