Clofarabine vivanta

Absorpce a distribuce
Farmakokinetika klofarabinu byla studována u 40 pacientů s relabující nebo refrakterní ALL či AML
ve věku od 2 do 19 let. Pacienti byli zařazeni do jedné studie fáze I (n = 12) nebo dvou studií fáze II
(n = 14/n = 14) zkoumající bezpečnost a účinnost. Pacientům bylo podáváno několik dávek
klofarabinu cestou intravenózní infuze (viz bod 5.1).

Farmakokinetika u pacientů s relabující či refrakterní ALL nebo AML ve věku od 2 do 19 let
po podání několika dávek klofarabinu cestou intravenózní infuze
Parametr
Odhady vycházející z
nekompartmentové
analýzy (n = 14/n = 14)
Odhady vycházející z jiné
analýzy
Distribuce:
Distribuční objem (v rovnovážném
stavu) 172 l/m2
Vazby na plasmatické proteiny 47,1 %
Albumin v séru 27,0 %
Eliminace:
β poločas klofarabinu 5,2 hodin
poločas klofarabin-trifosfátu > 24 hodin
Systémová clearance 28,8 l/h/m2
Renální clearance 10,8 l/h/m2
Dávka vyloučená močí 57 %

Analýza s mnoha proměnnými prokázala, že farmakokinetika klofarabinu závisí na hmotnosti, a
ačkoliv počet leukocytů byl stanoven jako faktor působící na farmakokinetiku klofarabinu, bylo
patrné, že režim dávkování pro jednotlivé pacienty nelze na základě počtu leukocytů individuálně
stanovit. Intravenózní infuze klofarabinu v dávce 52 mg/m2 vedla ke stejné expozici napříč širokou
škálou hmotností. Nicméně Cmax je nepřímo úměrná hmotnosti pacienta, a tudíž malé děti mohou mít
na konci infuze vyšší C max než typické 40kg dítě, jemuž je podávána stejná dávka klofarabinu na m2.
Proto je třeba u dětí do 20 kg dobu podávání infuze prodloužit (viz bod 4.2).

Biotransformace a vylučování
Klofarabin se eliminuje kombinací renální a nerenální exkrece. Po 24 hodinách se přibližně 60 %
dávky vyloučí v nezměněné podobě močí. Rychlost clearance klofarabinu je zřejmě daleko vyšší než
rychlost glomerulární filtrace, což nasvědčuje tomu, že filtrace a tubulární sekrece jsou mechanismy
eliminace ledvinami. Klofarabin však není detekovatelně metabolizován enzymatickým systémem
cytochromu P450 (CYP), cesty nerenální eliminace nejsou v současné době známy.

Mezi pacienty s ALL a AML či mezi ženami a muži nebyly pozorovány žádné zřejmé rozdíly ve
farmakokinetice.

V této skupině pacientů nebyl stanoven žádný vztah mezi expozicí klofarabinu/klofarabin-trifosfátu a
jejich účinností či toxicitou.

Zvláštní skupiny pacientů

Dospělí pacienti (ve věku > 21 a < 65 let)
V současné době nejsou k dispozici dostatečné údaje, aby bylo možno stanovit bezpečnost a účinnost
klofarabinu u dospělých pacientů. Nicméně farmakokinetika klofarabinu u dospělých pacientů s
relabující či refrakterní AML po podání jedné dávky 40 mg/m2 klofarabinu intravenózní infuzí po
dobu jedné hodiny byla srovnatelná s výše uvedenou farmakokinetikou u pacientů ve věku od 2 do let s relabující nebo refrakterní ALL či AML po podání 52 mg/m2 klofarabinu intravenózní infuzí po
dobu 2 hodin po 5 po sobě následujících dní.


Starší osoby (ve věku ≥ 65 let)
V současné době nejsou k dispozici dostatečné údaje, aby bylo možno stanovit bezpečnost a účinnost
klofarabinu u pacientů ve věku 65 let nebo starších.

Porucha funkce ledvin
Stávající údaje o farmakokinetice klofarabinu u pediatrických pacientů se sníženou clearance
kreatininu jsou omezené. Nicméně tyto údaje naznačují, že klofarabin se může u takovýchto pacientů
kumulovat (viz obr. níže).

Populační farmakokinetická data dospělých a pediatrických pacientů naznačují, že pacienti se stabilní
středně těžkou poruchou renálních funkcí (clearance kreatininu 30 – < 60 ml/min), kterým je podávána
poloviční dávka, jsou vystaveni podobnému množství klofarabinu jako pacienti s normální funkcí
ledvin, kteří dostávají plnou dávku.

Hodnota AUC 0-24 h klofarabinu podle odhadů výchozí clearance kreatininu u pacientů ve věku až 19 let s relabující či refrakterní ALL nebo AML (n = 11 / n = 12) po podání několika dávek
klofarabinu intravenózní infuzí (odhad clearance kreatininu stanoven pomocí Schwartzova
vzorce)

Porucha funkce jater
S podáváním klofarabinu pacientům s poruchou funkce jater (bilirubin v séru > 1,5násobek horního
limitu normálních hodnot (ULN) plus AST a ALT > pětinásobek ULN) nejsou žádné zkušenosti,
přičemž játra jsou potenciálním cílovým orgánem toxicity (viz bod 4.3 a 4.4).