Sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

BOTOX 100 jednotek definovaných dle Allerganu prášek pro injekční roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička obsahuje 100 Allergan jednotek botulotoxinu* typ A.
* z Clostridium botulinum
Tyto jednotky jsou specifické pro BOTOX a nejsou použitelné pro jiné přípravky obsahující
botulotoxin.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční roztok.
Bílý lyofilizát.
BOTOX vypadá jako jemná bílá usazenina na dně lahvičky, která může být obtížně viditelná.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

BOTOX je určen k léčbě:

Neurologické poruchy:

BOTOX je indikován k symptomatické léčbě:
- Fokální spasticity kotníku a nohy u ambulantních pacientů s dětskou mozkovou obrnou od
dvou let věku jako doplňková (adjuvantní) léčba k rehabilitační léčbě.
- Fokální spasticity zápěstí a ruky vzniklé na podkladě cévní mozkové příhody u dospělých
pacientů.
- Fokální spasticity kotníku a nohy vzniklé na podkladě cévní mozkové příhody u dospělých
pacientů (viz bod 4.4).
- Blefarospasmu, hemifaciálního spasmu a přidružené fokální dystonie.
- Idiopatické rotační cervikální dystonie (spastické torticollis).
• Prevence bolestí hlavy u dospělých s chronickou migrénou (bolesti hlavy nejméně 15 dní
v měsíci, z toho je nejméně 8 dní s migrénou).

Dysfunkce močového měchýře:

• Hyperaktivní močový měchýř idiopatické etiologie se symptomy močové inkontinence,
naléhavého a častého močení u dospělých pacientů, kteří mají neadekvátní odpověď nebo jsou
intolerantní k anticholinergní léčbě.
• Močová inkontinence u dospělých pacientů způsobená neurogenní hyperaktivitou detruzoru
vyvolanou neurogenním močovým měchýřem jako důsledek poranění míchy (traumatické nebo
netraumatické) nebo sclerosis multiplex.

Poruchy kůže a podkoží:

• Vytrvalá těžká primární hyperhidróza axil, která rušivě zasahuje do každodenních aktivit a je
rezistentní na topickou léčbu.
• Přechodné zlepšení vzhledu:
• Středně výrazných až výrazných svislých vrásek mezi obočím, které jsou patrné při
maximálním zamračení (glabelární vrásky) a/nebo,
• Středně výrazných až výrazných vějířkovitých vrásek, které jsou patrné při širokém
úsměvu a/nebo,
• Středně výrazných až výrazných vrásek na čele, které jsou patrné při maximálně
zvednutém obočí,
když má závažnost vrásek na obličeji důležitý psychologický dopad u dospělých pacientů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Jednotky botulotoxinů nejsou mezi jednotlivými výrobky navzájem zaměnitelné.
Dávky v jednotkách používaných společností Allergan se liší od jiných přípravků s botulotoxinem.

Starší pacienti
U starších pacientů není potřebná žádná úprava dávky. Počáteční dávkování má začít na nejnižší
doporučené dávce pro konkrétní indikaci. U starších pacientů, kteří mají významné zdravotní potíže
v anamnéze a kteří souběžně užívají jiné léky, je při léčbě třeba dbát zvýšené opatrnosti. Jsou dostupné
omezené údaje o léčbě spasticity horní a dolní končetiny související s cévní mozkovou příhodou
přípravkem BOTOX u pacientů ve věku nad 65 let. Pro další informace viz body 4.4, 4.8 a 5.1.
O použití přípravku BOTOX k léčbě glabelárních vrásek u pacientů starších 65 let jsou k dispozici jen
omezené údaje z klinických studií fáze 3 (viz bod 5.1). Než bude provedeno více studií u této věkové
skupiny, použití přípravku BOTOX k léčbě glabelárních vrásek u pacientů starších 65 let se
nedoporučuje.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku BOTOX pro pediatrickou populaci u jiných indikací než těch
uvedených v bodě 4.1, nebyla stanovena. Nelze uvést žádná doporučení týkající se dávkování
přípravku pro jiné indikace než pro indikaci „fokální spasticita spojená s dětskou mozkovou obrnou‟.
V současné době dostupné údaje pro indikaci jsou popsány v bodech 4.2, 4.4, 4.8 a 5, viz následující
tabulka.

BOTOX mají podávat pouze lékaři se zkušenostmi v hodnocení a léčbě fokální spasticity
u pediatrických pacientů jako součásti strukturovaného programu rehabilitace.

Blefarospasmus, hemifaciální spasmus 12 let (viz body 4.4 a 4.8)
Cervikální dystonie 12 let (viz body 4.4 a 4.8)
Fokální spasticita u pediatrických pacientů 2 roky (viz body 4.2, 4.4 a 4.8)
Primární hyperhidróza axil 12 let
(jsou omezené zkušenosti u dospívajících ve
věku 12 až 17 let, viz body 4.4, 4.8 a 5.1)
Glabelární vrásky patrné při maximálním zamračení
a/nebo vějířkovité vrásky, které jsou patrné při
širokém úsměvu a/nebo vrásky na čele patrné při
maximálně zvednutém obočí
18 let

Důležité jsou následující informace:

Používají-li se při aplikaci injekcí různé velikosti injekčních lahviček přípravku BOTOX, je
třeba dbát na to, aby se při rekonstituci na příslušný počet jednotek na 0,1 ml používal správný
objem rozpouštědla. Každá injekční stříkačka musí být řádně označena.

K rekonstituci přípravku BOTOX se používá pouze sterilní fyziologický roztok bez konzervačních
látek (0,9% injekční roztok chloridu sodného). Do stříkačky je třeba natáhnout odpovídající objem
rozpouštědla (viz tabulka ředění níže).

Tento přípravek je určen k jednorázovému použití a jakýkoli nepoužitý roztok je třeba zlikvidovat.

Pokyny ohledně použití, zacházení s přípravkem a likvidace lahviček viz bod 6.6.

Tabulka ředění přípravku BOTOX pro všechny indikace s výjimkou poruch močového měchýře

Lahvička 100 jednotek
Výsledná dávka
(jednotky na 0,1 ml)
Množství rozpouštědla
(sterilní fyziologický roztok bez konzervačních látek (0,9% injekční roztok
chloridu sodného)) přidaného do lahvičky o obsahu 100 jednotek
20 jednotek 0,5 ml
10 jednotek 1 ml
jednotek 2 ml
jednotky 2,5 ml
2,5 jednotky 4 ml
1,25 jednotky 8 ml

Hyperaktivní močový měchýř idiopatické etiologie:
Pro usnadnění rekonstituce se doporučuje použít lahvičku o obsahu 100 jednotek.

BOTOX (100 jednotek v jedné injekční lahvičce, použití 1 injekční lahvičky)
• Proveďte rekonstituci jedné injekční lahvičky přípravku BOTOX o obsahu 100 U, do injekční
lahvičky přidejte 10 ml sterilního fyziologického roztoku bez konzervačních látek (0,9%
injekční roztok chloridu sodného) a jemně promíchejte.
• Z injekční lahvičky natáhněte 10 ml do injekční stříkačky o velikosti 10 ml.
Výsledkem bude jedna 10 ml injekční stříkačka s celkovým obsahem 100 jednotek rekonstituovaného
přípravku BOTOX. Přípravek se musí použít neprodleně po rekonstituci v injekční stříkačce.
Nepoužitý roztok znehodnoťte.

Močová inkontinence způsobená neurogenní hyperaktivitou detruzoru:

Pro usnadnění rekonstituce se doporučuje použít dvě lahvičky o obsahu 100 jednotek.

BOTOX (100 jednotek v jedné injekční lahvičce, použití 2 injekčních lahviček)

• Proveďte rekonstituci dvou injekčních lahviček přípravku BOTOX o obsahu 100 U, do každé
injekční lahvičky přidejte 6 ml sterilního fyziologického roztoku bez konzervačních látek (0,9%
roztoku chloridu sodného pro injekce) a jemně promíchejte.
• Z jednotlivých injekčních lahviček natáhněte 4 ml do každé ze dvou 10 ml injekčních stříkaček.
• Natáhněte zbývající 2 ml z každé injekční lahvičky do třetí 10ml injekční stříkačky.
• Rekonstituci dokončete přidáním 6 ml sterilního fyziologického roztoku bez konzervačních
látek (0,9% injekční roztok chloridu sodného) do každé 10 ml injekční stříkačky a jemně
promíchejte.

Výsledkem budou tři 10 ml injekční stříkačky s celkovým obsahem 200 jednotek rekonstituovaného
přípravku BOTOX. Přípravek se musí použít neprodleně po rekonstituci v injekční stříkačce.
Nepoužitý roztok znehodnoťte.

Způsob podání

Viz specifická doporučení pro každou indikaci uvedená níže.
BOTOX musí aplikovat pouze lékaři s odpovídající kvalifikací a zkušenostmi s léčbou a s používáním
požadovaných pomůcek.

Obecně platná optimální dávka a počet míst aplikace ve svalu nebyly pro všechny indikace pevně
stanoveny. V těchto případech by proto měl lékař navrhnout individuální léčebný režim. Optimální
dávku je třeba stanovit titrací, přičemž maximální doporučená dávka nesmí být překročena.

NEUROLOGICKÉ PORUCHY:

Fokální spasticita dolních končetin u pediatrických pacientů

Doporučená jehla: Sterilní jehla přiměřené velikosti. Délka jehly se má zvolit na základě
polohy (místa aplikace) na svalu a hloubky vpichu.

