Botox

Farmakoterapeutická skupina: jiná periferně působící myorelaxancia, botulotoxin
ATC kód: M03AX
Farmakoterapeutická skupina: jiná dermatologika
ATC kód: D11AX

Mechanismus účinku

Komplex neurotoxinu Clostridium botulinum typ A blokuje periferní uvolňování acetylcholinu na
presynaptických zakončeních cholinergních nervů štěpením SNAP-25, proteinu nezbytného
k úspěšnému spojení a uvolnění acetylcholinu z vesikul v nervových zakončeních.

Farmakodynamické účinky

Po injekci se toxin rychle a s vysokou afinitou váže na specifické receptory buněčného povrchu.
Potom následuje přenos toxinu přes plazmatickou membránu receptory zprostředkovanou endocytózu.
Nakonec se toxin uvolňuje do cytosolu. Tento pozdější proces je provázen postupnou inhibicí
uvolňování acetylcholinu, klinické příznaky se projevují během 2–3 dnů, s maximálním účinkem
patrným 5–6 týdnů po injekci.
Klinické důkazy naznačují, že BOTOX snižuje bolest a neurogenní zánět a zvyšuje kožní práh bolesti
v kapsaicinem indukovaném trojklanném senzitivním modelu.

Zotavení po intramuskulární injekci nastalo obvykle během 12 týdnů, když nervové zakončení vyroste
a znovu se spojí s koncovou ploténkou. U pacientů, kterým bylo do podpaží intradermálně podáno jednotek (cílem jsou ekrinní potní žlázy), trval účinek průměrně 7,5 měsíce po podání první injekce.
Nicméně u 27,5 % pacientů trval účinek 1 rok a více. Zotavení nervových zakončení sympatiku, který
inervuje potní žlázy, nebylo po intradermálním podání přípravku BOTOX studováno.
Po aplikaci injekce do detruzoru ovlivňuje BOTOX eferentní dráhy aktivity detruzoru inhibicí
uvolňování acetylcholinu. BOTOX navíc inhibuje aferentní neurotransmitery a senzorické dráhy.

Klinická účinnost a bezpečnost

NEUROLOGICKÉ PORUCHY

Fokální spasticita horní končetiny u pediatrických pacientů

Účinnost a bezpečnost přípravku BOTOX v léčbě spasticity horní končetiny u pediatrických pacientů
ve věku od 2 let byly hodnoceny v randomizované multicentrické dvojitě zaslepené placebem
kontrolované studii. Studie zahrnovala 234 pediatrických pacientů (77 v rameni BOTOX jednotek/kg, 78 v rameni BOTOX 3 jednotky/kg a 79 v rameni placebo) se spasticitou horní končetiny
na podkladě dětské mozkové obrny (87 %) nebo cévní mozkové příhody (13 %) a s výchozí hodnotou
MAS pro loket nebo zápěstí nejméně 2. Celková dávka 3 jednotky/kg (maximálně 100 jednotek) nebo
jednotek/kg (maximálně 200 jednotek) nebo placebo byla podána intramuskulárně a rozdělena mezi
svaly lokte nebo zápěstí a prstů. Všichni pacienti dostávali standardizovanou pracovní terapii. Pro
pomoc s určením lokalizace příslušného svalu pro injekci bylo požadováno použití elektromyografie,
nervové stimulace nebo ultrazvukových technik. Primární cílový parametr byla průměrná změna
oproti výchozí hodnotě v MAS skóre základních svalových skupin (loket nebo zápěstí) v týdnech 4 a a klíčový sekundární parametr bylo průměrné CGI (globální hodnocení odpovědi lékařem) v týdnech a 6. Lékařem byla hodnocena GAS (stupnice dosažení cílů) pro aktivní a pasivní cíle jako sekundární
cílový parametr v týdnech 8 a 12. Pacienti byli sledováni 12 týdnů.

Vhodní pacienti mohli vstoupit do pokračovací otevřené studie, ve které dostali až 5 léčebných
ošetření v dávkách až do 10 jednotek/kg (maximálně 340 jednotek), pokud byly léčeny dolní
končetiny současně s horními končetinami.

Statisticky signifikantní zlepšení při porovnání s placebem bylo prokázáno u pacientů léčených
přípravkem BOTOX 3 jednotky/kg a 6 jednotek/kg pro primární cílový parametr ve všech časových
bodech do týdne 12. Zlepšení MAS skóre bylo podobné v obou skupinách léčených přípravkem
BOTOX. Nicméně v žádném časovém bodě nebyl rozdíl oproti placebu ve skóre MAS ≥ 1 bod.
Analýza respondérů na účinek léčby kolísala přibližně mezi 10–20 %.

Primární a sekundární cílové parametry účinnosti

BOTOX
jednotky/kg
(n=78)
BOTOX
jednotek/kg
(n=77)
placebo
(n=79)
Průměrná změna oproti výchozí hodnotě
u základních svalových skupin (loket nebo
zápěstí) ve skóre MASa

Průměr v týdnech 4 a 6 -1,92* -1,87* -1,Průměrné skóre CGIb
Průměr v týdnech 4 a 6 1,88 1,87 1,Průměrné skóre GASc
Pasivní cíle v týdnu 8 0,23 0,30 0,Pasivní cíle v týdnu 12 0,31 0,71* 0,Aktivní cíle v týdnu 8 0,12 0,11 0,Aktivní cíle v týdnu 12 0,26 0,49 0,Průměrná změna oproti výchozí hodnotě
ve skóre FPSd
n=11 n=11 n=Týden 4 -4,91 -3,17 -3,Týden 6 -3,12 -2,53 -3,* Statisticky významný rozdíl oproti placebu (p<0,05).
a MAS je 6bodová stupnice (0 [žádné zvýšení svalového tonu], 1, 1+, 2, 3 a 4 [končetina rigidní ve flexi nebo
extenzi], které měří sílu potřebnou k pohybu končetinou okolo kloubu, kde snížení skóre představuje zlepšení
spasticity.
b CGI hodnotilo odpověď na léčbu v pojmech, jak si pacient(ka) vedl(a) ve svém životě za použití 9bodové
stupnice (-4 = velmi znatelné zhoršení až +4 = velmi znatelné zlepšení).
c GAS je 6bodová stupnice (-3 [horší než na začátku], -2 [stejně jako na začátku], -1 [horší než očekávané], [očekávaný výsledek], +1 [o něco lepší než očekávané], +2 [o mnoho lepší než očekávané].
d Bolest byla hodnocena u účastníků ve věku 4 roky a starších, kteří měli výchozí hodnotu skóre bolesti > 0 při
použití FPS (Faces Pain Scale: 0 = žádná bolest až 10 = velmi silná bolest).

