Caspofungin olikla

Farmakoterapeutická skupina: antimykotika pro systémovou aplikaci, ATC kód: J02AX04.

Mechanismus účinku
Kaspofungin-acetát je polosyntetická lipopeptidová (echinokandin) sloučenina syntetizovaná z
produktu fermentace Glarea lozoyensis. Kaspofungin-acetát inhibuje syntézu beta (1,3)-D-glukanu,
který je základní složkou buněčné stěny mnoha vláknitých hub a kvasinek. Beta (1,3)-D-glukan není v
buňkách savců přítomen.

Byl prokázán fungicidní účinek kaspofunginu proti kvasinkám Candida. Studie in vitro a in vivo
prokázaly, že expozice plísně Aspergillus kaspofunginu vede k lýze a odumření špiček hrotů a bodů
větvení hyf, kde dochází k růstu a dělení buněk.

Farmakodynamické účinky
Kaspofungin má in vitro účinek proti druhům Aspergillus (Aspergillus fumigatus [n = 75], Aspergillus
flavus [n = 111], Aspergillus niger [n = 31], Aspergillus nidulans [n = 8], Aspergillus terreus [n = 52] a
Aspergillus candidus [n = 3]). Kaspofungin rovněž vykazuje in vitro aktivitu vůči druhům Candida
(Candida albicans [n = 1 032], Candida dubliniensis [n = 100], Candida glabrata [n = 151], Candida

guilliermondii [n = 67], Candida kefyr [n = 62], Candida krusei [n = 147], Candida lipolytica [n = 20],
Candida lusitaniae [n = 80], Candida parapsilosis [n = 215], Candida rugosa [n = 1] a Candida
tropicalis [n = 258]), včetně izolátů s mutacemi v transportních mechanismech vícečetné rezistence a
izolátů se získanou nebo přirozenou rezistencí na flukonazol, amfotericin B a 5-flucytosin. Testování
citlivosti se provádělo podle modifikace metody M38-A2 (pro rod Aspergillus) a metody M27-A3 (pro
rod Candida) Institutu pro klinické a laboratorní standardy (Clinical and Laboratory Standards Institute
– CLSI, dříve znám pod názvem Národní výbor pro klinické laboratorní standardy, NCCLS).

EUCAST stanovila standardizované techniky testování citlivosti kvasinek. Hraniční koncentrace pro
kaspofungin nebyly EUCAST dosud stanoveny, a to v důsledku významného mezilaboratorního
kolísání hodnot MIC pro kaspofungin. V rámci hraničních koncentrací mají být izoláty rodu Candida,
které jsou citlivé na anidulafungin stejně jako na mikafungin, považovány za citlivé i ke kaspofunginu.
Podobně izoláty C. parapsilosis, středně citlivé k anidulafunginu a mikafunginu, lze považovat za
středně citlivé i ke kaspofunginu.

Mechanismus rezistence
U malého počtu pacientů byly během léčby zjištěny izoláty kandidy se sníženou vnímavostí na
kaspofungin (za použití standardizovaných testovacích technik schválených CLSI byly hlášeny MIC
kaspofunginu > 2 mg/l tj. 4–30násobný vzestup MIC). Zjištěný mechanismus rezistence spočíval v
mutacích genů FKS1 a/nebo FKS2 (pro C. glabrata). Tyto případy byly spojeny se špatnými klinickými
výsledky.