Pokyny k podání: Doporučuje se lokalizace postižených svalů technikami jako jehlová
elektromyografie, nervová stimulace nebo ultrazvuk. Podle místních
doporučení lze před injekcí použít lokální anestezii nebo lokální
anestezii v kombinaci s minimální nebo střední sedací. Bezpečnost
a účinnost přípravku BOTOX v léčbě spasticity u dětí při celkové
anestezii nebo hluboké sedaci/analgezii nebyly hodnoceny.

Následující obrázek ukazuje místa injekce při spasticitě dolních
končetin u pediatrických pacientů.


Doporučená dávka: Doporučená dávka k léčbě spasticity dolních končetin u pediatrických
pacientů je 4 jednotky/kg až 8 jednotek/kg tělesné hmotnosti
rozděleno mezi postižené svaly.

mediální hlava
m.
gastrocnemius
laterální hlava
m.
gastrocnemius
m.
soleus
m. tibialis
posterior
Dávkování přípravku BOTOX pro jednotlivé svaly při spasticitě
dolních končetin u pediatrických pacientů:

Sval
BOTOX
jednotky/kg*
(maximum jednotek
pro každý sval)
BOTOX
jednotek/kg**
(maximum jednotek
pro každý sval)
Počet míst
injekce
Povinné svaly kotníku
Mediální hlava
m. gastrocnemius

jednotka/kg
(37,5 jednotek)

jednotky/kg
(75 jednotek) Laterální hlava
m. gastrocnemius
jednotka/kg
(37,5 jednotek)
jednotky/kg
(75 jednotek) m. soleus 1 jednotka/kg (37,5 jednotek) 2 jednotky/kg (75 jednotek) m. tibialis posterior 1 jednotka/kg (37,5 jednotek) 2 jednotky/kg (75 jednotek) * nebyla překročena celková dávka 150 jednotek
** nebyla překročena celková dávka 300 jednotek

Maximální celková dávka: Celková dávka přípravku BOTOX podaná při léčebném sezení (při
jednom ošetření) dolních končetin nemá překročit 8 jednotek/kg
tělesné hmotnosti nebo 300 jednotek podle toho, která hodnota je
nižší. Jestliže to ošetřující lékař považuje za vhodné, může se
u pacienta zvážit opakované podání po vymizení účinku předchozí
injekce, ne však dříve než za 12 týdnů od předcházející injekce. Při
léčbě obou dolních končetin celková dávka nemá přesáhnout
10 jednotek/kg tělesné hmotnosti nebo 340 jednotek (podle toho, co je
nižší hodnota) během 12týdenního intervalu.

Doplňující informace: Léčba přípravkem BOTOX není určena jako náhrada za obvyklý
režim rehabilitační péče. Klinické zlepšení obecně nastává během
prvních dvou týdnů po aplikaci. Pokud předchozí léčebný účinek
poklesne, aplikaci je třeba opakovat, ale ne častěji než každé tři
měsíce.

Fokální spasticita horní končetiny vzniklá na podkladě cévní mozkové příhody u dospělých

Doporučená jehla: Sterilní jehla velikosti 25, 27 nebo 30 G. Délka jehly má být určena na
základě umístění a hloubky svalu.

Pokyny k podání: K lokalizaci postižených svalů může být vhodné použít
elektromyografickou kontrolu nebo techniku nervové stimulace či
ultrazvuk. Aplikace injekcí přípravku BOTOX do více míst umožní
rovnoměrný kontakt s inervační oblastí svalu, což je zvláště užitečné
u velkých svalů.

Následující obrázek ukazuje místa injekce při spasticitě horních
končetin u dospělých pacientů:



Doporučená dávka: Doporučená dávka k léčbě spasticity horních končetin u dospělých
pacientů je až 240 jednotek rozdělených mezi postižené svaly,
uvedené v následující tabulce. Nejvyšší dávka pro jednu léčbu je
240 jednotek.

Velikost dávky a počet vpichů je třeba individuálně upravit na základě
velikosti, počtu a lokalizace postižených svalů, míry spasticity,
přítomnosti lokální svalové slabosti a pacientovy reakce na předchozí
léčbu.

Sval Doporučená dávka; počet míst
Předloktí
Pronator quadratus

10–50 jednotek; 1 místo
Zápěstí
Flexor carpi radialis
Flexor carpi ulnaris

15–60 jednotek; 1–2 místa
10–50 jednotek; 1–2 místa
Prsty/ruka
Flexor digitorum profundus
Flexor digitorum
sublimis/superficialis
Lumbricales*
Interossei*

15–50 jednotek; 1–2 místa
15–50 jednotek; 1–2 místa

5–10 jednotek; 1 místo
5–10 jednotek; 1 místo
Palec
Adductor pollicis
Flexor pollicis longus
Flexor pollicis brevis
Opponens pollicis

20 jednotek; 1–2 místa
20 jednotek; 1–2 místa
5–25 jednotek; 1 místo
5–25 jednotek; 1 místo
* Při podání do m. lumbricales a/nebo m. interossei je maximální doporučená
dávka 50 jednotek na jednu ruku.

Doplňující informace: V kontrolovaných klinických studiích byli pacienti po jednorázové
léčbě sledováni po dobu 12 týdnů. Zlepšení svalového napětí nastalo
během 2 týdnů s tím, že maximální účinek byl obvykle patrný během
4–6 týdnů. V otevřené pokračovací studii byla většině pacientů další
injekce aplikována po 12–16 týdnech, tedy ve chvíli, kdy účinek na
svalový tonus zeslábl. Těmto pacientům byly aplikovány až 4 injekce
s maximální celkovou dávkou až 960 jednotek během 54 týdnů. Uzná-
li to ošetřující lékař za vhodné, opakované dávky mohou být podány,
jakmile účinek předcházející injekce klesá, ne dříve než za 12 týdnů
od podání předchozí injekce. Stupeň a charakter svalové spasticity
v době podání opakované injekce může vést ke změně dávky
přípravku BOTOX. Je třeba použít nejnižší účinnou dávku.

Fokální spasticita dolní končetiny vzniklá na podkladě cévní mozkové příhody u dospělých

Doporučená jehla: Sterilní jehla velikosti 25, 27 nebo 30 G. Délka jehly má být určena na
základě umístění a hloubky svalu.

Pokyny k podání: K lokalizaci postižených svalů může být vhodné použít
elektromyografickou kontrolu nebo techniku nervové stimulace.
Aplikace injekcí přípravku BOTOX do více míst umožní rovnoměrný
kontakt s inervační oblastí svalu, což je zvláště užitečné u velkých
svalů.

Následující obrázek ukazuje místa vpichu injekce u dospělých se
spasticitou dolní končetiny:



Doporučená dávka: Doporučená dávka pro léčbu dospělých se spasticitou dolní končetiny
zahrnující kotník a nohu je 300 jednotek až 400 jednotek rozdělených
mezi 6 svalů, uvedených v následující tabulce. Nejvyšší doporučená
dávka pro jednu léčbu (jeden cyklus léčby) je 400 jednotek.

Dávky přípravku BOTOX do svalu u dospělých se spasticitou dolní
končetiny:

Sval Doporučená dávka
Celková dávka; Počet míst
Gastrocnemius
Mediální hlava
Laterální hlava

75 jednotek; 3 místa
75 jednotek; 3 místa
Soleus 75 jednotek; 3 místa
Tibialis posterior 75 jednotek; 3 místa
Flexor hallucis longus 50 jednotek; 2 místa
Flexor digitorum longus 50 jednotek; 2 místa
Flexor digitorum brevis 25 jednotek; 1 místo

Doplňující informace: Pokud se zmenší klinický efekt injekce a považuje-li lékař za vhodné,
může být u pacienta zvážena opakovaná aplikace injekce, ale ne dříve
než za 12 týdnů po předchozí injekci.

Blefarospasmus/hemifaciální spasmus

Doporučená jehla: Sterilní jehla velikosti 27–30 G/0,40–0,30 mm.

Pokyny k podání: Aplikaci není nutno provádět pod elektromyografickou kontrolou.

Doporučená dávka: Úvodní doporučená dávka je 1,25–2,5 jednotek aplikovaných do
orbicularis oculi, mediálně a laterálně na horním víčku a pouze
laterálně na dolním víčku. Může se aplikovat také do oblasti obočí, do
m. orbicularis lateralis nebo do horní části tváře, pokud zde spasmy
ruší vidění.

Maximální celková dávka: Počáteční dávka by neměla překročit 25 jednotek na každé oko.
Celková dávka při léčbě blefarospasmu by neměla překročit jednotek každých 12 týdnů.

Doplňující informace: Komplikace spojené s ptózou mohou být sníženy, pokud injekce není
aplikována do blízkosti m. levator palpebrae superioris. Diplopii
můžeme předejít, pokud se vyhneme aplikaci do mediální části
dolního víčka, čímž se sníží difuze do m. inferior obliquus.

Následující obrázky znázorňují možná místa aplikace:



Efekt bývá obvykle patrný do tří dnů, maxima dosahuje za 1–2 týdny
po podání. Účinnost každé aplikace trvá asi 3 měsíce, a poté lze léčbu
podle potřeby opakovat. Pokud je odpověď na úvodní léčbu
nedostatečná, může být při opakovaném sezení dávka zvýšena až na
dvojnásobek. Zvyšování dávky nad 5,0 jednotek do každého
aplikačního místa je však málo přínosné. Léčba, která je prováděna
častěji než každé 3 měsíce, nepřináší obvykle další výhody.
U pacientů s hemifaciálním spasmem nebo poruchami inervace n.VII
se postupuje jako u unilaterálního blefarospasmu, injekce se aplikuje
dle potřeby.

Cervikální dystonie

Doporučená jehla: Jehla přiměřené velikosti (obvykle 25–30 G/0,50–0,30 mm).