Fokální spasticita dolní končetiny u pediatrických pacientů

Účinnost a bezpečnost přípravku BOTOX k léčbě spasticity dolních končetin u pediatrických pacientů
ve věku od 2 let a výše byly hodnoceny v randomizované multicentrické dvojitě zaslepené placebem
kontrolované studii. Studie zahrnovala 384 pediatrických pacientů (128 v ramenu BOTOX
jednotek/kg, 126 v ramenu BOTOX 4 jednotky/kg a 128 v ramenu placebo) se spasticitou dolních
končetin na podkladě dětské mozkové obrny a skóre kotníku nejméně 2. Celková dávka 4 jednotky/kg
(maximálně 150 jednotek) nebo 8 jednotek/kg (maximálně 300 jednotek) nebo placebo byly podány
intramuskulární injekcí a rozděleny mezi m. gastrocnemius, m. soleus a m. tibialis posterior. Všichni
pacienti dostávali standardní fyzikální léčbu. Pro pomoc s určením lokalizace příslušného svalu pro
injekci bylo požadováno použití elektromyografie, nervové stimulace nebo ultrazvukových technik.
Primární cílový parametr byla průměrná změna oproti výchozí hodnotě v MAS skóre pro kotník
v týdnech 4 a 6 a klíčový sekundární parametr bylo průměrné CGI (globální hodnocení odpovědi
lékařem) v týdnech 4 a 6. Lékařem byla hodnocena GAS (stupnice dosažení cílů) pro aktivní a pasivní
cíle jako sekundární cílový parametr v týdnech 8 a 12. Chůze byla hodnocena za použití EVG
(Edinburgh Visual Gait) v týdnech 8 a 12 u podskupiny pacientů. Pacienti byli sledováni 12 týdnů.

Vhodní pacienti mohli vstoupit do pokračovací otevřené studie, ve které dostali až 5 léčebných
ošetření v dávkách až do 10 jednotek/kg (maximálně 340 jednotek), pokud byla léčena více než jedna
končetina.

Statisticky významné zlepšení oproti placebu bylo prokázáno u pacientů léčených přípravkem
BOTOX 4 jednotky/kg a 8 jednotek/kg pro primární cílový parametr ve většině časových bodů do
týdne 12. Zlepšení MAS skóre bylo podobné v obou ramenech léčených přípravkem BOTOX.
Nicméně v žádném časovém bodě nebyl rozdíl oproti placebu ve skóre MAS ≥ 1 bod. Viz tabulka
níže. Analýza respondérů na účinek léčby byla pod 15 % ve všech časových bodech.

Primární a sekundární cílové parametry účinnosti

BOTOX
jednotky/kg
(n=125)
BOTOX
jednotek/kg
(n=127)
placebo
(n=129)
Průměrná změna oproti výchozí hodnotě
u plantárních flexorů kotníku ve skóre MASa

Průměr v týdnech 4 a 6 -1,01* -1,06* -0,Průměrné skóre CGIb
Průměr v týdnech 4 a 6 1,49 1,65* 1,Průměrné skóre GASc
Pasivní cíle v týdnu 8 0,18* 0,19* -0,Pasivní cíle v týdnu 12 0,27 0,40* 0,Aktivní cíle v týdnu 8 -0,03* 0,10* -0,Aktivní cíle v týdnu 12 0,09 0,37* -0,Průměrná změna oproti výchozí hodnotě ve
skóre EVGd

Týden 8 -2,11 -3,12* -0,Týden 12 -2,07 -2,57 -1,* Statisticky významný rozdíl oproti placebu (p<0,05).
a MAS je 6bodová stupnice (0 [žádné zvýšení svalového tonu], 1, 1+, 2, 3 a 4 [končetina rigidní ve flexi nebo
extenzi], které měří sílu potřebnou k pohybu končetinou okolo kloubu, kde snížení skóre představuje zlepšení
spasticity.
b CGI hodnotilo odpověď na léčbu v pojmech, jak si pacient(ka) vedl(a) ve svém životě za použití 9bodové
stupnice (-4 = velmi znatelné zhoršení až +4 = velmi znatelné zlepšení).
c GAS je 6bodová stupnice (-3 [horší než na začátku], -2 [stejně jako na začátku], -1 [horší než očekávané],
[očekávaný výsledek], +1 [o něco lepší než očekávané], +2 [o mnoho lepší než očekávané].
d EVG je 11bodová stupnice, kterou se hodnotí chůze na základě postavení nohou (5 položek), postavení kolene
(2 položky), otáčení nohy (2 položky) a otáčení kolene (2 položky) za použití 3bodové ordinální stupnice
(0 [normální], 1 [flexe 1 nebo extenze 1] a 2 [flexe 2 nebo extenze 2] pro jednotlivé položky).

U pediatrických pacientů se spasticitou dolních končetin s analyzovanými vzorky z jedné studie fáze a v otevřené pokračovací studii se neutralizační protilátky vyvinuly u 2 z 264 pacientů (0,8 %)
léčených přípravkem BOTOX v až 5 léčebných cyklech. Oba pacienti i po následujících léčbách
přípravkem BOTOX nadále pozorovali klinický přínos.

Fokální spasticita horní končetiny vzniklá na podkladě cévní mozkové příhody

Účinnost a bezpečnost přípravku BOTOX při léčbě spasticity horní končetiny u dospělých byla
hodnocena v randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studii.

Do této studie bylo zařazeno 126 dospělých pacientů (64 s podáním přípravku BOTOX
a 62 s podáním placeba) se spasticitou horní končetiny (Ashworthova škála nejméně 3 pro tonus
flexorů zápěstí a nejméně 2 pro tonus flexorů prstů), kteří prodělali cévní mozkovou příhodu před
nejméně 6 měsíci. Přípravek BOTOX (celková dávka 200 jednotek až 240 jednotek) nebo placebo
byly podány intramuskulárně do mm. flexor digitorum profundus, flexor digitorum sublimis, flexor
carpi radialis, flexor carpi ulnaris a v případě potřeby do mm. adductor pollicis a flexor pollicis
longus. K pomoci při nalezení správného místa vpichu injekce bylo doporučeno použití EMG/nervové
stimulace. Pacienti byli sledováni po dobu 12 týdnů.

Primární cílový parametr účinnosti byl tonus flexorů zápěstí v týdnu 6 hodnocený podle Ashworthovy
škály. Klíčové sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové hodnocení lékařem, tonus flexorů
prstů a tonus flexorů palce v týdnu 6. Výsledky primárního cílového parametru a klíčových
sekundárních cílových parametrů studie jsou uvedeny v tabulce níže.

Primární a sekundární cílové parametry účinnosti v týdnu
BOTOX
200 až 240 jednotek
(n=64)
Placebo
(n=62)
Průměrná změna oproti výchozí hodnotě tonusu flexorů
zápěstí na Ashworthově škálea
-1,7* -0,Průměrné celkové hodnocení lékařem odpovědi na
léčbub
1,8* 0,Průměrná změna oproti výchozí hodnotě tonusu flexorů
prstů na Ashworthově škálea
-1,3* -0,Průměrná změna oproti výchozí hodnotě tonusu flexoru
palce na Ashworthově škálea
-1,66* -0,* Významný rozdíl oproti placebu (p<0,05).
a Ashworthova škála je 5bodová stupnice (0 [žádné zvýšení svalového tonusu], 1, 2, 3 a 4 [končetina ztuhlá ve
flexi nebo extenzi]), kterou se posuzuje síla potřebná k pohybu končetiny v kloubu, přičemž snížení skóre
znamená zlepšení spasticity.
b V celkovém hodnocení lékařem byla posuzována odpověď na léčbu, pokud se týká kvality života pacienta, na
stupnici od -4 = velmi značné zhoršení do +4 = velmi značné zlepšení.