Byl zjištěn rozvoj rezistence in vitro na kaspofungin u rodu Aspergillus. Při omezených klinických
zkušenostech byla pozorována rezistence na kaspofungin u pacientů s invazivní aspergilózou.
Mechanismus rezistence není znám. Incidence rezistence na kaspofungin u různých klinických izolátů
Aspergillus je vzácná. U Candida byla rezistence na kaspofungin pozorována, ale výskyt se může lišit
podle druhů nebo regionu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Invazivní kandidóza u dospělých pacientů: do zahajovací srovnávající studie kaspofungin a amfotericin
B při léčbě invazivní kandidózy bylo zařazeno 239 pacientů. Dvacet čtyři pacienti mělo neutropenii.
Nejčastějšími diagnózami byly infekce krevního oběhu (kandidemie) 77 %, n = 186) a peritonitida
vyvolaná druhy Candida (8 %, n = 19); pacienti s endokarditidou, osteomyelitidou nebo meningitidou,
vyvolanými druhy Candida, byli z této studie vyloučeni. Kaspofungin byl po 70mg nárazové dávce
podáván v dávce 50 mg jednou denně, zatímco amfotericin B byl podáván v dávkách 0,6–0,7 mg/kg/den
pacientům bez neutropenie nebo v dávkách 0,7–1,0 mg/kg/den pacientům s neutropenií. Průměrná délka
intravenózní terapie byla 11,9 dne, s rozmezím 1 až 28 dní. Příznivá odpověď byla definována jako
ústup symptomů i mikrobiologické vyléčení kandidózy. Do primární analýzy účinnosti (analýza MITT),
hodnotící odpověď na konci studie s i.v. terapií, bylo zařazeno 224 pacientů; poměr příznivé odpovědi
na léčbu invazivní kandidózy byl u kaspofunginu (73 % [80/109]) a u amfotericinu B (62 % [71/115])
srovnatelný [% rozdíl 12,7 (95,6% interval spolehlivosti –0,7, 26,0)]. U pacientů s kandidemií byl poměr
příznivé odpovědi na konci studie s i.v. terapií v primární analýze účinnosti (analýza MITT) u
kaspofunginu (72 % [66/92] a u amfotericinu B (63 % [59/94] srovnatelný [% rozdíl 10,0 (95,0%
interval spolehlivosti – 4,5, 24,5)]. Údaje u pacientů s místy infekce mimo krevní řečiště byly
omezenější. Poměr příznivé odpovědi u pacientů s neutropenií byl 7/14 (50 %) ve skupině s
kaspofunginem a 4/10 (40 %) ve skupině s amfotericinem B. Tyto omezené údaje jsou podpořeny
výstupy studie empirické terapie.

Ve druhé studii dostávali pacienti s invazivní kandidózou denní dávky kaspofunginu 50 mg/den (po

70mg nárazové dávce 1. den) nebo kaspofungin v dávce 150 mg/den (viz bod 4.8). V této studii byla
dávka kaspofunginu podávána po dobu 2 hodin (místo obvyklého jednohodinového podávání). Do
studie nebyli zařazeni pacienti s podezřením na endokarditidu, meningitidu nebo osteomyelitidu
vyvolanou druhy Candida. Jelikož šlo o studii primární terapie, nebyli zařazeni ani pacienti, kteří byli
refrakterní na předchozí léčbu antimykotiky.
Rovněž byl omezen počet pacientů s neutropenií zařazených do této studie (8,0 %). Účinnost byla v této
studii sekundárním kritériem hodnocení. Do analýzy účinnosti byli zařazeni pacienti, kteří vyhověli
kritériím pro zařazení a kteří dostali jednu nebo více dávek hodnocené terapie kaspofunginem. Výskyt
příznivé celkové odpovědi na konci léčby kaspofunginem byl v obou léčených skupinách podobný: % (73/102) u skupiny léčené kaspofunginem v dávce 50 mg a 78 % (74/95) u skupiny léčené
kaspofunginem v dávce 150 mg (rozdíl 6,3 % [95% CI – 5,9, 18,4]).

