Clofarabine vivanta

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, antimetabolity, ATC kód: L01BB06.

Mechanismus účinku

Klofarabin je antimetabolit purinového nukleosidu. Jeho protinádorový účinek je zřejmě založen na
třech mechanismech:
• Inhibice DNA polymerázy alfa, která má za následek ukončení prodlužování řetězce DNA a/nebo
syntézy/opravy DNA.
• Inhibice ribonukleotidreduktázy s redukcí buněčných poolů deoxynukleotidtrifosfátu (dNTP).
• Narušení integrity membrány mitochondrií s uvolněním cytochromu C a jiných proapoptotických
faktorů vedoucích k programované buněčné smrti i u nedělících se lymfocytů.

Nejprve musí dojít k difuzi či transportu klofarabinu do cílových buněk, kde následně dojde
k fosforylaci na mono- a bifosfáty prostřednictvím intracelulárních kináz, a nakonec na aktivní
konjugát klofarabin 5 ́-trifosfát. Klofarabin vykazuje vysokou afinitu k jednomu z aktivujících
fosforylujících enzymů, deoxycytidinkináze, která převyšuje afinitu přirozeného substrátu,
deoxycytidinu.

Kromě toho klofarabin vykazuje vyšší resistenci vůči buněčné degradaci adenosindeaminázou a
sníženou náchylnost k fosforolytickému štěpení než jiné léčivé látky v této třídě, přičemž afinita
klofarabin-trifosfátu k alfa polymeráze DNA a ribonukleotidreduktáze je podobná jako afinita
deoxyadenosintrifosfátu, nebo vyšší.

Farmakodynamické účinky
Studie in vitro prokázaly, že klofarabin inhibuje buněčný růst v mnoha rychle proliferujících
hematologických buněčných liniích a buněčných liniích pevných tumorů a je pro ně cytotoxický. Dále
projevoval aktivitu vůči inaktivním lymfocytům a makrofágům. Klofarabin dále zpomaloval růst
nádorů a v některých případech vyvolal regresi nádoru v řadě různých lidských i myších štěpů tumorů
z cizí tkáně implantovaných myším.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinická účinnost: Aby bylo možno systematicky hodnotit odpovědi pozorované u pacientů, stanovil
nezaslepený nezávislý panel pro hodnocení odpovědí (Independent Response Review Panel - IRRP)
následující počty léčebných odpovědí na základě definic stanovených Skupinou pro dětskou onkologii
(Children ́s Oncology Group):

CR = Úplná remise
Pacienti, kteří splní všechna následující kritéria:
• Bez průkazu blastů v oběhu nebo
extramedulárního onemocnění
• Kostní dřeň M1 (≤ 5 % blastů)
• Normalizace krevního obrazu (trombocyty ≥ 100 x
109/l a ANC ≥ 1,0 x 109/l)
CRp = Úplná remise s chybějící
kompletní obnovou trombocytů
• Pacienti splňující všechna kritéria CR s výjimkou
obnovy počtu trombocytů na hodnotu > 100 x 109/l
PR = Částečná remise
Pacienti, kteří splní všechna následující kritéria:
• Úplné vymizení blastů z oběhu
• Kostní dřeň M2 (≥ 5 % a ≤ 25 % blastů) a
přítomnost normálních progenitorových buněk
• Kostní dřeň M1, která nesplnila kritéria CR nebo
CRp
Výskyt celkové remise (OR)
• (Počet pacientů s CR + počet pacientů s CRp) ÷
počet vyhovujících pacientů, jimž byl podáván
klofarabin

Bezpečnost a účinnost klofarabinu byly hodnoceny v otevřené nesrovnávací studii fáze I s eskalací
dávek u 25 pediatrických pacientů s relabující nebo refrakterní leukemií (17 ALL, 8 AML), u nichž
byla standardní léčba neúspěšná nebo pro něž neexistovala jiná léčebná možnost. Dávkování bylo
zahájeno na 11,25 mg/m2/den a zvyšovalo se na 15, 30, 40, 52 a 70 mg/m2/den podávaných
intravenózní infuzí po dobu 5 dní jednou za 2 až 6 týdnů v závislosti na toxicitě a odpovědi. Devět ze
17 ALL pacientů bylo léčeno klofarabinem v dávce 52 mg/m2/den. Ze 17 pacientů s ALL bylo u dosaženo úplné remise (12 %, CR) a u 2 částečné remise (12 %, PR), a to při různých dávkách.
Toxicity vyžadující omezení dávky v této studii byly: hyperbilirubinemie, zvýšené hladiny
transamináz a makulopapulózní vyrážka projevující se při dávce 70 mg/m2/den (2 pacienti s ALL, viz
bod 4.9).