Fokální spasticita dolní končetiny vzniklá na podkladě cévní mozkové příhody u dospělých

Účinnost a bezpečnost přípravku BOTOX pro léčbu spasticity dolních končetin byla hodnocena
v randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, která zahrnovala
468 pacientů po cévní mozkové příhodě (233 ve skupině BOTOX a 235 ve skupině placebo) se
spasticitou kotníku (Modified Ashworth Scale [MAS] skóre pro kotník nejméně 3), kteří měli nejméně
měsíce po cévní mozkové příhodě. BOTOX 300 až 400 jednotek nebo placebo byly podány
intramuskulární injekcí do svalů ve studii povinných (m. gastrocnemius, m.soleus a m. tibialis
posterior) a do volitelných svalů včetně m. flexor hallucis longus, m. flexor digitorum longus, m.
flexor digitorum brevis, m. extensor hallucis a m. rectus femoris. Primární cílový parametr byla
průměrná změna MAS skóre kotníku oproti výchozí hodnotě v týdnech 4 a 6 a klíčovým sekundárním
cílovým parametrem bylo průměrné CGI (globální hodnocení odpovědi lékařem) v týdnech 4 a 6.
Statistické a klinický významné rozdíly mezi skupinami BOTOX oproti placebu byly prokázány pro
primární cílový parametr účinnosti MAS a klíčový sekundární cílový parametr CGI a jsou uvedeny
v tabulce níže. Pro primární cílový parametr účinnosti průměrné MAS skóre v týdnech 4 a 6 nebylo
pozorováno žádné zlepšení u pacientů ve věku 65 let a starších ve skupině BOTOX v porovnání se
skupinou placebo, pravděpodobně kvůli malému počtu pacientů.

Primární a klíčový sekundární cílový parametr účinnosti

BOTOX
300 až 400 jednotek
(ITT) (n=233)
Placebo
(n=235)
Průměrná změna oproti výchozí hodnotě u plantárních
flexorů kotníku ve skóre MAS

Průměr v týdnech 4 a 6 -0,8* -0,Průměrné skóre globálního klinického dojmu
hodnocené zkoušejícím

Průměr v týdnech 4 a 6 0,9* 0,Průměrná změna u flexorů prstů ve skóre MAS
FHaL průměr v týdnech 4 a 6 -1,02* -0,FDL průměr v týdnech 4 a 6 -0,88 - 0,Průměrná změna oproti výchozí hodnotě u plantárních
flexorů kotníku ve skóre MAS pro pacienty
> 65 let
n=> 65 let
n=Průměr v týdnech 4 a 6 -0,7 -0,* Signifikantní rozdíl oproti placebu (p<0,05).

Byla provedena další dvojitě slepá, placebem kontrolovaná, randomizovaná, multicentrická klinická
studie fáze 3 u dospělých pacientů po cévní mozkové příhodě se spasticitou dolní končetiny postihující
kotník. Celkem 120 pacientů bylo náhodně rozděleno tak, že dostali buď BOTOX (n=58) (celková
dávka 300 jednotek), nebo placebo (n=62). Tato studie byla provedena pouze u japonských pacientů
s Modified Ashworth Scale (MAS) ≥ 3, kteří měli průměrně 6,5 roku po prodělané cévní mozkové
příhodě.

Významné zlepšení v porovnání s placebem bylo pozorováno u primárního cílového parametru
celkové změny z výchozího stavu kotníku po 12 týdnech na MAS škále, která byla vypočítána pomocí
plochy pod křivkou (AUC). Významné zlepšení v porovnání s placebem bylo také pozorováno pro
průměrnou změnu z výchozího stavu kotníku na MAS škále na individuálních návštěvách po léčbě
v týdnech 4, 6 a 8. Podíl respondérů (pacienti se zlepšením alespoň o 1 stupeň) byl při těchto
návštěvách také významně vyšší než u pacientů v placebo skupině.

Léčba přípravkem BOTOX byla také spojena s významným zlepšením funkčního postižení na stupnici
globálního klinického dojmu (Clinic Global Impression, CGI) zkoušejícího (sekundární cílový
parametr, bez úpravy multiplicity) ve srovnání s placebem. Nebylo zjištěno žádné klinicky významné
zlepšení funkce měřené na lékařské hodnotící stupnici (Physician’s Rating Scale, PRS) a v rychlosti
chůze.

Výsledky studie fáze 3 jsou uvedeny níže.

Primární a klíčový sekundární cílový parametr účinnosti

BOTOX
(n=58)
Placebo
(n=62)
Hodnota p
Průměrná AUC na škále MAS
AUC (den 0 až týden 12) -8,5 -5,1 0,Průměrná změna z výchozího stavu na škále MAS
Výchozí stav 3,28 3,24
Týden 1 -0,61 -0,52 0,Týden 4 -0,88 -0,43 < 0,Týden 6 -0,91 -0,47 < 0,Týden 8 -0,82 -0,43 < 0,Týden 12 -0,56 -0,40 0,Procento respondérů*
Týden 1 52,6 % 38,7 % 0,Týden 4 67,9 % 30,6 % < 0,Týden 6 68,4 % 36,1 % < 0,Týden 8 66,7 % 32,8 % < 0,Týden 12 44,4 % 34,4 % 0,* Pacienti se zlepšením alespoň o 1 stupeň z výchozího stavu na škále MAS.

Byla pozorována konzistentní odpověď při opakované léčbě.

Chronická migréna

BOTOX blokuje uvolňování neurotransmiterů, které souvisí se vznikem bolesti. Předpokládaný
mechanismus prevence bolestí hlavy je blokování přenosu periferních signálů do centrální nervové
soustavy, což inhibuje centrální senzibilizaci, jak bylo prokázáno v preklinických a klinických
studiích.

Pacienti s chronickou migrénou bez jakékoli současně užívané profylaxe bolesti hlavy, kteří měli
během 28 dní trvajícího vstupního období 15 a více dní s bolestí hlavy, z nichž alespoň 50 % byla
migréna/pravděpodobná migréna, a měli 4 a více ataků za den, byli studováni ve dvou klinických
studiích fáze 3. Pacienti směli užívat akutní medikaci (65,5 % z nich užívalo akutní medikaci během
vstupního období). Aplikace přípravku BOTOX měla za následek statisticky signifikantní (p<0,001)
a klinicky smysluplné zlepšení jejich stavu oproti počátečnímu stavu ve srovnání s placebem, a to
50procentní redukci počtu dnů s migrénou, průměrné frekvence dnů se středně silnou/silnou bolestí
hlavy a celkového kumulovaného počtu hodin bolesti hlavy v těchto dnech. Schopnost vykonávat
každodenní činnosti pacientů, jejich vitalita, psychologická úleva a celková kvalita života, sledovaná
pomocí testu vlivu bolesti hlavy (Headache Impact Test – HIT6), byla ve srovnání s placebem rovněž
signifikantně zlepšena.

PORUCHY MOČOVÉHO MĚCHÝŘE

Hyperaktivní močový měchýř

Byly provedeny dvě dvojitě zaslepené placebem kontrolované, randomizované, multicentrické,
24týdenní klinické studie 3. fáze u pacientů s hyperaktivním močovým měchýřem se symptomy
močové inkontinence, nutkavého a častého močení. Celkem 1105 pacientů, jejichž symptomy nebyly
adekvátně zvládnuty alespoň jedním typem anticholinergní terapie (inadekvátní odpověď nebo
neúnosné nežádoucí účinky) bylo randomizováno, tak že jedna skupina (n=557) dostala 100 jednotek
přípravku BOTOX a druhá (n=548) dostala placebo.