Pokyny k podání: Léčba cervikální dystonie v klinických studiích většinou
představovala aplikaci injekce přípravku BOTOX do m.
sternocleidomastoideus, levator scapulae, scalenae, splenius capitis,
semispinalis, longissimus a/nebo trapezius.
Tento seznam není úplný a nezahrnuje všechny svaly zodpovědné za
polohu hlavy, které může být třeba léčit.

Při výběru vhodné dávky je třeba zohlednit objem svalové hmoty
a stupeň hypertrofie nebo atrofie. Vzorce svalové aktivity u cervikální
dystonie se mohou samovolně změnit bez změn v klinických
projevech dystonie.

V případě potíží při lokalizaci jednotlivých svalů je třeba injekce
aplikovat pod elektromyografickou kontrolou.

Doporučená dávka: V první léčebné kúře se nesmí aplikovat více než 200 jednotek
a úprava následujících dávek závisí na prvotní reakci pacienta.

V úvodních kontrolovaných klinických studiích ke stanovení
bezpečnosti a účinnosti u cervikální dystonie se dávky
rekonstituovaného přípravku BOTOX pohybovaly v rozmezí od do 280 jednotek. V novějších studiích se dávky pohybovaly v rozmezí
od 95 do 360 jednotek (s průměrem přibližně 240 jednotek). Úvodní
dávka u nových pacientů, stejně jako u každé jiné léčby, se má zahájit
nejnižší účinnou dávkou. Do žádného místa by nemělo být podáno
více než 50 jednotek. Do m. sternocleidomastoideus by nemělo být
podáno více než 100 jednotek. Pro snížení incidence dysfagie se
injekce nesmí aplikovat do m. sternocleidomastoideus oboustranně.

Maximální celková dávka: Při jedné aplikaci by nikdy neměla být překročena celková dávka jednotek. Optimální počet míst vpichu závisí na velikosti svalu. Kratší
interval léčby než 10 týdnů se nedoporučuje.

Doplňující informace: Klinické zlepšení obecně nastává během prvních dvou týdnů po
aplikaci. Maximální efekt většinou nastane za 6 týdnů po aplikaci.
V klinických studiích existovala značná variabilita v délce účinku (od
do 33 týdnů) s typickou dobou účinnosti přibližně 12 týdnů.

Chronická migréna

Doporučená jehla: Sterilní jehla velikosti 30 G, doporučená délka 12–15 mm.

Pokyny k podání: Injekce mají být rozděleny do 7 specifických svalových oblastí na
hlavě/krku tak, jak je uvedeno v tabulce níže. U pacientů s extrémně
silnými krčními svaly může být v oblasti krku použita delší jehla.
S výjimkou m. procerus, který je aplikován v jednom bodě
(uprostřed), by všechny ostatní svaly měly být injikovány bilaterálně –
polovina aplikačních míst má být na levé a polovina na pravé straně
hlavy a krku. Pokud existuje/existují převažující lokalizace bolesti,
pak mohou být podávány další injekce na jednu nebo obě strany až do
specifických svalů (M.occipitalis, M.temporalis a M.trapezius), a to
až do maximální dávky na sval, jak je uvedeno v tabulce níže.



Následující schémata znázorňují aplikační místa injekce:



Následující schémata znázorňují doporučené svalové skupiny pro
volitelné další injekce:



Doporučená dávka: 155–195 jednotek aplikovaných intramuskulárně (i.m.), a to
v injekcích po 0,1 ml (5 U) do 31 až 39 injekčních bodů.

Dávkování přípravku BOTOX pro jednotlivé svaly v indikaci
prevence chronické migrény:

Doporučená dávka
Oblast hlavy a krku Celkový počet jednotek (U) (počet míst*)
M. corrugator** 10 jednotek (2 místa)
M. procerus 5 jednotek (1 místo)
M. frontalis** 20 jednotek (4 místa)
M. temporalis** 40 jednotek (8 míst) až 50 jednotek (10 míst)
M. occipitalis** 30 jednotek (6 míst) až 40 jednotek (8 míst)
Cervikální paraspinální skupina svalů** 20 jednotek (4 místa)
M. trapezius** 30 jednotek (6 míst) až 50 jednotek (10 míst)
Rozmezí celkové dávky: 155 U až 195 U
31 až 39 injekčních míst
* 1 i.m. injekční místo = 0,1 ml = 5 jednotek (U) přípravku BOTOX (ředění 2ml).
** Dávka rozdělena bilaterálně.

Doplňující informace: Doporučené schéma následných aplikací je každých 12 týdnů. Použití
přípravku BOTOX v indikaci prevence bolestí hlavy u dospělých
s chronickou migrénou bylo posouzeno pro 5 cyklů nad 56 týdnů.
Nejsou dostupné žádné dlouhodobé údaje o bezpečnosti a účinnosti po
cyklech léčby. Potřeba další léčby má být určena lékařem na základě
individuální odpovědi pacienta.

PORUCHY MOČOVÉHO MĚCHÝŘE:

Pacienti by v době léčby neměli trpět infekcí močových cest.

Pacientům by se měla podat profylaktická antibiotika 1–3 dny před léčbou, v den léčby a 1–3 dny po
léčbě.

Doporučuje se, aby pacienti přerušili antiagregační terapii nejpozději 3 dny před aplikací injekce.
U pacientů podstupujících antikoagulační terapii je nutno podniknout příslušná opatření na snížení
rizika krvácení.

Léčba dysfunkce močového měchýře za použití přípravku BOTOX má být provedena lékařem, který
má zkušenosti s diagnostikou a léčbou tohoto onemocnění (tj. urolog, urogynekolog).

Hyperaktivní močový měchýř:

Doporučená jehla: Může být použit flexibilní nebo rigidní cystoskop. Před zahájením
aplikace injekce je třeba do injekční jehly natáhnout přibližně 1 ml
rekonstituovaného přípravku BOTOX (podle délky jehly) kvůli
odstranění veškerého vzduchu.

Pokyny k podání: Před injekcí lze dle místních obvyklých postupů provést intravesikální
instilaci zředěného anestetika s obsahem sedativ nebo bez nich. Pokud
se provádí instilace anestetik, močový měchýř by se měl před dalšími
kroky injekční aplikace odsát a vypláchnout sterilním fyziologickým
roztokem.

Rekonstituovaný BOTOX (100 jednotek/10 ml) se aplikuje injekcí do
svalu detruzoru mimo oblast trigona a fundu pomocí flexibilního nebo
rigidního cytoskopu. Močový měchýř má být instilován dostatečným
množstvím fyziologického roztoku, aby se dosáhlo odpovídající
vizualizace pro aplikaci injekce, nemělo by však dojít k nadměrnému
roztažení.

Jehla se zavádí přibližně 2 mm do detruzoru a 20 injekcí, každá
o objemu 0,5 ml (celkový objem 10 ml) se aplikuje přibližně ve
vzdálenosti 1 cm od sebe (viz nákres níže). V poslední injekci se
aplikuje přibližně 1 ml sterilního fyziologického roztoku, aby byla
podána celková dávka. Po podání injekce by se fyziologický roztok
použitý na vizualizaci stěny močového měchýře neměl odsávat, tak
aby pacienti před odchodem z kliniky mohli prokázat svou schopnost
močit. Pacienta je nutno sledovat nejméně 30 minut po aplikaci
injekce a dále dokud se sám spontánně nevymočí.


Doporučená dávka: Doporučená dávka je 100 jednotek přípravku BOTOX ve formě
injekcí o objemu 0,5 ml (5 jednotek) do 20 míst detruzoru.

Doplňující informace: Klinické zlepšení nastává během 2 týdnů. Když u pacientů vymizí
klinický účinek předchozí dávky, mělo by se uvažovat o podání další
injekce (medián délky působení přípravku ve 3. fázi klinické studie
byl 166 dní, přibližně 24 týdnů na základě žádosti pacienta
o opakování léčby), ne však dříve než po uplynutí 3 měsíců od
předchozí injekce do močového měchýře.

Močová inkontinence způsobená neurogenní hyperaktivitou detruzoru

Doporučená jehla: Může být použit flexibilní nebo rigidní cystoskop. Před zahájením
aplikace injekce je třeba do injekční jehly natáhnout přibližně 1 ml
roztoku (podle délky jehly) kvůli odstranění veškerého vzduchu.

Pokyny k podání: Před injekcí lze dle místních obvyklých postupů provést buď
intravesikální instilaci zředěného anestetika (s obsahem sedativ nebo
bez nich), nebo celkovou anestezii. Pokud se provádí instilace
anestetik, močový měchýř by se měl před dalšími kroky injekční
aplikace odsát a vypláchnout sterilním fyziologickým roztokem.

Rekonstituovaný BOTOX (200 jednotek/30 ml) se aplikuje injekcí do
svalu detruzoru mimo oblast trigona a fundu pomocí flexibilního nebo
rigidního cystoskopu. Močový měchýř má být instilován dostatečným
množstvím fyziologického roztoku, aby se dosáhlo odpovídající
vizualizace pro aplikaci injekce, nemělo by však dojít k nadměrnému
roztažení.

Jehla se zavádí přibližně 2 mm do detruzoru a 30 injekcí, každá
o objemu 1 ml (celkový objem 30 ml) se aplikuje přibližně ve
vzdálenosti 1 cm od sebe (viz nákres výše). V poslední injekci se
aplikuje přibližně 1 ml sterilního fyziologického roztoku, aby byla
podána celková dávka. Po podání injekcí se odsaje fyziologický
roztok použitý na vizualizaci stěny močového měchýře. Pacienta je
nutno sledovat nejméně 30 minut po aplikaci injekce.

Doporučená dávka: Doporučená dávka je 200 jednotek přípravku BOTOX ve formě
injekcí o objemu 1 ml (přibližně 6,7 jednotek) do 30 míst detruzoru.

