Cabazitaxel fresenius kabi

Analýza populační farmakokinetiky byla provedena u 170 pacientů včetně pacientů s pokročilým stadiem
solidních nádorů (n=69), metastazujícím karcinomem prsu (n=34) a metastazujícím karcinomem prostaty
(n=67). Těmto pacientům byl podáván kabazitaxel v dávkách 10 až 30 mg/m2 jednou týdně nebo jednou
za 3 týdny.

Absorpce
Po jednohodinové intravenózní aplikaci kabazitaxelu o dávce 25 mg/m2 u pacientů s metastazujícím
karcinomem prostaty (n=67), byla Cmax 226 ng/ml (variační koeficient (CV): 107 %) a této hodnoty bylo
dosaženo na konci jednohodinové infuze (Tmax). Průměrná AUC byla 991 ng.h/ml (CV: 34 %).
Při podávání dávky 10 až 30 mg/m2 nebyly u pacientů se solidními nádory (n=126) pozorovány žádné
významné odchylky v proporcionalitě k dávce.

Distribuce
Distribuční objem (Vss) byl v rovnovážném stavu 4870 l (2640 l/m2 pro pacienta s mediánem BSA 1,m2.
In vitro byla vazba kabazitaxelu na proteiny v lidském séru 89–92 % a nebyla saturovatelná až do 50 ng/ml, což pokrývá maximální koncentraci pozorovanou v klinických studiích. Kabazitaxel se v lidském
séru váže zejména na albumin (82,0 %) a lipoproteiny (87,9 % na HDL, 69,8 % na LDL a 55,8 % na
VLDL). Poměry koncentrací krev/plazmy in vitro se v lidské krvi pohybovaly od 0,90 do 0,99, což
ukazuje, že kabazitaxel byl rovnoměrně distribuován mezi krev a plazmu.

Biotransformace
Kabazitaxel je extenzivně metabolizován v játrech (> 95 %), především izoenzymem CYP3A (80 % až %). Kabazitaxel je hlavní cirkulující složka v lidské plazmě. Kromě toho bylo v plazmě detekováno sedm
metabolitů (včetně 3 aktivních metabolitů vznikajících O-demetylací), s jedním převažujícím metabolitem,

který tvoří 5% výchozí expozice. U člověka je močí a stolicí vylučováno kolem 20 metabolitů
kabazitaxelu.
Na základě studií in vitro by se potenciální riziko inhibice kabazitaxelem v klinicky relevantních
koncentracích mohlo týkat léčivých přípravků, které jsou hlavními substráty CYP3A. V klinické studii
bylo prokázáno, že kabazitaxel (25 mg/m2 podávaný jako jednorázová jednohodinová infuze) neměnil
plazmatické hladiny midazolamu, který je substrátem CYP3A. Proto se u terapeutických dávek
neočekává, že by současné podávání substrátů CYP3A s kabazitaxelem mělo klinický dopad na pacienta.
Neexistuje žádné potenciální riziko inhibice léčivých přípravků, které jsou substráty jiných enzymů CYP
(1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 a 2D6), stejně jako není žádné potenciální riziko indukce kabazitaxelem
u léčivých přípravků, které jsou substráty CYP1A, CYP2C9 a CYP3A. Kabazitaxel neinhiboval in vitro
hlavní biotransformační dráhu warfarinu na 7-hydroxywarfarin, která je zprostředkována CYP2C9. Proto
se in vivo neočekává žádná farmakokinetická interakce kabazitaxelu s warfarinem.
In vitro kabazitaxel nevykazoval inhibici proteinů mnohočetné lékové rezistence (MRP, multidrug
resistant proteins): MRP1 a MRP2 ani transportéru organických kationtů 1 (OCT1, organic cation
transporter 1). Klinicky bylo prokázáno, že kabazitaxel inhibuje transport P-glykoproteinu (PgP) (digoxin,
vinblastin), BRCP (proteiny odolné proti rakovině prsu) (methotrexát) a OATP1B3 (organic anion
transporting polypeptide) (CCK8) v koncentracích nejméně 15násobných, zatímco transport OATP1B(estradiol-17β-glukuronid) je inhibován v koncentracích pouze 5násobných. Proto riziko interakce se
substráty MRP, OCT1, PgP, BCRP a OATP1B3 in vivo je nepravděpodobné v dávce 25 mg/m2. Riziko
interakce s OATP1B1 transportérem existuje zejména během trvání infuze (1 hodina) a až 20 minut po
ukončení infuze (viz bod 4.5).