V obou studiích bylo oproti původnímu stavu zjištěno signifikantní zlepšení v porovnání s placebem
ve prospěch přípravku BOTOX (100 jednotek), a to v denní frekvenci epizod inkontinence
v primárním časovém bodě v 12. týdnu (výchozí hodnota byla 5,49 pro BOTOX a 5,39 pro placebo),
včetně podílu pacientů bez inkontinence. Podle škály léčebného přínosu byl podíl pacientů s pozitivní
léčebnou odpovědí (velmi zlepšeno nebo zlepšeno) signifikantně vyšší ve skupině s přípravkem
BOTOX oproti skupině s placebem, a to v obou studiích. Významné zlepšení v porovnání se skupinou
s placebem bylo i v denní četnosti močení, nutkání na močení a v epizodách nykturie. Objem na jednu
mikci byl také signifikantně vyšší. Výrazné zlepšení bylo pozorováno u všech symptomů
hyperaktivního močového měchýře, a to od druhého týdne.

Léčba přípravkem BOTOX byla spojena se signifikantním zlepšením oproti skupině s placebem, a to
v kvalitě života měřené I-QOL dotazníkem (včetně vyhýbání se a limitujícímu chování,
psychosociálního dopadu a sociálních rozpaků) a dle KHQ dotazníku (včetně dopadu inkontinence,
omezení rolí, sociální, fyzické limitace, osobních vztahů, emocí, poměru spánek/energie
a závažnost/zvládnutí opatření).
Nebyl pozorován rozdíl v účinku po léčbě přípravkem BOTOX u skupin pacientů starších 65 let a ve
věku do 65 let.

Souhrnné výsledky pivotních studií jsou uvedeny níže:

Primární a sekundární cílové parametry účinnosti ve výchozím stavu a změna oproti výchozímu
stavu dle souhrnu pivotních studií:

BOTOX
100 jednotek
(n=557)
Placebo
(n=548)
Hodnota p
Denní četnost případů inkontinence*
Průměrný výchozí stav
Průměrná změna ve 2.týdnu
Průměrná změna v 6.týdnu
Průměrná změna ve 12. týdnua

5,-2,-3,-2,
5,-1,-1,-0,

< 0,< 0,< 0,Podíl pozitivní léčebné odpovědi za použití
stupnice treatment-benefit (%)
2.týden
6.týden
12. týdena


64,68,61,

34,32,28,

< 0,< 0,< 0,Denní četnost mikčních případů
Průměrný výchozí stav
Průměrná změna ve 2.týdnu
Průměrná změna v 6.týdnu
Průměrná změna ve 12. týdnub

11,-1,-2,-2,
11,-0,-0,-0,

< 0,< 0,< 0,Denní četnost případů urgence
Průměrný výchozí stav
Průměrná změna ve 2.týdnu
Průměrná změna v 6.týdnu
Průměrná změna ve 12. týdnub

8,-2,-3,-3,
8,-1,-1,-1,

< 0,< 0,< 0,Celkové skóre kvality života v souvislosti
s inkontinencí
Průměrný výchozí stav
Průměrná změna ve 12. týdnub,c


34,+22,

34,+6,


< 0,King’s Health Questionnaire: životní omezení
Průměrný výchozí stav
Průměrná změna ve 12. týdnub,c

65,-25,
61,-3,

< 0,King’s Health Questionnaire: sociální omezení
Průměrný výchozí stav
Průměrná změna ve 12. týdnub,c

44,-16,
42,-2,

< 0,* Procentuální podíl pacientů bez inkontinence byl v průběhu 12. týdne 27,1 % u skupiny používající BOTOX
a 8,4 % u skupiny používající placebo. Podíly pacientů, u kterých bylo dosaženo nejméně 75% a 50% omezení
případů inkontinence oproti výchozímu stavu, byly 46 % a 60,5 % u skupiny s přípravkem BOTOX, ve skupině
s placebem 17,7 % a 31 %.
a Primární cílový parametr
b Sekundární cílový parametr
c Předem definovaná minimálně významná změna oproti výchozímu stavu byla +10 bodů pro celkové skóre
kvality života a -5 bodů pro KHQ dotazník.

Medián trvání odpovědi vycházející ze žádosti pacienta o opakování léčby byl 166 dní (~24 týdnů).
Medián trvání odpovědi vycházející ze žádosti pacienta o opakování léčby u pacientů, kteří
pokračovali v otevřené rozšířené studii a dostávali léčbu jen přípravkem BOTOX 100 jednotek
(n=438), byl 212 dní (~30 týdnů).

Ačkoliv byl pouze limitovaný počet pacientů ve věku do 40 let (n=88, 8,0 %), mužů (n=135, 12,2 %)
a pacientů nekavkazského původu (n=101, 9,1 %) bylo zavzato do studií 3. fáze, data z těchto
podskupin sloužila pouze jako podpůrná pro potvrzení příznivého terapeutického efektu.
Vyšší incidence nežádoucích příhod – retence moči, reziduální objem moči a polakisurie byla
pozorována u mužů v porovnání se ženami. Výsledky ko-primárních parametrů pro muže jsou
zobrazeny v následující tabulce:

Co-primární cílové parametry účinnosti ve výchozím stavu a změna oproti výchozímu stavu
u mužských pacientů (dle souhrnu pivotních studií):

BOTOX
100 jednotek
(n=61)
Placebo
(n=74)
Hodnota p
Denní četnost případů inkontinence
Průměrný výchozí stav 5,61 4,33
Průměrná změna ve 12. týdnu -1,86 -1,23 0,Podíl pozitivní léčebné odpovědi za použití
stupnice treatment-benefit (%)

12. týden 40,7 25,4 0,
Celkem 839 pacientů bylo hodnoceno v dlouhodobé rozšířené studii (n=758 žen, n=81 mužů). Pro
všechny cílové parametry účinnosti došlo u pacientů ke konzistentní odpovědi na opakovanou léčbu.
V podskupině 345 pacientů (n=316 žen, n=29 mužů), kteří dosáhli 12. týdne léčby (3. cyklus léčby),
průměrné denní snížení četnosti močové inkontinence bylo postupně -3,07, -3,49 a -3,49 epizod ve 12.
týdnu po první, druhé a třetí aplikaci 100 jednotek přípravku BOTOX.
Odpovídající podíl pacientů s pozitivní odpovědí na léčbu při použití stupnice léčebného přínosu byl
63,6 %, 76,9 %, a 77,3 %.

V pivotních studiích nedošlo u žádného z 615 pacientů po podání analyzovaných vzorků ke tvorbě
neutralizačních protilátek. U pacientů s analyzovanými vzorky z pivotní studie fáze 3 a otevřených
rozšířených studií se neutralizační protilátky vyvinuly u 0 z 954 pacientů (0,0 %), kteří dostávali
BOTOX 100 jednotek a 3 z 260 pacientů (1,2 %) po následném podání nejméně jedné 150 jednotkové
dávky. U jednoho z těchto tří pacientů byl nadále vykazován klinický přínos. Ve srovnání s celkovou
populací pacientů léčených přípravkem BOTOX měli pacienti, u kterých se vyvinuly neutralizační
protilátky, obecně kratší délku odpovědi a následkem toho pacienti byli léčeni častěji (viz bod 4.4).

