Camdero

Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující renin-angiotensinový systém, blokátory receptorů pro
angiotensin II (ARBS) a blokátory kalciových kanálů, ATC kód: C09DB07.

Kandesartan

Angiotensin II je hlavním vazoaktivním hormonem systému renin-angiotensin-aldosteron a hraje
významnou úlohu v patofyziologii hypertenze, srdečního selhání a jiných kardiovaskulárních
onemocnění. Má významnou úlohu v patogenezi hypertrofie a poškození konečných orgánů. Hlavní
fyziologické účinky angiotensinu II, jako je vazokonstrikce, stimulace sekrece aldosteronu, regulace
vodní a minerálové homeostázy a stimulace buněčného růstu, jsou zprostředkovány receptorem typu (AT1).

Kandesartan-cilexetil je proléčivo vhodné pro perorální podání. Kandesartan-cilexetil se v průběhu
absorpce z gastrointestinálního traktu hydrolýzou esterové vazby rychle přeměňuje na farmakologicky
aktivní metabolit, kandesartan. Kandesartan je AIIRA, selektivní vůči typu AT1, s pevnou vazbou na
tyto receptory a pomalou disociací z receptoru. Nemá žádnou agonistickou aktivitu.
Kandesartan neinhibuje ACE, který přeměňuje angiotezin I na angiotesin II a degraduje bradykinin.
Nemá žádný vliv na ACE a nepotencuje bradykinin ani substanci P. V kontrolovaných klinických
studiích srovnávajících kandesartan a ACE inhibitory byla incidence kašle nižší ve skupině léčené
kandesartan-cilexetilem. Kandesartan se neváže na další hormonální receptory ani iontové kanály,
které jsou důležité při regulaci kardiovaskulárního systému, ani je jakkoli neblokuje. Blokáda
receptorů pro angiotensin II (AT1) vyvolává na dávce závislý vzestup plazmatických hladin reninu,
angiotensinu I a II a pokles plazmatických koncentrací aldosteronu.

Hypertenze
U pacientů s hypertenzí způsobuje kandesartan v závislosti na dávce dlouhodobý pokles arteriálního
krevního tlaku. Antihypertenzní účinek je vyvolán poklesem systémové periferní rezistence bez
reflexního zrychlení tepu. Nejsou žádné poznatky o tom, že by po prvním podání docházelo ke vzniku
těžké nebo přehnané hypotenze nebo tzv. „rebound“ fenoménu po přerušení léčby.

Po jednorázovém podání kandesartan-cilexetilu dochází k nástupu antihypertenzního účinku obecně
v průběhu 2 hodin. Při pokračující léčbě se maximálního antihypertenzního účinku, bez ohledu na
podávanou dávku, dosáhne do 4 týdnů, přičemž antihypertenzní účinek při dlouhodobém podávání
přetrvává. Výsledky metaanalýzy ukázaly, že průměrný aditivní účinek při zvýšení dávky z 16 mg na
32 mg jednou denně byl malý. Při zohlednění interindividuální variability se u některých pacientů dá
očekávat více než průměrný účinek. Podáním kandesartan-cilexetilu jednou denně se účinné a plynulé
snížení krevního tlaku udržuje po dobu 24 hodin, s malými rozdíly mezi maximálními a minimálními
hodnotami krevního tlaku naměřenými mezi podáním jednotlivých dávek. Antihypertenzní účinek


a tolerabilita kandesartanu a losartanu byly porovnávány ve dvou randomizovaných, dvojitě
zaslepených studiích na 1 268 pacientech s lehkou až středně těžkou hypertenzí. Nejnižší dosažené
snížení krevního tlaku (systola/diastola) bylo 13,1/10,5 mmHg pro kandesartan-cilexetil 32 mg jednou
denně a 10,0/8,7 mmHg pro draselnou sůl losartanu 100 mg jednou denně (rozdíl ve snížení krevního
tlaku 3,1/1,8 mmHg, p< 0,0001/ p< 0,0001).

Pokud se kandesartan-cilexetil podává spolu s hydrochlorothiazidem, má aditivní účinek na snížení
krevního tlaku. Zvýšený antihypertenzní účinek se pozoruje i při kombinaci kandesartan-cilexetilu
s amlodipinem či felodipinem.