Doplňující informace: Klinické zlepšení obecně nastává během 2 týdnů. Když u pacientů
vymizí klinický účinek předchozí dávky, mělo by se uvažovat
o podání další injekce (medián délky působení přípravku BOTOX jednotek ve 3. fázi klinické studie byl 256–295 dní (~36–42 týdnů)) na
základě požadavku pacienta o opakování léčby, ne však dříve než po
uplynutí 3 měsíců od předchozí injekce do močového měchýře.

PORUCHY KŮŽE A PODKOŽÍ:

Primární hyperhidróza axil

Doporučená jehla: Sterilní jehla velikosti 30 G.

Pokyny k podání: Hyperhidrotická oblast může být stanovena použitím standardních
barvicích technik, jako je např. Minorův jodo-škrobový test.

Doporučená dávka: Aplikuje se 50 jednotek přípravku BOTOX intradermálně,
v rovnoměrně rozdělených dávkách do více míst, která se nacházejí 2 cm od sebe v hyperhidrotické oblasti každé axily.

Maximální celková dávka: Dávky vyšší než 50 jednotek na axilu se nedoporučují.
Injekce se nemají opakovat častěji než za 16 týdnů. (Viz bod 5.1.)

Doplňující informace: Klinické zlepšení obecně nastává během prvního týdne po aplikaci.
Pokud účinek předcházející injekce klesá a uzná-li to ošetřující lékař
za vhodné, může být podána další dávka přípravku BOTOX.

Glabelární vrásky patrné při maximálním zamračení

Doporučená jehla: Sterilní jehla velikosti 30 G.

Pokyny k podání: Před aplikací injekce je zapotřebí palec nebo ukazováček pevně
přitisknout pod okraj orbity, aby nedošlo k extravazaci pod okraj
orbity. Jehla by během aplikace měla směřovat nahoru a do středu.
Z důvodu snížení rizika ptózy není možné aplikovat injekce do oblasti
levator palpebrae superioris, zejména u pacientů s většími komplexy
obočí a depresoru (depressor supercilii). Injekce do musculus
corrugator je třeba aplikovat do centrální části tohoto svalu, alespoň
cm nad obloukem obočí.

Při injekční aplikaci přípravku BOTOX do svislých vrásek mezi
obočím, známých také jako glabelární vrásky, je třeba dbát na to, aby
nedošlo k aplikaci do krevní cévy, viz bod 4.4.

Glabelární vrásky vznikají zvýšenou aktivitou musculus corrugator
a musculus orbicularis oculi. Tyto svaly pohybují obočím mediálně.
Musculus procerus a musculus depresor supercilii táhnou obočí dolů.
Tím se vytváří zamračený nebo vrásčitý výraz.

Umístění, velikost a využívání svalů se individuálně značně liší.
Vrásky navozené výrazem tváře vznikají kolmo ke směru účinku
kontrahovaných obličejových svalů. Potřebná dávka pro odstranění



vrásek je určena celkovým pozorováním schopnosti pacienta aktivovat
povrchové svaly, do kterých má být injekce aplikována.

Obrázek 1:


Doporučená dávka: Do každého z 5 injekčních míst se aplikuje 0,1 ml (4 jednotky): (viz
Obrázek 1) 2 injekce do každého musculus corrugator a 1 injekce do
musculus procerus do celkové dávky 20 jednotek.

Doplňující informace: Ke zlepšení vzhledu svislých vrásek mezi obočím (glabelární vrásky)
dochází obecně do jednoho týdne po ošetření. Byla prokázána
účinnost po dobu až 4 měsíců. Intervaly mezi jednotlivými ošetřeními
by neměly být kratší než tři měsíce. V případě, že je léčba po
opakovaných injekcích neúspěšná nebo účinek nedostatečný je třeba
hledat alternativní metody léčby.

Účinnost a bezpečnost opakovaného podání přípravku BOTOX,
delšího než 12 měsíců, nebyla hodnocena.

Vějířkovité vrásky patrné při širokém úsměvu

Doporučená jehla: Sterilní jehla velikosti 30 G

Pokyny k podání: Aby se snížilo riziko ptózy víčka, nesmí být překročena dávka jednotky do jednoho injekčního místa a rovněž tak nesmí být
překročen počet injekčních míst. Navíc by injekce měla být vedena
temporálně k okraji orbity tak, aby byla zajištěna bezpečná vzdálenost
od svalů, které jsou odpovědné za elevaci víčka.

Při aplikaci injekce držte zkosený hrot jehly směrem vzhůru a od oka.
První injekce (A) má být aplikována asi 1,5 až 2,0 cm temporálně do
laterálního očního koutku a temporálně do orbitální hrany. Následná
místa aplikace injekce budou záviset na tom, zda vrásky v oblasti
kolem očí jsou nad a pod laterálním očním koutkem (obrázek č. 2)
nebo primárně pod laterálním očním koutkem (obrázek č. 3).



Opatrnost je třeba věnovat zajištění toho, aby BOTOX nebyl
aplikován v injekci do krevní cévy během aplikace injekce
u vějířkovitých vrásek patrných při širokém úsměvu, viz bod 4.4.

Doporučená dávka: Objem 0,1 ml (4 U) se injekčně aplikuje do 3 míst na každé straně
(celkem 6 míst aplikace injekce) do laterálního m. orbicularis oculi
s celkovou dávkou 24 U v celkovém objemu 0,6 ml (12 U na každou
stranu).

Pro současnou léčbu s glabelárními vráskami patrnými při
maximálním zamračení je dávka 24 U pro vějířkovité vrásky kolem
očí, které jsou patrné při širokém úsměvu, a 20 U pro glabelární
vrásky (viz instrukce pro podávání u glabelárních vrásek a obrázek
č. 1) s celkovou dávkou 44 U v celkovém objemu 1,1 ml.

Doplňující informace: Ke zlepšení závažnosti vějířkovitých vrásek kolem očí, patrných při
širokém úsměvu při hodnocení pacientem došlo během jednoho týdne
po léčbě. Efekt byl prokázán v průměru po dobu 4 měsíců po aplikaci
injekce.

Intervaly mezi jednotlivými ošetřeními by neměly být kratší než tři
měsíce.
Účinnost a bezpečnost opakovaného podání přípravku BOTOX,
delšího než 12 měsíců, nebyla hodnocena.

Vrásky na čele, patrné při maximálním zvednutí obočí

Doporučená jehla: Sterilní jehla velikosti 30 G

Pokyny k podání: K určení místa vhodného k aplikaci injekce do frontálního svalu
vyhodnoťte celkový vztah mezi velikostí čela pacienta a rozložením
aktivity frontálního svalu.

Následné horizontální léčebné řady lokalizujte lehkým pohmatem čela
v klidu a při maximálně zvednutém obočí:
• Horní okraj aktivity frontálního svalu: přibližně 1 cm nad
nejhořejším záhybem čela
• Dolní léčebná řada: uprostřed mezi horním okrajem aktivity
frontálního svalu a obočím, nejméně 2 cm nad obočím
Obrázek 2: Obrázek 3:

• Horní léčebná řada: uprostřed mezi horním okrajem aktivity
frontálního svalu a dolní léčebnou řadou

injekcí se má aplikovat do průsečíku horizontálních léčebných řad
s následujícími vertikálními body:
• V dolní léčebné řadě ve střední linii obličeje a 0,5–1,5 cm
mediálně od palpované temporální spojovací linie (temporální
hřeben); opakujte na druhé straně.
• V horní léčebné řadě, uprostřed mezi laterálním a mediálním
místem v dolní léčebné řadě; opakujte na druhé straně.

Obrázek 4:



Je zapotřebí opatrnost, aby se zajistilo, že BOTOX není podán do
krevní cévy, pokud je aplikován při vráskách na čele patrných při
maximálně zvednutém obočí (viz bod 4.4).

Doporučená dávka: Do každého z 5 míst podání ve frontálním svalu se aplikuje objem
0,1 ml (4 jednotky), s celkovou dávkou 20 jednotek v celkovém
objemu 0,5 ml (viz obrázek 4).

Celková dávka pro léčbu vrásek na čele (20 jednotek) ve spojení
s glabelárními vráskami (20 jednotek) je 40 jednotek/1,0 ml.

Pro současnou léčbu s glabelárními vráskami a vějířkovitými
vráskami je celková dávka 64 jednotek sestávající z 20 jednotek pro
vrásky na čele, 20 jednotek pro glabelární vrásky (viz Doporučená
dávka pro glabelární vrásky a obrázek 1) a 24 jednotek pro vějířkovité
vrásky (viz Doporučená dávka pro vějířkovité vrásky a obrázky 2 a 3).

Doplňující informace: Léčebné intervaly nemají být častější než každé 3 měsíce.

Účinnost a bezpečnost opakovaných injekcí přípravku BOTOX pro
léčbu vrásek na čele po dobu delší než 12 měsíců nebyla hodnocena.

VŠECHNY INDIKACE

V případě léčebného selhání po prvním sezení, např. nepřítomnost signifikantního klinického zlepšení
proti výchozímu stavu za měsíc po léčbě, je potřeba dodržet následující postup:
- klinické ověření účinku toxinu na příslušný sval, které může zahrnovat elektromyografické
vyšetření u specialisty;
- analýza příčin selhání, např. špatný výběr svalů, nedostatečná dávka, špatná injekční technika,
výskyt fixní kontraktury, příliš oslabený svalový antagonista, tvorba toxin-neutralizujících
protilátek;
- přehodnocení vhodnosti léčby botulotoxinem typu A;
- pokud první léčebná kúra nebyla spojena s výskytem nežádoucích účinků, zahajte další léčbu
podle následujícího doporučení: I) upravte dávku, přičemž vezměte v úvahu důvody selhání
předcházející léčby; II) použijte EMG a III) zachovejte tříměsíční interval mezi dvěma
léčebnými kúrami.