Močová inkontinence u dospělých způsobená neurogenní hyperaktivitou detruzoru

Pivotní klinické studie fáze Byly provedeny dvě dvojitě zaslepené, placebem kontrolované randomizované multicentrické klinické
studie 3. fáze u pacientů trpících močovou inkontinencí způsobenou neurogenní hyperaktivitou
detruzoru, u kterých docházelo buď ke spontánní mikci, nebo podstoupili katetrizaci. Do studie bylo
zahrnuto 691 pacientů s poraněním míchy nebo s roztroušenou sklerózou, u kterých nebyla uspokojivá
léčba pomocí nejméně jednoho anticholinergika. Pacienti byli náhodně rozděleni do skupin a dostávali
buď 200 jednotek přípravku BOTOX (n=227), 300 jednotek přípravku BOTOX (n=223), nebo placebo
(n=241).

V obou studiích 3. fáze bylo u primární proměnné účinnosti – změny v týdenní četnosti případů
inkontinence oproti původnímu stavu – zjištěno výrazné zlepšení v porovnání s placebem ve prospěch
přípravku BOTOX (200 jednotek a 300 jednotek) v primárním časovém bodě v 6. týdnu, včetně
procentuálního podílu pacientů bez inkontinence. Bylo zjištěno výrazné zlepšení urodynamických
parametrů včetně zvýšení cystometrické kapacity a snížení maxima tlaku detruzoru během první
mimovolní kontrakce detruzoru. Bylo zjištěno také výrazné zlepšení specifických parametrů kvality
života v souvislosti s inkontinencí v porovnání s placebem dle hodnocení pacientů v dotazníku kvality
života v souvislosti s inkontinencí (I-QOL) (včetně nutnosti vyhýbat se limitujícím aktivitám,
psychosociálního dopadu a sociálních rozpaků). Nebyly prokázány žádné další výhody přípravku
BOTOX o obsahu 300 jednotek oproti přípravku s obsahem 200 jednotek, příznivější bezpečnostní
profil byl pak pozorován u přípravku BOTOX s obsahem 200 jednotek.

Souhrnné výsledky pivotních studií jsou uvedeny níže:

Primární a sekundární koncové body ve výchozím stavu a změna oproti výchozímu stavu dle
souhrnu pivotních studií:

BOTOX
200 jednotek
(n=227)
Placebo
(n=241)
Hodnota p
Týdenní četnost případů inkontinence*
Průměrný výchozí stav
Průměrná změna ve 2. týdnu
Průměrná změna v 6. týdnua
Průměrná změna ve 12. týdnu

32,-17,-21,-20,
31,-9,-10,-9,

p<0,p<0,p<0,Maximální cystometrická kapacita (ml)
Průměrný výchozí stav
Průměrná změna v 6. týdnub

250,+153,
253,+11,

p<0,Maximální tlak detruzoru během 1. mimovolní
kontrakce detruzoru (cm H2O)
Průměrný výchozí stav
Průměrná změna v 6. týdnub


51,-32,

47,+1,


p<0,Celkové skóre kvality života v souvislosti
s inkontinencíc,d
Průměrný výchozí stav
Průměrná změna v 6. týdnub
Průměrná změna ve 12. týdnu


35,+25,+28,

35,+11,+8,


p<0,p<0,* Procentuální podíl pacientů bez inkontinence v průběhu 6. týdne byl 37 % u skupiny používající BOTOX jednotek a 9 % u skupiny používající placebo. Podíly pacientů, u kterých bylo dosaženo nejméně 75% omezení
případů inkontinence oproti výchozímu stavu, byly 63 % u přípravku BOTOX 200 jednotek a 24 % u placeba.
Podíly pacientů, u kterých bylo dosaženo nejméně 50% omezení oproti výchozímu stavu, byly 76 % a 39 %.
a Primární cílový parametr
b Sekundární cílový parametr
c Měřítko celkového skóre I-QOL leží v rozmezí 0 (největší potíže) až 100 (vůbec žádné potíže).
d V pivotních studiích byl předem specifikovaný minimálně významný rozdíl (MID) pro celkové skóre I-QOL bodů na základě hodnocení MID ve výši 4–11 bodů uváděných u pacientů trpících neurogenní hyperaktivitou
detruzoru.

Medián trvání odpovědi vycházející ze žádosti pacienta o opakování léčby byl v daných dvou
pivotních studiích 256–295 dní (36–42 týdnů) u skupiny dostávající dávku 200 jednotek oproti dnům (13 týdnům) u skupiny dostávající placebo. Medián trvání odpovědi vycházející ze žádosti
pacienta o opakování léčby u pacientů, kteří pokračovali do otevřené fáze studie a dostávali pouze
léčbu BOTOX 200 jednotek (n=174), byl 253 dní (~36 týdnů).

U všech cílových parametrů účinnosti pocítili pacienti při opakování léčby shodnou odezvu.

V pivotních studiích nedošlo u žádného ze 475 pacientů trpících neurogenní hyperaktivitou detruzoru
po podání analyzovaných vzorků ke tvorbě neutralizačních protilátek.
U pacientů s analyzovanými vzorky v programu vývoje léčivého přípravku (včetně otevřené
pokračovací studie) se neutralizační protilátky vytvořily u 3 ze 300 pacientů (1,0 %) pouze po podání
dávek BOTOX 200 jednotek a u 5 z 258 pacientů (1,9 %) po podání nejméně jedné dávky BOTOX
300 jednotek. Čtyři z těchto osmi pacientů pokračovali v léčbě, protože byl pozorován klinický přínos.
V porovnání s celkovou populací léčenou přípravkem BOTOX, pacienti, u nichž se vytvořily
neutralizační protilátky měli všeobecně kratší trvání odpovědi na léčbu a následně dostávali léčbu
častěji (viz bod 4.4).

Poregistrační studie
Placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená poregistrační studie byla provedena u pacientů
s roztroušenou sklerózou a močovou inkontinencí způsobenou neurogenní hyperaktivitou detruzoru,
u kterých nebyla dostatečně uspokojivá léčba pomocí nejméně jednoho anticholinergika a kteří nebyli
katetrizováni při vstupu do studie. Tito pacienti byli randomizováni a dostávali buď 100 jednotek
přípravku BOTOX (n=66), nebo placebo (n=78).

U primární proměnné účinnosti – změny v týdenní četnosti případů inkontinence oproti původnímu
stavu – bylo zjištěno výrazné zlepšení v porovnání s placebem u přípravku BOTOX v primárním
časovém bodě v 6. týdnu, včetně procentuálního podílu pacientů bez inkontinence. Bylo zjištěno
výrazné zlepšení urodynamických parametrů, dotazníku kvality života v souvislosti s inkontinencí (I-
QOL), včetně vyhýbaní se limitujícím aktivitám, psychosociálního dopadu a sociálních rozpaků.