Invazivní aspergilóza u dospělých pacientů: do otevřené nesrovnávací studie s cílem zhodnotit
bezpečnost, snášenlivost a účinnost kaspofunginu bylo zařazeno 69 dospělých pacientů (ve věku 18 až
80 let) s invazivní aspergilózou. Pacienti museli být buď refrakterní (progrese onemocnění nebo
neúspěšnost zlepšení jinými antimykotickými terapiemi podávanými po dobu alespoň 7 dní) (84 %
zařazených pacientů), nebo trpěli nesnášenlivostí (16 % zařazených pacientů) jiných standardních
antimykotických terapií. Většina pacientů měla základní onemocnění (hematologická malignita [n =
24], alogenní transplantace kostní dřeně nebo transplantace kmenových buněk [n = 18], orgánová
transplantace [n = 8], solidní nádor [n = 3] nebo jiná onemocnění [n = 10]). Pro stanovení diagnózy
invazivní aspergilózy a odpovědi na terapii byly použity přesné definice vytvořené podle kritérií skupiny
pro studium mykóz (příznivá odpověď vyžadovala klinicky významné zlepšení radiogramů, jakož i
známek a symptomů). Průměrná doba trvání terapie byla 33,7 dne, s rozmezím 1 až 162 dní. Nezávislý
sbor odborníků zjistil, že 41 % (26/63) pacientů, kteří dostali minimálně jednu dávku kaspofunginu,
mělo příznivou odpověď. U pacientů s více než 7denní aplikací kaspofunginu jich u 50 % (26/52) byla
odpověď příznivá. Četnost příznivých odpovědí u pacientů buď refrakterních, nebo nesnášejících
předchozí terapie byla 36 % (19/53) a 70 % (7/10) (v uvedeném pořadí). I když dávky předchozí
antimykotické léčby u 5 pacientů zařazených jako nereagujících na léčbu byly nižší než dávky často
podávané při invazivní aspergilóze, byla četnost pozitivní odpovědi během terapie kaspofunginem u
těchto pacientů podobná hodnotám pozorovaným u zbývajících pacientů nereagujících na léčbu (versus 17/48, v uvedeném pořadí). Podíl odpovědi u pacientů s plicním onemocněním a s
extrapulmonálním onemocněním byl 47 % (21/45) a 28 % (5/18), v uvedeném pořadí. U pacientů s
extrapulmonálním onemocněním 2 z 8 pacientů se současným jednoznačným, pravděpodobným nebo
možným postižením CNS vykazovali příznivou odpověď.

Empirická terapie dospělých pacientů s horečkou a neutropenií: do klinické studie bylo zařazeno
celkem 1 111 pacientů s perzistentní horečkou a s neutropenií, kteří byli léčeni buď kaspofunginem v
dávce 50 mg jednou denně po 70mg nasycovací dávce, nebo lipozomálním amfotericinem B v dávce
3,0 mg/kg/den. Vhodní pacienti podstoupili chemoterapii pro malignitu nebo transplantaci kmenových
hematopoetických buněk a při výchozím vyšetření u nich byla zjištěna neutropenie (< 500 buněk/mmpo dobu 96 hodin) a horečka (> 38,0 °C) nereagující na ≥ 96hodinovou parenterální antibakteriální
léčbu. Pacienti měli být léčeni po dobu až 72 hodin od ústupu neutropenie, maximálně po dobu 28 dní.
Pacienty s prokázanou mykotickou infekcí však bylo možno léčit déle. Pokud byl lék dobře snášen, ale
horečka u pacienta přetrvávala a klinický stav se po 5 dnech léčby zhoršil, bylo možno dávkování
zkoušeného léku zvýšit na 70 mg/den kaspofunginu (13,3 % léčených pacientů) nebo na 5,0 mg/kg/den
lipozomálního amfotericinu B (14,3 % léčených pacientů). Do primární modifikované analýzy účinnosti
celkové příznivé odpovědi u všech pacientů přiřazených k léčbě (Modified Intention-To-Treat – MITT)
bylo zařazeno 1 095 pacientů; kaspofungin (33,9 %) byl stejně účinný jako lipozomální amfotericin B
(33,7 %) [% rozdílu 0,2 (95,2% interval spolehlivosti – 5,6, 6,0)]. Celkově příznivá odpověď vyžadovala
splnění všech 5 kritérií: (1) úspěšná léčba jakékoli vstupní mykotické infekce (kaspofungin 51,9 %