V případě léčebného selhání nebo oslabení účinku opakovaně podávaných injekcí se mají použít
alternativní léčebné metody.

Při léčbě dospělých pacientů, včetně současné léčby více indikací, maximální kumulativní dávka
nesmí přesáhnout 400 jednotek v průběhu 12týdenního intervalu.

4.3 Kontraindikace

BOTOX ve všech indikacích je kontraindikován:
- u pacientů se známou přecitlivělostí na botulotoxin typ A nebo kteroukoli ze složek přípravku
uvedenou v bodě 6.1,
- při přítomnosti infekce v navrhovaném místě (místech) aplikace.

BOTOX v indikaci léčba poruch močového měchýře je kontraindikován i v následujících případech:
- u pacientů s infekcí močových cest v době léčby,
- u pacientů s akutní retencí moči v době léčby, u kterých se běžně neprovádí katetrizace,
- u pacientů, kteří nejsou ochotni či schopni zahájit po léčebnou katetrizaci, pokud je třeba.

BOTOX v kosmetické indikaci je kontraindikován i v následujícím případě:
- u pacientů s myasthenia gravis nebo Lambertovým-Eatonovým syndromem.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Nesmí se překračovat doporučené dávkování ani zkracovat doporučené intervaly mezi aplikacemi
vzhledem k možnosti předávkování, nadměrné svalové slabosti, vzdálenému šíření toxinu a tvorbě
neutralizačních protilátek. Počáteční dávkování u pacientů dosud neléčených přípravkem BOTOX má
být zahájeno s nejnižší doporučenou dávkou pro specifickou indikaci.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Lékaři i pacienti si mají být vědomi toho, že se mohou objevit nežádoucí účinky, přestože byla
předchozí injekce dobře tolerována. Opatrnosti je tedy třeba v případě každé aplikace.

Byly hlášeny nežádoucí účinky související se šířením toxinu do vzdálených míst od místa podání (viz
bod 4.8), které měly někdy za následek úmrtí a které byly v některých případech spojeny s dysfagií,
pneumonií a/nebo značnou tělesnou slabostí.
Tyto symptomy jsou v souladu s mechanismem účinku botulotoxinu a byly hlášeny po hodinách až
týdnech po aplikaci injekce. Riziko vzniku symptomů je pravděpodobně nejvyšší u pacientů, kteří trpí
jiným základním onemocněním nebo doprovodným onemocněním, takže mají predispozice k rozvoji
těchto příznaků, a to včetně dětí a dospělých léčených pro spasticitu a léčených vysokými dávkami.
U pacientů léčených terapeutickými dávkami se může projevit nadměrná svalová slabost.

S opatrností mají být léčeni starší a oslabení pacienti. Obecně v klinických studiích s přípravkem
BOTOX nebyly prokázány rozdíly v odpovědi mezi staršími a mladšími pacienty. Dávka pro staršího
pacienta by se měla volit s opatrností, obvykle začíná na spodním konci dávkovacího rozmezí.

Před zahájením léčby přípravkem BOTOX má být u každého pacienta zvážen poměr přínosu a rizika.

Dysfagie byla hlášena též po aplikaci do jiných míst než krčních svalů (viz bod 4.4 – cervikální
dystonie).

BOTOX má být používán s mimořádnou opatrností a pod zvýšeným dohledem u pacientů se
subklinickými nebo klinickými známkami poruch neuromuskulárního přenosu: např. myasthenia
gravis nebo Lambertovým-Eatonovým syndromem, u pacientů s periferním neuropatickým
onemocněním (např. amyotrofickou laterální sklerózou nebo motorickou neuropatií) a u pacientů se
základními neurologickými onemocněními. Tito pacienti mají zvýšenou citlivost k přípravku BOTOX,
a to i při aplikaci terapeutických dávek, což může vyvolat nadměrnou svalovou slabost a zvýšené
riziko výskytu klinicky významných systémových nežádoucích účinků, včetně závažné dysfagie
a respiračních poruch. U takových pacientů je nutné botulotoxinové přípravky používat pouze za
dohledu specialisty a pouze v případě, že přínos léčby převáží její rizika. Pacienty s dysfagií a aspirací
v anamnéze je nutno léčit s mimořádnou opatrností.

Pacienti nebo jejich ošetřovatelé mají být upozorněni, aby vyhledali okamžitě lékařskou pomoc, pokud
se objeví poruchy polykání, řeči nebo dýchání.

Podobně jako v jiných případech léčby, která umožňuje zvýšení aktivity po ošetření, mají pacienti,
kteří před léčbou vedli sedavý způsob života, zahajovat aktivity postupně.

Před podáním přípravku BOTOX je nutné znát všechny důležité anatomické vztahy a změny
způsobené dřívějšími operačními výkony a je zapotřebí vyhnout se aplikaci injekcí do citlivých
anatomických struktur.

Po aplikaci přípravku BOTOX do oblasti blízko hrudníku byl hlášen s injekční procedurou spojený
pneumotorax. Opatrnost se vyžaduje při injekci aplikované v blízkosti plic (zejména pak plicních
vrcholů) a do dalších citlivých anatomických struktur.

U pacientů, kterým byl BOTOX injekčně aplikován v neschválené indikaci přímo do slinných žláz, do
oblasti oro-linguálně-faryngeální a do jícnu a žaludku, byly hlášeny závažné nežádoucí účinky včetně
fatálních následků. Někteří z těchto pacientů měli preexistující dysfagii nebo významnou slabost.

Vzácně byly hlášeny vážné a/nebo okamžité hypersensitivní reakce včetně anafylaxe, sérové nemoci,
kopřivky, otoku měkkých tkání a dyspnoe. Některé z těchto reakcí byly hlášeny po použití přípravku
BOTOX samotného nebo v kombinaci s použitím jiných přípravků, které vyvolávají podobné
nežádoucí reakce. Pokud se objeví taková reakce, podání musí být přerušeno a je potřeba zahájit
příslušnou terapii, jako je okamžité podání epinephrinu. Je znám jeden případ anafylaktického šoku,
kdy pacient zemřel po injekční aplikaci přípravku BOTOX nesprávně naředěného 5 ml 1% lidokainu.

Stejně jako u ostatních injekčních aplikací může dojít k poškození v souvislosti s aplikací. Injekce
může způsobit infekci v místě vpichu, bolest, zánět, parestézii, sníženou citlivost, citlivost na dotek,
otok, erytém a/nebo krvácení/podlitiny. Bolest a/nebo strach z aplikace jehlou mohou vyvolat
vasovagální odpověď, např. synkopu, hypotenzi atd.

Opatrnost při použití přípravku BOTOX je nutná, pokud je v místě plánovaného vpichu přítomen
zánět, nebo je přítomna výrazná slabost nebo atrofie v cílovém svalu. Zvýšená opatrnost při použití
přípravku BOTOX je také nutná u pacientů s periferním neuropatickým onemocněním (např.
amyotrofickou laterální sklerózou nebo motorickou neuropatií).

Po podání přípravku BOTOX byly také hlášeny nežádoucí účinky, týkající se kardiovaskulárního
systému, včetně arytmie a infarktu myokardu, některé s letálním koncem. Někteří z těchto pacientů
měli rizikové predispozice včetně kardiovaskulárního onemocnění.

Byl hlášen nový nebo opakovaný výskyt záchvatů, obvykle u pacientů, kteří mají k výskytu těchto
stavů predispozici. Přesný vztah k injekcím botulotoxinu nebyl u těchto případů stanoven. U dětí byly
tyto události hlášeny především u pacientů léčených pro spasticitu spojenou s dětskou mozkovou
obrnou.

Tvorba neutralizujících protilátek proti botulotoxinu typu A může snížit účinnost léčby přípravkem
BOTOX, a to inaktivací biologické aktivity toxinu.
Výsledky z některých studií ukazují, že použití přípravku BOTOX v příliš častých nebo vysokých
dávkách může vést k zvýšené tvorbě protilátek. V případě potřeby je možné riziko tvorby protilátek
minimalizovat aplikací injekce nejnižší účinné dávky v nejdelším klinicky indikovaném intervalu mezi
injekcemi.
Fluktuace klinického stavu během opakovaného použití přípravku BOTOX (stejně jako u všech
botulotoxinů) mohou být důsledkem odlišných postupů rekonstituce přípravku, intervalů mezi
injekcemi, svalů, do kterých je přípravek aplikován, a mírných rozdílů v hodnocení účinnosti, které
jsou dané použitými metodami biologického testování.

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název
podaného přípravku a číslo šarže.

Pediatrické použití

Bezpečnost a účinnost přípravku BOTOX v indikacích jiných, než jsou popsány pro pediatrickou
populaci v bodě 4.1, nebyla stanovena. Po uvedení přípravku na trh bylo u pediatrických pacientů se
současným výskytem dalších onemocnění, především s mozkovou obrnou, velmi vzácně hlášeno
možné šíření toxinu do míst vzdálených místu podání. Obecně platí, že byla u těchto případů použita
vyšší než doporučená dávka (viz bod 4.8).

Spontánně byly hlášeny vzácné případy úmrtí po aplikaci botulotoxinu u dětí s těžkou mozkovou
obrnou, někdy spojené s aspirační pneumonií, včetně případů, kdy byl BOTOX použit v neschválené
indikaci (např. oblast krku). Mimořádná opatrnost při použití přípravku BOTOX je nutná
u pediatrických pacientů s výrazným neurologickým postižením, dysfagií nebo anamnézou nedávno
proběhlé aspirační pneumonie nebo plicního onemocnění.