Uskutečnila se multicentrická otevřená nesrovnávací studie klofarabinu fáze II s cílem stanovit
celkový výskyt remise (OR) u pacientů značně zatížených předchozí léčbou (≤ 21 let při počáteční
diagnóze) s relabující či refrakterní ALL definovanou podle francouzsko-americko-britské klasifikace.
Maximální tolerovaná dávka zjištěná ve výše uvedené studii fáze I činila 52 mg/m2/den formou
intravenózní infuze po 5 po sobě jdoucích dní jednou za 2 až 6 týdnů. Níže uvedená tabulka uvádí
souhrn klíčových výsledků účinnosti v této studii.

Pacienti s ALL nesměli vyhovět kritériím léčby s vyšším léčebným potenciálem a museli být v druhém
či následném relabujícím a/nebo refrakterním stadiu nemoci, tzn. pacienti, u nichž nedošlo po
minimálně dvou předchozích léčebných režimech k remisi. Před zařazením do studie absolvovalo ze 61 pacientů (95 %) 2 až 4 různé indukční režimy a 18/61 (30 %) těchto pacientů absolvovalo
alespoň 1 předchozí transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT). Střední věk léčených
pacientů (37 mužského pohlaví a 24 ženského pohlaví) byl 12 let.

Podávání klofarabinu mělo za následek výrazné a rychlé snížení leukemických buněk v periferním
oběhu u 31 ze 33 pacientů (94 %), u nichž byl na vstupu měřitelný absolutní počet blastů. U pacientů, kteří dosáhli celkové remise (CR + CRp), činila střední doba přežití 66,6 týdne od data
ukončení sběru dat. Odpovědi byly pozorovány u různých imunofenotypů ALL, včetně pre-B buněk a
T-buněk. Ačkoliv počet transplantací nebyl cílovým parametrem účinnosti studie, 10/61 pacientů (%) absolvovalo HSCT po léčbě klofarabinem (3 po dosažení CR, 2 po CRp, 3 po PR, 1 pacient, jehož
léčbu vyhodnotil IRRP jako neúspěšnou, a 1 pacient, který byl ze strany IRRP považován za
nevyhodnotitelného). Délka odpovědi je u pacientů, kteří absolvovali HSCT, zavádějící.


Výsledky účinnosti z pivotní studie u pacientů (≤ 21 let při počáteční diagnóze) s relabující či
refrakterní ALL po min. dvou předchozích léčebných režimech
Kategorie
odpovědi
Pacienti
ITT*
(n = 61)
Střední doba
trvání remise (v
týdnech) (95 % CI)
Střední čas do
progrese (v
týdnech)**
(95 % CI)
Střední celkové
přežití (v týdnech)
(95 % CI)
Celková remise
(Cr + CRp)
(20 %)
32,(9,7 až 47,9)
38,(15,4 až 56,1)
69,(58,6 až -)
CR
(12 %)
47,(6,1 až -)
56,(13,7 až -)
72,(66,6 až -)
CRp
(8 %)
28,(4,6 až 38,3)
37,(9,1 až 42)
53,(9,1 až -)
PR
(10 %)
11,(5,0 až -)
14,(7,0 až -)
33,(18,1 až -)
CR + CRp + PR
(30 %)
21,(7,6 až 47,9)
28,(13,7 až 56,1)
66,(42,0 až -)
Neúspěšná
léčba
Nelze hodnotit
(54 %)
(16 %)
Neuplatňuje se
Neuplatňuje se
4,(3,4 až 5,1)
7,(6,7 až 12,6)
Všichni pacienti
(%) Neuplatňuje se
5,(4,0 až 6,1)
12,(7,9 až 18,1)
* ITT = Intention to Treat (všichni zařazení pacienti)
**Pacienti přežívající ve stadiu remise v době posledního následného sledování byli v tomto časovém
bodě roztříděni pro účely analýzy.


Individuální délka remise a údaje o přežití pacientů, kteří dosáhli CR nebo CRp
Nejlepší odpověď
Doba do OR
(týdny)
Délka remise
(týdny)
Celkové přežití
(týdny)
Pacienti, kteří nepodstoupili transplantaci
CR 5,7 4,3 66,CR 14,3 6,1 58,CR 8,3 47,9 66,CRp 4,6 4,6 9,CR 3,3 58,6 72,CRp 3,7 11,7 53,Pacienti, kteří podstoupili transplantaci při pokračující remisi *
CRp 8,4 11,6+ 145,1+
CR 4,1 9,0+ 111,9+
CRp 3,7 5,6+ 42,CR 7,6 3,7+ 96,3+
Pacienti, kteří podstoupili transplantaci po alternativní léčbě nebo relapsu *
CRp 4,0 35,4 113,3+**
CR 4,0 9,7 89,4***
*Délka remise cenzorována v okamžiku transplantace
** Pacient podstoupil transplantaci po alternativní léčbě
*** Pacient podstoupil transplantaci po relapsu

Referenční léčivý přípravek obsahující klofarabin byl registrován za „výjimečných okolností“.
Znamená to, že vzhledem k vzácnosti onemocnění, pro které je indikován, nebylo možné získat úplné
informace o prospěšnosti a rizicích referenčního léčivého přípravku.
Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nové informace, které budou
dostupné, a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován podle souhrnu údajů o
přípravku referenčního léčivého přípravku.