[14/27], lipozomální amfotericin B 25,9 % [7/27]), (2) žádné nové mykotické infekce s náhlým
rozvojem (breakthrough) infekce během podávání zkoušeného přípravku nebo do 7 dnů po ukončení
léčby (kaspofungin 94,8 % [527/556], lipozomální amfotericin B 95,5 % [515/539]), (3) přežívání po
dobu 7 dní po ukončení terapie v klinické studii (kaspofungin 92,6 % [515/556], lipozomální amfotericin
B 89,2 % [481/539]), (4) absence nutnosti vysazení zkoušeného léku kvůli toxicitě spojené s přípravkem
nebo kvůli nedostatečné účinnosti (kaspofungin 89,7 % [499/556], lipozomální amfotericin B 85,5 %
[461/539]) a (5) ústup horečky během trvání neutropenie (kaspofungin 41,2 % [229/556], lipozomální
amfotericin B 41,4 % [223/539]). Poměr odpovědí na kaspofungin a lipozomální amfotericin B u
vstupních infekcí vyvolaných rodem Aspergillus byl v uvedeném pořadí 41,7 % (5/12) a 8,3 % (1/12) a
u infekcí vyvolaných rodem Candida 66,7 % (8/12) a 41,7 % (5/12). U pacientů ve skupině s
kaspofunginem došlo k novému náhlému rozvoji infekcí (breakthrough) vyvolaných následujícími
pouze ojediněle se vyskytujícími kvasinkami a plísněmi: Trichosporon spp. (1), Fusarium spp. (1),
Mucor spp. (1) a Rhizopus spp. (1).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost kaspofunginu byly u pediatrických pacientů ve věku 3 měsíce až 17 let
hodnoceny ve dvou prospektivních multicentrických klinických hodnoceních. Uspořádání studie,
diagnostická kritéria a kritéria k vyhodnocení účinnosti byly podobné jako v odpovídajících studiích u
dospělých pacientů (viz bod 5.1).

První studie, která zahrnovala 82 pacientů ve věku od 2 do 17 let, byla randomizovanou, dvojitě
zaslepenou studií porovnávající kaspofungin (50 mg/m2 i.v. jednou denně po nárazové dávce 70 mg/mpodané první den, dávka nesměla přesáhnout 70 mg denně) s lipozomálním amfotericinem B (3 mg/kg
i.v. denně) v léčebném uspořádání v poměru 2 : 1 (56 léčených kaspofunginem, 26 lipozomálním
amfotericinem B) jako empirickou léčbou pediatrických pacientů s přetrvávající horečkou a s
neutropenií. Celková četnost úspěšnosti podle modifikované analýzy výsledků všech randomizovaných
subjektů, upravená podle úrovně rizikovosti, byla následující: 46,6 % (26/56) u kaspofunginu a 32,2 %
(8/25) u lipozomálního amfotericinu B.

Druhá studie byla prospektivní, otevřená, bez komparátoru, která hodnotila bezpečnost a účinnost
kaspofunginu u pediatrických pacientů (ve věku 6 měsíců až 17 let) trpících invazivní kandidózou,
ezofageální kandidózou a invazivní aspergilózou (jako záchranná léčba). Bylo zařazeno 49 pacientů,
kterým byl kaspofungin podáván v dávce 50 mg/m2 i.v. jednou denně po aplikaci nárazové dávky mg/m2 první den (dávka nesměla přesáhnout 70 mg denně), z nichž 48 bylo zařazeno do modifikované
analýzy všech pacientů přiřazených k léčbě (MITT). Z nich 37 mělo invazivní kandidózu, 10 invazivní
aspergilózu a 1 ezofageální kandidózu. Podle indikace byla četnost příznivých odpovědí na konci léčby
kaspofunginem podle modifikované analýzy u všech pacientů přiřazených k léčbě (MITT) následující:
81 % (30/37) u invazivní kandidózy, 50 % (5/10) u invazivní aspergilózy a 100 % (1/1) u ezofageální
kandidózy.

V dvojitě zaslepené, randomizované (2:1) komparátorem kontrolované studii u novorozenců a kojenců
do 3 měsíců věku s invazivní kandidózou (potvrzenou kultivací), byly bezpečnost, snášenlivost a
účinnost kaspofunginu (2 mg/kg/denně, i.v. po dobu 2 hodin) porovnány s amfotericinem
B-deoxycholátem (1 mg/kg/denně). Studie byla předčasně ukončena kvůli nedostatečnému náboru do
studie, randomizováno bylo pouze 51 pacientů. Poměr pacientů bez mykózy dva týdny po podání
přípravku kaspofungin (71 %) byl v léčené skupině podobný, jako v léčené skupině, které byl podán
amfotericin B-deoxycholát (68,8 %). Na základě této studie nemůže být doporučeno dávkování pro
novorozence a kojence.