Při léčbě pacientů se špatným zdravotním stavem je třeba individuálně zvážit poměr přínosu a rizika
léčby.

NEUROLOGICKÉ PORUCHY:

Fokální spasticita kotníku a nohy spojená s dětskou mozkovou obrnou a fokální spasticita
kotníku, nohy, zápěstí a ruky u dospělých po cévní mozkové příhodě

Při léčbě fokální spasticity byl BOTOX sledován pouze ve spojení se standardní péčí a není určen jako
náhrada těchto léčebných metod. Není pravděpodobné, že by BOTOX zlepšoval rozsah pohybu
u kloubů poškozených fixními kontrakturami.

BOTOX by neměl být použit pro léčbu fokální spasticity horní končetiny (ruka a zápěstí) a dolní
končetiny (kotník a noha) vzniklé na podkladě cévní mozkové příhody u dospělých pacientů, pokud se
neočekává, že léčba bude mít za následek snížení svalového tonu a tím zlepšení svalové funkce (např.
zlepšení chůze), nebo zlepšení symptomů (např. snížení bolesti) nebo usnadnění péče. U spasticity
dolní končetiny může být zlepšení aktivní funkce limitováno, jestliže je léčba přípravkem BOTOX
zahájena déle než 2 roky po cévní mozkové příhodě nebo u pacientů s méně závažnou spasticitou
kotníku (Modified Ashworth Scale (MAS) ˂ 3).

Opatrnosti je třeba při léčbě dospělých pacientů se spasticitou vzniklou na podkladě cévní mozkové
příhody, u kterých hrozí zvýšené riziko pádu.

• BOTOX je třeba použít s opatrností pro léčbu fokální spasticity horní končetiny (zápěstí a ruka)
a dolní končetiny (kotník a noha) u starších pacientů po cévní mozkové příhodě s významnou
komorbiditou a léčba má být zahájena, pouze pokud převažuje prospěch léčby nad jejími
potenciálními riziky.

• BOTOX má být použit k léčbě spasticity horní a/nebo dolní končetiny vzniklé na podkladě
cévní mozkové příhody pouze po zvážení zdravotnickým pracovníkem, který má zkušenosti
v rehabilitaci pacientů po cévní mozkové příhodě.

Po uvedení přípravku na trh byly po léčbě botulotoxinem hlášeny případy úmrtí (někdy spojené
s aspirační pneumonií) a vzdálené šíření toxinu u dětí s přidruženými chorobami, především s dětskou
mozkovou obrnou. Viz upozornění v bodě 4.4 Pediatrické použití.

Blefarospasmus

Snížená četnost mrkání po injekci botulinového toxinu do m. orbicularis může vést ke snížení ochrany
rohovky, trvalému poškození epitelu a tvorbě ulcerace rohovky, obzvláště u pacientů s poruchou nervu
VII. Je třeba zajistit pečlivé vyšetření citlivosti rohovky u dříve operovaných očí, vyhnout se aplikaci
do dolního víčka, aby nedošlo k ektropiu, okamžitě a důkladně léčit každý defekt rohovkového
epitelu. Tato léčba může zahrnovat aplikaci ochranných kapek, mastí, terapeutických měkkých
kontaktních čoček nebo zakrytí oka přelepením nebo jiným způsobem.

V měkkých tkáních víčka snadno vznikají ekchymózy. Ty mohou být minimalizovány působením
jemného tlaku na místo vpichu bezprostředně po injekci.

Vzhledem k anticholinergní aktivitě botulotoxinu je třeba dbát zvýšené opatrnosti při léčbě pacientů
s rizikem glaukomu s uzavřeným úhlem, včetně pacientů s anatomicky úzkým úhlem.

Cervikální dystonie

Pacienti s cervikální dystonií mají být informováni o možném vzniku dysfagie, která může být mírná,
ale i závažná. Dysfagie může přetrvávat dva až tři týdny, ale byl hlášen případ trvání i pět měsíců po
injekci. Důsledkem dysfagie je možnost aspirace, dyspnoe a příležitostně potřeba výživy sondou. Ve
vzácných případech byla po dysfagii hlášena aspirační pneumonie a úmrtí.

Riziko vzniku dysfagie může být sníženo omezením dávky aplikované do m. sternocleidomastoideus
na méně než 100 jednotek. U pacientů s nižší svalovou hmotou v oblasti krku nebo u pacientů, kterým
je aplikována injekce bilaterálně do musculus sternocleidomastoideus, bylo hlášeno vyšší riziko
dysfagie. Dysfagie se přisuzuje šíření toxinu do esofageálních svalů. Aplikace do levator scapulae
může být spojena se zvýšením rizika respirační infekce a dysfagie.

Dysfagie může přispět k zhoršenému příjmu potravy i vody a k následnému snížení váhy
a dehydrataci. U pacientů se subklinickou dysfagií může být zvýšeno riziko vážnějšího průběhu
dysfagie po injekci přípravku BOTOX.

Prevence chronické migrény
Bezpečnost a účinnost při použití u prevence chronické migrény nebyla u pacientů s epizodickou
migrénou (bolesti hlavy méně než 15 dní v měsíci) stanovena.

PORUCHY MOČOVÉHO MĚCHÝŘE:

Při provádění cystoskopie je nutno postupovat s náležitou opatrností.

U pacientů bez katetrizace by se měl stanovit do 2 týdnů po léčbě objem postmikčního rezidua a dále
pravidelně až po dobu 12 týdnů dle potřeb léčby. Pacienti mají být poučeni, aby v případě obtíží při
močení kontaktovali svého lékaře. V případě potřeby může být nutné provést katetrizaci.

Hyperaktivní močový měchýř
Muži s diagnózou hyperaktivního močového měchýře a příznaky obstrukce močových cest by neměli
být léčeni přípravkem BOTOX.

Močová inkontinence způsobená neurogenní hyperaktivitou detruzoru
V souvislosti se zákrokem se může vyskytnout autonomní dysreflexie. Může vyžadovat okamžitou
lékařskou pomoc.

PORUCHY KŮŽE A PODKOŽÍ:

Primární hyperhidróza axil

K vyloučení případů sekundární hyperhidrózy (např. hypertyreóza, feochromocytom) je třeba odebrat
zdravotní anamnézu a provést fyzikální vyšetření a případně další specifická vyšetření. To umožní
vyhnout se symptomatické léčbě hyperhidrózy bez diagnózy nebo léčby základního onemocnění.

Svislé vrásky mezi obočím, které jsou patrné při maximálním zamračení, a/nebo vějířkovité vrásky
patrné při širokém úsměvu a/nebo vrásky na čele patrné při maximálním zvednutí obočí

Po rekonstituci je BOTOX možné použít pouze k jedné aplikaci injekce (injekcí) u jednoho pacienta.
Zbytek nepoužitého přípravku musí být zlikvidován, tak, jak je popsáno v bodě 6.6. Zvláštní opatření
jsou třeba pro přípravu a podávání přípravku, jakož i pro inaktivaci a likvidaci zbývajícího
nepoužitého roztoku (viz bod 6.6).

Použití přípravku BOTOX v kosmetické indikaci se nedoporučuje u pacientů ve věku do 18 let.
U pacientů starších 65 let jsou k dispozici pouze omezené údaje z klinických studií fáze 3.

Je třeba zajistit, aby BOTOX nebyl aplikován do krevního řečiště, a to jak v případě aplikace do
svislých vrásek mezi obočím, které jsou patrné při maximálním zamračení, tak při aplikaci do
vějířovitých vrásek, které jsou patrné při širokém úsměvu, nebo při aplikaci do vrásek na čele, které
jsou patrné při maximálním zvednutí obočí, viz bod 4.2. Po léčbě může hrozit riziko ptózy očního
víčka, viz bod 4.2 ohledně návodu k aplikaci injekcí a minimalizace tohoto rizika.

Zvýšená opatrnost při kosmetickém použití přípravku BOTOX je nutná u pacientů s kožními
zánětlivými projevy v místě aplikace, zřetelnou faciální asymetrií, ptózou, dermatochalazií, hlubokými
kožními jizvami nebo kůží se zvýšenou produkcí mazu, protože tito pacienti nebyli zařazeni do 3. fáze
klinických studií.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek botulotoxinu může být teoreticky potencován aminoglykosidovými antibiotiky,
spektinomycinem nebo jinými přípravky, které zasahují do neurosvalového přenosu (např.
nervosvalové blokátory).
Důsledek podání různých sérotypů botulotoxinu ve stejnou dobu nebo během několika měsíců není
znám. Podání dalšího botulotoxinu před odezněním účinků dříve podaného botulotoxinu může vyvolat
nadměrnou nervosvalovou slabost.

Žádné studie interakcí nebyly provedeny. Nebyly hlášeny žádné klinicky významné interakce.

Pediatrická populace
Žádné studie interakcí u dětí nebyly provedeny.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nejsou k dispozici žádné adekvátní údaje o použití botulotoxinu typu A u těhotných žen. Studie na
zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Není známé možné riziko pro lidi. BOTOX
nemá být používán během těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, pokud
to není nezbytně nutné.

Kojení
Není známo, zda se BOTOX vylučuje do lidského mateřského mléka. Během kojení se nedoporučuje
BOTOX používat.

Fertilita
Nejsou k dispozici odpovídající údaje o účincích používání botulotoxinu typu A na plodnost u žen ve
fertilním věku. Studie na potkaních samcích a samicích prokázaly snížení plodnosti (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie týkající se účinku na schopnost řídit a používat stroje. BOTOX však
může způsobovat astenii, svalovou slabost, závratě a poruchy vidění, které mohou mít vliv na řízení.