Výsledky poregistrační studie jsou uvedeny níže:

Primární a sekundární koncové body ve výchozím stavu a změna oproti výchozímu stavu
v poregistrační studii s přípravkem BOTOX 100 jednotek u pacientů s roztroušenou sklerózou,
kteří nebyli katetrizováni při vstupu do studie:

BOTOX
100 jednotek
(n=66)
Placebo
(n=78)
Hodnota p
Denní četnost případů inkontinence*
Průměrný výchozí stav
Průměrná změna ve 2. týdnu
Průměrná změna v 6. týdnua
Průměrná změna ve 12. týdnu

4,-2,-3,-2,
4,-1,-1,-1,

p˂0,p˂0,p˂0,Maximální cystometrická kapacita (ml)
Průměrný výchozí stav
Průměrná změna v 6. týdnub

+246,+127,
245,-1,

p˂0,Maximální tlak detruzoru během 1. mimovolní
kontrakce detruzoru (cm H2O)
Průměrný výchozí stav
Průměrná změna v 6. týdnub


35,-19,

36,+3,


p=0,Celkové skóre kvality života v souvislosti
s inkontinencí c, d
Průměrný výchozí stav
Průměrná změna v 6. týdnub
Průměrná změna ve 12. týdnu


32,+40,+38,

34,+9,+7,


p˂0,p˂0,* Procentuální podíl pacientů bez inkontinence v průběhu 6. týdne byl 53,0 % u skupiny používající BOTOX
100 jednotek.
a 10,3 % u skupiny používající placebo.
a Primární cílový parametr
b Sekundární cílový parametr
c Měřítko celkového skóre I-QOL leží v rozmezí 0 (největší potíže) až 100 (vůbec žádné potíže).
d Předem specifikovaný minimálně významný rozdíl (MID) pro celkové skóre I-QOL 11 bodů na základě
hodnocení MID ve výši 4–11 bodů uváděných u pacientů trpících neurogenní hyperaktivitou detruzoru.

Medián trvání odpovědi vycházející ze žádosti pacienta o opakování léčby byl 362 dní (~52 týdnů)
u skupiny dostávající BOTOX 100 jednotek oproti 88 dnům (~13 týdnům) u skupiny dostávající
placebo.

Neurogenní hyperaktivita detruzoru u pediatrických pacientů

Byla provedena jedna dvojitě zaslepená, randomizovaná, multicentrická klinická studie (191622-120)
s paralelní skupinou u pacientů ve věku 5 až 17 let s močovou inkontinencí způsobenou hyperaktivitou
detruzoru spojenou s neurologickým onemocněním a používajících čistou intermitentní katetrizaci.
Celkem 113 pacientů (z toho 99 pacientů se spinálním dysrafismem, jako je rozštěp páteře, pacientů s poraněním míchy a 1 pacient s transverzální myelitidou) mělo nedostatečnou odpověď nebo
byli intolerantní na alespoň jednu anticholinergní léčbu. Tito pacienti byli randomizováni k podávání
50 jednotek, 100 jednotek nebo 200 jednotek, kdy dávka neměla překročit 6 jednotek/kg tělesné
hmotnosti. Pacienti, kteří dostávali menší než randomizovanou dávku kvůli maximální dávce
jednotek/kg, byli pro analýzu zařazeni do skupiny s nejbližší dávkou; n=38, n=45 a n=30 pro
BOTOX 50 jednotek, BOTOX 100 jednotek, resp. BOTOX 200 jednotek. Před podáním léčby byla
pacientům podána anestezie podle věku a místních obvyklých postupů. Sto devět pacientů (97,3 %)
dostalo celkovou anestezii nebo sedaci při vědomí (vyžadováno u pacientů ve věku < 12 let) a pacienti (2,7 %) dostali lokální anestezii (povoleno pouze u pacientů ve věku ≥ 12 let).

Výchozí stav a změna oproti výchozímu stavu v denní četnosti případů inkontinence, objemu
moči při první ranní katetrizaci a maximálního tlaku detruzoru ve fázi uchovávání (cmH2O) ve
dvojitě zaslepené klinické studii s paralelní skupinou

BOTOX
200 jednotek
(n=30)
BOTOX
100 jednotek
(n=45)
BOTOX
50 jednotek
(n=38)
Hodnota p*

BOTOX
200 vs. jednotek
Hodnota p*

BOTOX
100 vs. jednotek
Denní četnost
případů
inkontinencea

Průměrný výchozí
stav (SD)

3,7 (5,06) 3,0 (1,07) 2,8 (1,04)


Průměrná změna*
ve 2. týdnu

-1,1 -1,
-1,

Průměrná změna*
v 6. týdnu**
(95% CI)

-1,3
(-1,8; -0,9)
-1,3
(-1,7; -0,9)
-1,3
(-1,7; -0,9)

0,9123 0,Průměrná změna*
ve 12. týdnu
-0,9 -1,4 -1,2
Objem moči při
ranní katetrizaci
(mL)b

Průměrný výchozí
stav (SD)

187,(135,70)

164,(114,48)

203,(167,48)


Průměrná změna*
ve 2. týdnu

63,2 29,4 31,

Průměrná změna*
v 6. týdnu**
(95% CI)

87,5
(52,1; 122,8)

34,9
(7,9; 61,9)

21,9
(-7,2; 51,1)

0,0055 0,Průměrná změna*
ve 12. týdnu
45,2 55,8 12,9
Maximální tlak
detruzoru během
fáze uchovávání
(cmH2O)b

Průměrný výchozí
stav (SD)

56,7 (33,89) 56,5 (26,86)

58,2 (29,45)


Průměrná změna*
v 6. týdnu**
(95% CI)
-27,3
(-36,4; -18,2)
-20,1
(-27,3; -12,8)
-12,9
(-20,4; -5,3)
0,0157 0,CI = interval spolehlivosti
* Průměrná změna nejmenších čtverců (LS) a 95% CI a hodnoty p jsou založeny na modelu ANCOVA s výchozí
hodnotou jako kovariátem, léčenou skupinou, věkem (< 12 let nebo ≥ 12 let), výchozími příhodami denní
inkontinence (≤ 6 nebo > 6) a anticholinergní léčbou (ano/ne) na počátku léčby jako faktory.
** Primární časový parametr
a Primární cílový parametr
b Sekundární cílový parametr

Medián trvání odpovědi vycházející z žádosti pacienta o opakování léčby byl 214 dní (31 týdnů), dní (24 týdnů) a 207 dní (30 týdnů) pro BOTOX 50 jednotek, BOTOX 100 jednotek, resp. BOTOX
200 jednotek.

U 99 dětských pacientů, kteří měli negativní výchozí výsledek na vazebné nebo neutralizační
protilátky a měli alespoň jednu hodnotitelnou hodnotu po výchozím stavu z jedné randomizované
dvojitě zaslepené studie a jedné dvojitě zaslepené prodloužené studie, se u žádného pacienta po podání
50 jednotek až 200 jednotek přípravku BOTOX neobjevily neutralizační protilátky.

PORUCHY KŮŽE A PODKOŽÍ

Primární hyperhidróza axil

Dvojitě zaslepená multicentrická klinická studie byla provedena u pacientů s perzistující bilaterální
primární hyperhidrózou, která byla definována na základě gravimetrického měření za těchto
podmínek: nejméně 50 mg spontánní produkce potu v každé axile za 5 minut při pokojové teplotě
v klidu. 320 pacientů bylo randomizováno tak, že 242 z nich dostalo 50 jednotek přípravku BOTOX
a 78 placebo. Respondenti na léčbu byli ti, u kterých došlo minimálně k 50% snížení axilárního pocení
oproti výchozímu stavu. Při prvním hodnocení 4 týdny po aplikaci byl podíl respondentů ve skupině
s přípravkem BOTOX 93,8 % proti 35,9 % ve skupině s placebem (p<0,001). Incidence respondentů
mezi pacienty ve skupině s přípravkem BOTOX byla nadále signifikantně vyšší (p<0,001), než
u pacientů léčených placebem po celou dobu až do 16. týdne.