Eliminace
Po jednohodinové intravenózní infuzi [14C]-kabazitaxelu v dávce 25 mg/m2 bylo přibližně 80 % podané
dávky eliminováno během 2 týdnů. Kabazitaxel je vylučován převážně stolicí ve formě několika
metabolitů (76 % podané dávky); zatímco podíl ledvin na vylučování kabazitaxelu a metabolitů je menší
než 4 % dávky (2,3 % léčivého přípravku se vyloučí močí v nezměněné formě).

Kabazitaxel měl vysokou plazmatickou clearance 48,5 1/h (26,4 1/h/m2, medián BSA 1,84 m2) a dlouhý
terminální poločas 95 hodin.

Zvláštní populace
Starší pacienti
Farmakokinetické populační analýzy zahrnovaly 70 pacientů ve věku 65 let a starších (57 pacientů ve
věku 65 až 75 let a 13 pacientů nad 75 let), přičemž nebyl pozorován žádný vliv věku na farmakokinetiku
kabazitaxelu.

Pediatričtí pacienti
Bezpečnost a účinnost kabazitaxelu u dětí a dospívajících do 18 let nebyla dosud stanovena.

Pacienti s poruchou funkce jater
Kabazitaxel je eliminován především metabolickou cestou v játrech.
Specializovaná studie u 43 onkologických pacientů s poruchou funkce jater prokázala, že lehká porucha
(celkový bilirubin >1 až ≤ 1,5 x ULN nebo AST > 1,5 x ULN) nebo středně těžká porucha funkce jater
(celkový bilirubin > 1,5 až ≤ 3,0 x ULN) nemají vliv na farmakokinetiku kabazitaxelu. Maximální
tolerovaná dávka (MTD) kabazitaxelu byla 20 mg/m2 u lehké poruchy funkce jater a 15 mg/m2 u středně
těžké poruchy funkce jater.
U 3 pacientů s těžkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin >3 ULN) došlo ke snížení clearance o % v porovnání s pacienty s lehkou poruchou funkce jater, což naznačuje určitý vliv těžké poruchy funkce
jater na farmakokinetiku kabazitaxelu. MTD kabazitaxelu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater
nebyla stanovena.
Na základě údajů o bezpečnosti a snášenlivosti má být u pacientů s lehkou poruchou funkce jater dávka
snížena (viz body 4.2, 4.4). Přípravek Cabazitaxel Fresenius Kabi je kontraindikován u pacientů s těžkou
poruchou funkce jater (viz bod 4.3).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Kabazitaxel je vylučován ledvinami minimálně (2,3 % dávky). Farmakokinetická populační analýza, která
byla provedena ve skupině 170 pacientů, a která zahrnovala 14 pacientů se středně těžkou poruchou
funkce ledvin (clearance kreatininu v rozmezí 30 až 50 ml/min) a 59 pacientů s lehkou poruchou funkce
ledvin (clearance kreatininu v rozmezí 50 až 80 ml/min) prokázala, že lehká až středně těžká porucha
funkce ledvin nemá významný vliv na farmakokinetiku kabazitaxelu. Toto bylo potvrzeno speciální
srovnávací farmakokinetickou studií u pacientů se solidním nádorem s normální funkcí ledvin (pacientů), se středně těžkou (8 pacientů) a těžkou (9 pacientů) poruchou funkce ledvin, kteří byly léčeni
několika cykly kabazitaxelu v jednorázové intravenózní infuzi až do 25 mg/m2.