4.8 Nežádoucí účinky

Obecně
V kontrolovaných klinických studiích byly nežádoucí účinky, které podle hodnotitelů souvisí
s aplikací přípravku BOTOX, hlášeny u 35 % pacientů s blefarospasmem, 28 % s cervikální dystonií,
% s dětskou spasticitou a 11 % s primární hyperhidrózou axil. Nežádoucí účinky zaznamenalo 16 %
pacientů s fokální spasticitou horní končetiny spojenou s cévní mozkovou příhodou a 15 % pacientů
s fokální spasticitou dolní končetiny na podkladě cévní mozkové příhody, kteří byli v klinických
studiích léčeni přípravkem BOTOX.

V klinických studiích zaměřených na hyperaktivní močový měchýř byl výskyt nežádoucích účinků
u 26 % pacientů při první léčbě a u 22 % při druhé léčbě. V klinických studiích zaměřených na
neurogenní hyperaktivitu detruzoru u dospělých byl výskyt nežádoucích účinků u 32 % pacientů při
první léčbě s poklesem na 18 % při druhé léčbě. U neurogenní hyperaktivity detruzoru u pediatrických
pacientů byl výskyt u 6,2 % pacientů při první léčbě. V klinických studiích zaměřených na chronickou
migrénu byl výskyt u 26 % pacientů při první léčbě s poklesem na 11 % při druhé léčbě.

Na základě údajů z kontrolovaných klinických studií lze výskyt nežádoucích reakcí po léčbě
glabelárních vrásek přípravkem BOTOX očekávat u 23,5 % (placebo: 19,2 %) pacientů.

V léčebném cyklu 1 z klinických studií u vrásek na čele patrných při maximálně zvednutém obočí
byly nežádoucí příhody považované zkoušejícím lékařem za související s přípravkem BOTOX hlášeny
u 20,6 % pacientů léčených dávkou 40 jednotek (20 jednotek do frontálního svalu s 20 jednotkami do
glabelárního komplexu) a u 14,3 % pacientů léčených dávkou 64 jednotek (20 jednotek do frontálního
svalu s 20 jednotkami do glabelárního komplexu a 24 jednotkami do oblastí vějířkovitých vrásek)
v porovnání s 8,9 % u pacientů, kteří dostali placebo.

Tyto nežádoucí reakce mohou souviset s léčbou, injekční technikou nebo s oběma těmito faktory.

Nežádoucí účinky se obecně objevily během několika prvních dní po injekci a byly přechodné, mohou
však přetrvávat měsíce a ve vzácných případech i déle.

Lokální svalová slabost představuje očekávané farmakologické působení botulotoxinu ve svalové
tkáni. Nicméně, byla hlášena slabost ve svalech přilehlých a/nebo vzdálenějších od místa vpichu
injekce. Blefaroptóza, která vznikla v důsledku kosmetického použití na glabelární vrásky a která
může souviset s injekční technikou, souvisí s farmakologickým účinkem přípravku BOTOX.

Stejně jako u jiných injekčních postupů může být výkon spojen s místní bolestí, zánětem, hypoastezií,
citlivostí, opuchnutím nebo otokem, erytémem, lokalizovanou infekcí, krvácením nebo modřinami
v důsledku injekčního podání. Bolest a/nebo strach, související s injekcí, mohou způsobit vaso-vagální
reakce, např. přechodné symptomatické snížení krevního tlaku nebo mdloby. Po injekci botulotoxinu
byla také hlášena horečka a chřipkový syndrom.

Nežádoucí účinky – frekvence podle indikace

Níže jsou uvedeny frekvence nežádoucích účinků pro každou indikaci vycházející z klinických studií.
Tyto frekvence jsou definovány takto: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté
(≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000).

Seznamy nežádoucích účinků uvedené níže se liší v závislosti na části těla, kam se vpichuje injekce
přípravku BOTOX.

NEUROLOGICKÉ PORUCHY:

Fokální spasticita dolních končetin u pediatrických pacientů

Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinky
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Vyrážka
Poruchy svalové a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Méně časté Svalová slabost
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Časté Porucha chůze, bolest v místě vpichu
Poranění, otravy a procedurální
komplikace
Časté Vymknutí vazů, abraze kůže

Fokální spasticita horní končetiny vyvolaná cévní mozkovou příhodou u dospělých

Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinky
Gastrointestinální poruchy Časté Nauzea
Poruchy svalové a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Časté Bolest končetin, svalová slabost
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Únava, periferní otok

Nebyla pozorována žádná změna v celkovém bezpečnostním profilu při opakovaném podání.

Fokální spasticita dolní končetiny na podkladě cévní mozkové příhody u dospělých

Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinky
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Vyrážka
Poruchy svalové a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Časté Artralgie, muskuloskeletální ztuhlost, svalová
slabost
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Časté Periferní otok
Poranění, otravy a procedurální
komplikace
Časté Pád

Nebyla pozorována žádná změna v celkovém bezpečnostním profilu po opakovaném podání.

Blefarospasmus/hemifaciální spasmus a přidružená dystonie

Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinky
Poruchy nervového systému Méně časté Závratě, faciální paréza, faciální obrna
Poruchy oka Velmi časté Ptóza očního víčka
Časté Keratitis punctata, lagoftalmus, suché oko,
fotofobie, podráždění a zvýšená tvorba slz
Méně časté Keratitis, ektropium, diplopie, entropium,
poruchy vidění, rozostřené vidění
Vzácné Otok očního víčka
Velmi vzácné Ulcerózní keratitida, defekt rohovkového
epitelu, perforace rohovky
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Ekchymóza
Méně časté Vyrážka/dermatitida
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Časté Podráždění, otok obličeje
Méně časté Únava

Cervikální dystonie

Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinky
Infekce a infestace Časté Rýma, infekce horních cest dýchacích
Poruchy nervového systému Časté Závratě, hypertonie, hypestézie, ospalost
a bolest hlavy
Poruchy oka Méně časté Diplopie, ptóza očního víčka
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
Méně časté Dušnost a dysfonie
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Dysfagie
Časté Sucho v ústech, nauzea
Poruchy svalové a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Velmi časté Svalová slabost
Časté Svalová ztuhlost, bolestivost
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Velmi časté Bolest
Časté Astenie, onemocnění podobné chřipce,
malátnost
Méně časté Horečky

Chronická migréna

Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinky
Poruchy nervového systému Časté Bolest hlavy, migréna včetně zhoršení
migrény, faciální paréza
Poruchy oka Časté Ptóza očního víčka
Gastrointestinální poruchy Méně časté Dysfagie
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Svědění, vyrážka
Méně časté Bolest kůže
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Časté Bolesti šíje, svalová ztuhlost, svalová
slabost, bolest svalů, muskuloskeletální
bolest, svalové křeče, svalové napětí
Méně časté Bolest čelisti
Není známo Mefisto efekt (postranní zvednutí obočí)
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Časté Bolest v místě injekce

V placebem kontrolovaných studiích byly bolesti hlavy a migréna hlášeny častěji u pacientů, kterým
byl aplikován BOTOX (9 %), oproti placebo skupině (6 %).
Tyto reakce se objevují charakteristicky během prvního měsíce po injekci a jejich incidence klesá
s opakovanou léčbou.

PORUCHY MOČOVÉHO MĚCHÝŘE:

Hyperaktivní močový měchýř

Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinky
Infekce a infestace Velmi časté Infekce močových cest
Časté Bakteriurie
Poruchy ledvin a močových cest Velmi časté Dysurie
Časté Retence moči, polakisurie, leukocyturie
Vyšetření Časté Reziduální objem moči*
* Zvýšený postmikční reziduální objem moči nevyžadující katetrizaci.

Jako nežádoucí reakce spojené s aplikační procedurou se s častou frekvencí objevila dysurie
a hematurie.

Občasná katetrizace byla zahájena u 6,5 % pacientů po léčbě přípravkem BOTOX oproti 0,4 % ve
skupině s placebem.

V placebem kontrolovaných klinických studiích bylo z 1 242 pacientů 41,4 % (n=514) pacientů
starších než 65 let a 14,7 % (n=182) pacientů bylo starší než 75 let. Nebyl nalezen žádný významný
rozdíl v bezpečnostním profilu mezi pacienty staršími a mladšími 65 let s výjimkou infekcí močového
traktu, kde byl výskyt vyšší u starších pacientů oproti mladším, a to v obou skupinách – ve skupině
s přípravkem BOTOX i ve skupině s placebem.

Při opakovaném podání nebyla zjištěna změna typu nežádoucích účinků.

Močová inkontinence u dospělých způsobená neurogenní hyperaktivitou detruzoru

Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinky
Infekce a infestace Velmi časté Infekce močových cesta,b, bakteriurieb
Psychiatrické poruchy Časté Nespavosta
Gastrointestinální poruchy Časté Zácpaa
Poruchy svalové a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Časté Svalová slabosta, spasmy svalůa
Poruchy ledvin a močových cest Velmi časté Retence močia,b
Časté Hematurie* a,b, dysurie* a,b, divertikl
močového měchýřea
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Časté Únavaa, poruchy chůzea
Vyšetření Velmi časté Reziduální objem moči**b
Poranění, otravy a procedurální
komplikace spojené se zákrokem
Časté Autonomní dysreflexie* a, padánía
* Nežádoucí účinky související se zákrokem.
** Zvýšený postmikční reziduální objem moči (PVR), který nevyžaduje katetrizaci.
a Nežádoucí účinky, které se objevily ve studiích fáze 2 a v pivotních klinických studiích fáze 3.
b Nežádoucí účinky, které se objevily v postmarketingové studii (po uvedení na trh) přípravku BOTOX jednotek u pacientů s roztroušenou sklerózou, kteří při zahájení (stanovení výchozího stavu) nebyli katetrizováni.