Následující otevřená studie zahrnovala 207 vhodných pacientů, kteří dostali až 3 kúry přípravku
BOTOX. Dvě studie trvající 16 měsíců (dvojitě zaslepená 4 měsíce, pokračující otevřená 12 měsíců)
dokončilo celkem 174 pacientů. Incidence klinických odpovědí v 16. týdnu následující po 1. kúře
(n=287), 2. kůře (n=123) a 3. kůře (n=30) byla 85,0 %, 86,2 % a 80 %. Průměrná doba trvání účinku
ve všech studiích byla 7,5 měsíce po první kúře, avšak u 27,5 % pacientů trval účinek 1 rok i více.

Vějířkovité vrásky kolem očí

Do studií bylo zařazeno 1 362 pacientů se středními až velkými vějířkovitými vráskami kolem očí
patrnými při širokém úsměvu buď samotnými (n=445, studie 191622-098), nebo spolu se středními až
velkými glabelárními vráskami patrnými při maximálním zamračení (n=917, studie 191622-099).

Injekce přípravku BOTOX významně snížily závažnost vějířkovitých vrásek kolem očí ve srovnání
s placebem ve všech časových bodech (p<0,001) po dobu až 5 měsíců. To bylo měřeno podle podílu
pacientů, kteří dosáhli stupně závažnosti vrásek kolem očí hodnocených jako žádné nebo mírné při
širokém úsměvu v obou pivotních studiích; do dne 150 (ukončení studie) ve studii 191622-098 a do
dne 120 (ukončení prvního léčebného cyklu) ve studii 191622-099). U hodnocení zkoušejícím
a hodnocení samotným pacientem byl podíl pacientů dosahujících stupně závažnosti vějířkovitých
vrásek patrných při širokém úsměvu, hodnocené jako žádné nebo mírně výrazné vrásky, vyšší
u pacientů se středně výraznými vějířkovitými vráskami, které jsou patrné při širokém úsměvu při
výchozím stavu, v porovnání s pacienty se závažnými vějířkovitými vráskami, které jsou patrné při
širokém úsměvu při výchozím stavu. Tabulka 1 shrnuje výsledky v den 30, což byl časový bod
primárního cílového parametru účinnosti.

Ve studii 191622-104 (prodloužení studie 191622-099) bylo 101 pacientů, kteří byli dříve
randomizováni do placeba, zařazeno do své první léčby dávkou 44 jednotek (U). Pacienti léčení
přípravkem BOTOX měli statisticky významný přínos léčby v primárním cílovém parametru účinnosti
ve srovnání s placebem v den 30 po jejich první aktivní léčbě. Míra léčebné odpovědi byla podobná
jako ve skupině 44 U v den 30 po první léčbě ve studii 191622-099.

Čtyři cykly přípravku BOTOX v dávce 44 U k léčbě vějířkovitých a glabelárních vrásek obdrželo
celkem 123 pacientů.

Den 30: Hodnocení vějířkovitých vrásek kolem očí při širokém úsměvu provedené zkoušejícím
a pacientem – procento odezvy (% pacientů, kteří dosáhli hodnocení u vrásek kolem očí žádné nebo
mírné)

Klinická
studie
Dávka BOTOX Placebo BOTOX Placebo
Hodnocení zkoušejícím Hodnocení pacientem
191622-098 24 jednotek
(vějířkovité vrásky kolem očí)
66,7 %*
(148/222)
6,7 %
(15/223)
58,1 %*
(129/222)
5,4 %
(12/223)
191622-099 24 jednotek
(vějířkovité vrásky kolem očí)

44 jednotek
(24 jednotek vějířkovité vrásky
kolem očí;
20 jednotek glabelární vrásky)
54,9 %*
(168/306)

59,0 %*
(180/305)
3,3 %
(10/306)

3,3 %
(10/306)
45,8 %*
(140/306)

48,5 %*
(148/305)
3,3 %
(10/306)

3,3 %
(10/306)
* p<0,001 (BOTOX vs. placebo)

Zlepšení vzhledu vějířkovitých vrásek kolem očí patrných při širokém úsměvu od výchozího stavu,
hodnocené subjektem, bylo statisticky významné (p<0,001) pro BOTOX (24 U a 44 U) ve srovnání
s placebem v den 30 a ve všech časových bodech po každém léčebném cyklu v obou pivotních
studiích.

Léčba přípravkem BOTOX v dávce 24 U rovněž významně snížila závažnost vějířkovitých vrásek
v klidu. Z 528 léčených pacientů mělo 63 % (330/528) středně výrazné až výrazné vějířkovité vrásky
v klidu při výchozím stavu. Z toho bylo 58 % (192/330) pacientů léčených přípravkem BOTOX
považováno za respondenty na léčbu (žádné nebo mírné vrásky) 30 dní po aplikaci injekce
v porovnání s 11 % (39/352) pacientů léčených placebem.

V dotazníku výsledků u obličejových vrásek (Facial Line Outcomes, FLO-11) byly podíly pacientů,
kteří dosáhli zlepšení v hodnocení psychologického dopadu vrásek kolem očí na vnímání věku,
atraktivnosti a únavnosti subjektem, statisticky významné (p<0,001) pro BOTOX (24 U a 44 U) ve
srovnání s placebem v primárním časovém bodě 30 dnů a ve všech následujících časových okamžicích
v obou pivotních studiích.
V pivotních studiích bylo 3,9 % (53/1 362) pacientů starších než 65 let. Pacienti v této věkové skupině
měli léčebnou odpověď podle hodnocení zkoušejícím 36 % (v den 30) pro BOTOX (24 U a 44 U). Při
analýze podle věkových skupin ≤ 50 let a > 50 let vykázaly obě populace statisticky významné
zlepšení v porovnání s placebem. Odpověď na léčbu přípravkem BOTOX v dávce 24 U, hodnocená
zkoušejícím, byla nižší u skupiny subjektů ve věku > 50 let než u subjektů ve věku ≤ 50 let (42,0 %
a 71,2 % v uvedeném pořadí).

Celková odpověď na léčbu vějířkovitých vrásek přípravkem BOTOX, patrných při širokém úsměvu je
nižší (60 %) než léčebná odpověď pozorovaná u léčby glabelárních vrásek, patrných při maximálním
zamračení (80 %).

916 pacientů (517 pacientů s dávkou 24 U a 399 pacientů s dávkou 44 U) léčených přípravkem
BOTOX mělo provedenou analýzu vzorků na tvorbu protilátek. U žádného pacienta se nevytvořily
neutralizující protilátky.

Vrásky na čele
822 pacientů se středně závažnými až závažnými vráskami na čele a glabelárními vráskami patrnými
při maximální kontrakci buď samotnými (n=254, studie 191622-142), nebo také se středně výraznými
až výraznými vějířkovitými vráskami patrnými při širokém úsměvu (n=568, studie 191622-143) bylo
také zařazeno do primární populace k analýze všech primárních a sekundárních cílových parametrů
účinnosti. V klinických studiích byly vrásky na čele léčeny ve spojení s glabelárními vráskami.