Léky blokující renin-angiotensin-aldosteron systém mají méně výrazný antihypertenzní účinek
u pacientů černé barvy pleti (obyčejně jde o „nízkoreninovou“ populaci), než u ostatních pacientů.
Týká se to i kandesartanu. V otevřené klinické studii, které se zúčastnilo 5 156 pacientů s diastolickou
hypertenzí, bylo snížení krevního tlaku po dobu léčby kandesartanem signifikantně nižší u pacientů
černé barvy pleti, než u ostatních pacientů (14,4/10,3 mmHg oproti 19,0/12,7 mmHg,
p< 0,0001/p< 0,0001).

Kandesartan zvyšuje průtok krve ledvinami a nemá buď žádný účinek na rychlost glomerulární
filtrace, nebo ji zvyšuje, přičemž renální cévní rezistence a filtrační frakce jsou sníženy. V tříměsíční
klinické studii u hypertoniků s diabetes mellitus 2. typu a s mikroalbuminurií snížila antihypertenzní
léčba kandesartan-cilexetilem vylučování albuminu močí (střední hodnota poměru albumin/kreatinin
30 %, 95% CI, rozmezí 15–42 %). V současnosti nejsou k dispozici údaje o vlivu kandesartanu na
progresi onemocnění do diabetické nefropatie.

V randomizované klinické studii se 4 937 staršími pacienty (věk 70–89, z toho 21 % 80letých
a starších) s lehkou až středně těžkou hypertenzí sledovaných v průměru 3,7 roku byl sledován účinek
kandesartan-cilexetilu podávaného jednou denně v dávce 8–16 mg (střední hodnota 12 mg) na
kardiovaskulární morbiditu a mortalitu (Study on COgnition and Prognosis in the Erderly). Pacienti
užívali kandesartan-cilexetil nebo placebo spolu s další antihypertenzní léčbou, přidanou podle
potřeby.
Ve skupině pacientů, kteří užívali kandesartan, klesl krevní tlak z 166/90 na 145/80 mmHg,
v kontrolní skupině ze 167/90 na 149/82 mmHg. V primárním cílovém parametru hodnocení, kterým
byly těžké kardiovaskulární příhody (kardiovaskulární mortalita, nefatální cévní mozková příhoda
a nefatální infarkt myokardu), nebyly zjištěny žádné statisticky významné rozdíly. Vyskytlo se
26,7 příhod na 1 000 pacientů/ rok ve skupině pacientů léčených kandesartanem, v porovnání
s 30 případy na 1 000 pacientů/ rok v kontrolní skupině (relativní riziko 0,89; 95% interval
spolehlivosti 0,75 až 1,06; p = 0,19).

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotensin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu
a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností,
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat souběžně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease


Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu ke standardní terapii
inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu
a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem
a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Amlodipin
Amlodipin je inhibitorem transportu kalciových iontů dihydropyridinové skupiny (blokátor pomalých
kalciových kanálů neboli antagonista kalciových iontů) - inhibuje tedy transmembránový transport
kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn.

Mechanismus antihypertenzního působení amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na
hladké svalstvo cévní stěny. Přesný mechanismus, jímž amlodipin vede k ústupu anginy, nebyl dosud
zcela poznán, avšak je známo, že amlodipin snižuje rozsah ischemického poškození myokardu dvěma
mechanismy:

1. Amlodipin dilatuje periferní arterioly a tak snižuje celkovou periferní rezistenci (afterload),
proti níž musí srdce přečerpávat krev. Vzhledem k tomu, že srdeční frekvence při tom zůstává stabilní,
snížení zatížení vede k odlehčení práce srdce a snížení spotřeby energie a kyslíkových nároků
v myokardu.

2. Mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně také dilataci hlavních větví
koronárních tepen a koronárních arteriol, a to jak v normálních, tak i v ischemií postižených oblastech.
Důsledkem této dilatace je zvýšení přísunu kyslíku do myokardu u pacientů s koronárními spasmy
(Prinzmetalovou čili variantní anginou pectoris).

U pacientů s hypertenzí amlodipin při dávkování 1× denně klinicky významně snižuje krevní tlak
vleže i vestoje po dobu celých 24 hodin. Vzhledem k pomalému nástupu účinku však podání
amlodipinu nevede k akutní hypotenzi.

Při podání amlodipinu nebyly zjištěny žádné nežádoucí metabolické účinky ani změny koncentrací
lipidů v plazmě; podávání amlodipinu je vhodné i u pacientů s astmatem, diabetem či dnou.