Jak při posouzení zkoušejícím lékařem, tak pacientem, byl podíl pacientů, kteří dosáhli žádných nebo
mírných vrásek na čele patrných při maximálně zvednutém obočí po injekcích přípravku BOTOX,
větší než podíl pacientů ošetřených placebem v den 30, časovém bodě primárního cílového parametru
účinnosti (tabulka 2). Jsou také uvedeny podíly pacientů, kteří dosáhli minimálního zlepšení
o 1 stupeň v závažnosti vrásek na čele od výchozího stavu v klidu a nedosáhli žádné nebo dosáhli
mírné závažnosti horních obličejových vrásek při maximální kontrakci.

Tabulka 2: Den 30: Hodnocení vrásek na čele a vrásek v horní části obličeje při maximální kontrakci
a v klidu provedené zkoušejícím lékařem a pacientem.
Klinická studie Cílový parametr BOTOX

Placebo

BOTOX

Placebo

Hodnocení
zkoušejícím lékařem
Hodnocení pacientem
Studie 191622-142 jednotek
(20 jednotek vrásky
na čele + 20 jednotek
glabelární vrásky)
Vrásky na čele při
maximální kontrakcia
94,8 %
(184/194)
1,7 %
(1/60)
87,6 %
(170/194)
0,0 %
(0/60)
p<0,0005 p<0,Vrásky na čele
v klidub
86,2 %
(162/188)
22,4 %
(13/58)
89,7 %
(174/194)
10,2 %
(6/59)
p<0,0001 p<0,Studie 191622-143 jednotek
(20 jednotek vrásky
na čele + 20 jednotek
glabelární vrásky)
Vrásky na čele při
maximální kontrakcia
90,5 %
(201/222)
2,7 %
(3/111)
81,5 %
(181/222)
3,6 %
(4/111)
p<0,0005 p<0,Vrásky na čele
v klidub
84,1 %
(185/220)
15,9 %
(17/107)
83,6 %
(184/220)
17,4 %
(19/109)
p<0,0001 p<0,Studie 191622-143 jednotek
(20 jednotek vrásky
na čele + 20 jednotek
glabelární vrásky +
24 jednotek
vějířkovité vrásky)
Vrásky na čele při
maximální kontrakcia
93,6 %
(220/235)
2,7 %
(3/111)
88,9 %
(209/235)
3,6 %
(4/111)
p<0,0005 p<0,Vrásky v horní části
obličeje při maximální
kontrakcic
56,6 %
(133/235)
0,9 %
(1/111) Není k dispozici
p<0,a Podíl pacientů, kteří dosáhnou žádné nebo mírné závažnosti vrásek na čele při maximálně zvednutém obočí.
b Podíl pacientů s minimálním zlepšením o 1 stupeň od výchozího stavu u závažnosti vrásek na čele v klidu.
c Podíl respondérů je definovaný jako stejný pacient, který dosáhne žádných nebo mírných vrásek na čele,
glabelárních vrásek a vějířkovitých vrásek v každé oblasti obličeje při maximální kontrakci.

Injekce přípravku BOTOX významně snížily závažnost vrásek na obličeji patrných při maximálně
zvednutém obočí v porovnání s placebem po dobu až 6 měsíců (p<0,05): To bylo měřeno podle podílu
pacientů, kteří dosáhli hodnocení závažnosti vrásek na obličeji žádné nebo mírné při maximální
elevaci obočí v obou pivotních studiích; do dne 150 ve studii 191622-142 (21,6 % pacientů léčených
přípravkem BOTOX v porovnání s 0 % pacientů ošetřených placebem) a do dne 180 ve studii 143 (6,8 % pacientů léčených přípravkem BOTOX v porovnání s 0 % pacientů ošetřených placebem).
Když byly všechny 3 oblasti léčeny současně ve studii 191622-143 (BOTOX, skupina 64 jednotek),
snížily injekce přípravku BOTOX významně závažnost glabelárních vrásek až po dobu 6 měsíců
(5,5 % pacientů léčených přípravkem BOTOX v porovnání s 0 % pacientů ošetřeních placebem)
a vrásek na čele až po dobu 6 měsíců (9,4 % pacientů léčených přípravkem BOTOX v porovnání
s 0 % pacientů ošetřených placebem).

Celkem 116 a 150 pacientů dostalo během 1 roku 3 cykly léčby přípravkem BOTOX 40 jednotek
(20 jednotek u vrásek na čele s 20 jednotkami u glabelárních vrásek) a 64 jednotek (20 jednotek
u vrásek na čele, 20 jednotek u glabelárních vrásek a 24 jednotek u vějířkovitých vrásek), v uvedeném
pořadí. Četnost odpovědí u zlepšení vrásek na čele byla podobná napříč všemi léčebnými cykly.

Pomocí dotazníku FLO-11 bylo pozorováno zlepšení u pocitů obtěžování vráskami na čele, pocitů, že
vypadají starší než skutečně jsou, a přitažlivosti udávané pacientem u významně (p<0,001) vyššího
podílu pacientů léčených přípravkem BOTOX 40 jednotek (20 jednotek u vrásek na čele s jednotkami u glabelárních vrásek) a 64 jednotek (20 jednotek u vrásek na čele, 20 jednotek
u glabelárních vrásek a 24 jednotek u vějířkovitých vrásek) v porovnání s placebem v primárním
časovém bodě dne 30 ve studiích 191622-142 a 191622-143.

Pomocí dotazníku FLSQ (Facial Lines Satisfaction Questionnaire) udávalo 78,1 % (150/192) pacientů
ve studii 191622-142 a 62,7 % (138/220) pacientů ve studii 191622-143 zlepšení dopadů souvisejících
se vzhledem a emočních dopadů (definované podle položek týkajících se pocitu vyššího věku,
negativního sebevědomí, unaveného vzhledu, pocitu smutku, rozhněvaného vzhledu) při léčbě
přípravkem BOTOX 40 jednotek (20 jednotek u vrásek na čele s 20 jednotkami u glabelárních vrásek)
v porovnání s pacienty ošetřenými placebem 19,0 % (11/58) ve studii 191622-142 a 18,9 % (21/111)
ve studii 191622-143 v den 30 (p<0,0001 v obou studiích).

Ve stejném dotazníku udávalo 90,2 % (174/193) pacientů ve studii 191622-142 a 79,2 % (175/221, jednotek) nebo 86,4 % (203/235, 64 jednotek) pacientů ve studii 191622-143, že byli „velmi
spokojení“/„většinou spokojeni“ s přípravkem BOTOX 40 jednotek nebo 64 jednotek v porovnání
s pacienty ošetřenými placebem (1,7 % [1/58], 3,6 % [4/110] ve studii 191622-142 a ve studii 143, v uvedeném pořadí), v primárním časovém bodě dne 60 s použitím FLSQ (p<0,0001 v obou
studiích).

V pivotních studiích bylo 3,7 % (22/587) pacientů starších než 65 let. Pacienti v této věkové skupině
měli léčebnou odpověď hodnocenou zkoušejícím lékařem 86,7 % (13/15) (v den 30) u přípravku
BOTOX v porovnání s 28,6 % (2/7) pacientů na placebu. Četnosti odpovědí v této podskupině léčebné
přípravkem BOTOX byly podobné jako u celkové populace, ale v důsledku malého počtu pacientů
nebyla dosažena statistická významnost.