V klinických studiích byly hlášeny infekce močového traktu, a to u 49,2 % pacientů léčených jednotkami přípravku BOTOX a u 35,7 % pacientů léčených placebem (ve skupině pacientů
s sclerosis multiplex to bylo u 53 % pacientů léčených 200 jednotkami přípravku BOTOX, oproti
29,3 % s placebem, ve skupině s poraněním míchy to bylo u 45,4 % pacientů léčených 200 jednotkami
přípravku BOTOX oproti 41,7 % s placebem) Retence moči byla hlášena, a to u 17,2 % pacientů
léčených 200 jednotkami přípravku BOTOX a u 2,9 % pacientů léčených placebem (ve skupině
pacientů s sclerosis multiplex to bylo u 28,8 % pacientů léčených 200 jednotkami přípravku BOTOX,
oproti 4,5 % s placebem, ve skupině s poraněním míchy to bylo u 5,4 % pacientů léčených jednotkami přípravku BOTOX oproti 1,4 % s placebem).

Při opakovaném podání nebyla zjištěna změna typu nežádoucích účinků.

Do pivotních studií byli zařazeni pacienti s roztroušenou sklerózou. Nebyla zjištěna změna v ročním
počtu relapsů (tj. počet případů relapsů u pacientů s roztroušenou sklerózou v přepočtu na pacienta
a rok) (BOTOX = 0,23, placebo = 0,20) u pacientů s roztroušenou sklerózou, kteří byli zařazeni do
pivotních studií, ani u pacientů s roztroušenou sklerózou zařazených do studie po uvedení přípravku
BOTOX 100 jednotek na trh, nevyžadujících katetrizaci při vstupním hodnocení (baseline) (BOTOX =
0, placebo = 0,07).

V pivotních studiích, u pacientů, u kterých se v původním stavu před léčbou neprováděla katetrizace,
se katetrizace zahájila u 39,8 % pacientů po léčbě přípravkem BOTOX 200 jednotek v porovnání se
17,3 % pacientů dostávajících placebo.

Ve studii po uvedení přípravku na trh přípravku BOTOX 100 jednotek u pacientů s roztroušenou
sklerózou, kteří při zařazení do studie nebyli katetrizováni, byla katetrizace zahájena u 15,2 %
pacientů po léčbě přípravkem BOTOX 100 jednotek v porovnání s 2,6 % pacientů dostávajících
placebo (viz bod 5.1).

Neurogenní hyperaktivita detruzoru u pediatrických pacientů

Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinky
Infekce a infestace Velmi časté Bakteriurie
Časté Infekce močových cest, leukocyturie
Poruchy ledvin a močových cest Časté Hematurie, bolest močového měchýře*
* Nežádoucí účinky související se zákrokem.

Při opakovaném podání nebyla zjištěna změna typu nežádoucích účinků.

PORUCHY KŮŽE A PODKOŽÍ:

Primární hyperhidróza axily

Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinky
Poruchy nervového systému Časté Bolest hlavy a parestézie
Cévní poruchy Časté Návaly horka
Gastrointestinální poruchy Méně časté Nauzea
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Hyperhidróza (pocení mimo axily),
abnormální zápach kůže, svědění, podkožní
uzliny, alopecie
Poruchy svalové a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Časté Bolest v končetinách
Méně časté Svalová slabost, myalgie a artropatie
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Velmi časté Bolest v místě aplikace injekce
Časté Bolest, otok v místě vpichu, hemoragie
v místě vpichu, citlivost a podráždění v místě
vpichu, astenie, reakce v místě vpichu

Při léčbě primární hyperhidrózy axil bylo do jednoho měsíce od aplikace injekce u 4,5 % pacientů
hlášeno zvýšené pocení mimo axily, přičemž nebyl zjištěn žádný specifický vzorec s ohledem na to,
které anatomické oblasti byly takto postiženy. U asi 30 % pacientů potíže ustoupily do čtyř měsíců.

Méně často byla také hlášena slabost ruky (0,7 %), která byla mírná, přechodná, nevyžadovala léčbu
a odezněla bez následků. Tento nežádoucí účinek může souviset s léčbou, injekční technikou nebo
s oběma těmito faktory. Dojde-li k hlášení méně obvyklé svalové slabosti, je třeba zvážit neurologické
vyšetření. Navíc je před další aplikací injekce žádoucí přehodnotit injekční techniku, aby byla
zajištěna intradermální aplikace injekce.

V nekontrolované bezpečnostní studii přípravku BOTOX (50 jednotek na axilu) u pediatrických
pacientů ve věku 12 až 17 let (n=144) se u více než jednoho pacienta (v obou případech u 2 pacientů)
objevily bolest v místě injekce a hyperhidróza (pocení mimo oblast axil).

Glabelární vrásky

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny ve dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných
klinických studiích po injekci přípravku BOTOX 20 jednotek u glabelárních vrásek samotných:

Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinky
Infekce a infestace Méně časté Infekce
Psychiatrické poruchy Méně časté Úzkost
Poruchy nervového systému Časté Bolest hlavy
Méně časté Parestézie a závratě
Poruchy oka Časté Ptóza očního víčka
Méně časté Blefaritis, bolest oka, poruchy vidění
Gastrointestinální poruchy Méně časté Nauzea, sucho v ústech
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Erytém
Méně časté Napětí kůže, otoky (obličeje, očního víčka,
periorbitální otoky), fotosenzitivita, svědění,
suchá pokožka
Poruchy svalové a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Časté Lokalizovaná svalová slabost
Méně časté Záškuby svalů
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Časté Bolest v obličeji, otok v místě aplikace
injekce, ekchymóza, bolest v místě aplikace
injekce, podráždění v místě aplikace injekce
Méně časté Chřipkové příznaky, astenie, horečka

Vějířkovité vrásky s glabelárními vráskami nebo bez glabelárních vrásek

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny v dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných
klinických studiích po injekci přípravku BOTOX u vějířkovitých vrásek ve spojení nebo bez spojení
s glabelárními vráskami.

Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinky
Poruchy oka Méně časté Otok očního víčka
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Časté Hematom v místě aplikace injekce*
Méně časté, Krvácení v místě aplikace injekce*, bolest
v místě aplikace injekce*, parestezie v místě
aplikace injekce
* Nežádoucí účinky související s procedurou.

Vrásky na čele a glabelární vrásky s vějířkovitými vráskami nebo bez vějířkovitých vrásek

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny v dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných
klinických studiích po injekci přípravku BOTOX při současné léčbě vrásek na čele a glabelárních
vrásek s vějířkovitými vráskami nebo bez vějířkovitých vrásek:

Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek
Poruchy nervového systému Časté Bolest hlavy
Poruchy oka Časté Ptóza očního víčkaPoruchy kůže a podkožní tkáně Časté Napětí kůže, ptóza obočíCelkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Časté Tvorba podlitin v místě injekce*, hematom
v místě injekce*
Méně časté Bolest v místě injekce*
Medián doby do nástupu ptózy víčka byl 9 dnů po léčbě.
Medián doby do nástupu ptózy obočí byl 5 dnů po léčbě.
* Nežádoucí účinky související se zákrokem.

Po opakovaném dávkování nebyla pozorována žádná změna v celkovém bezpečnostním profilu.

Další informace

Následující přehled zahrnuje nežádoucí účinky, které byly oznámeny po uvedení přípravku na trh bez
ohledu na indikaci a jsou uvedeny jako doplnění k nežádoucím účinkům uvedeným v bodě 4.a v bodě 4.8.

Třídy orgánových systémů Nežádoucí účinky
Poruchy imunitního systému Anafylaxe, angioedém, sérová nemoc, kopřivka
Poruchy metabolismu a výživy Anorexie
Poruchy nervového systému Brachiální plexopatie, dysfonie, dysartrie, hypestezie, svalová
slabost, myasthenia gravis, periferní neuropatie, parestezie,
radikulopatie, křeče, synkopa, faciální paréza
Poruchy oka Glaukom s uzavřeným úhlem (při léčbě blefarospasmu), ptóza
očního víčka, lagoftalmus, strabismus, rozmazané vidění a poruchy
zraku, suché oči, edém očního víčka
Poruchy ucha a labyrintu Hypoakuze, tinnitus, závratě
Srdeční poruchy Arytmie, infarkt myokardu
Respirační, hrudní
a mediastinální poruchy
Aspirační pneumonie (někdy s fatálním koncem), dušnost,
respirační deprese a respirační selhání
Gastrointestinální poruchy Bolest břicha, průjem, zácpa, sucho v ústech, dysfagie, nauzea,
zvracení
Poruchy kůže a podkožní tkáně Alopecie, ptóza obočí, psoriatiformní dermatitida, multiformní
erytém, hyperhidróza, madaróza, svědění, vyrážka
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Svalová atrofie, myalgie, lokalizované svalové záškuby/mimovolní
svalové kontrakce
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Denervační atrofie, malátnost, horečka

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Předávkování přípravkem BOTOX je relativní pojem a závisí na dávce, místa vpichu a vlastnostech
podkožní tkáně. Nebyl hlášen žádný případ systémové toxicity, který by byl vyvolán injekčním
podáním přípravku BOTOX. Nebyl hlášen žádný případ požití přípravku BOTOX. Zvýšené dávky
mohou způsobit lokální nebo vzdálenou celkovou a silnou neuromuskulární paralýzu.

Nebyl hlášen žádný případ požití přípravku BOTOX.

Projevy předávkování nejsou patrny bezprostředně po injekci. Pokud dojde k náhodné injekci nebo
požití přípravku, je nutné u pacienta několik dní sledovat rozvíjející se projevy svalové slabosti, které
mohou být lokální nebo v místech vzdálených od místa vpichu, což může zahrnovat ptózu, diplopii,
dysfagii, dysartrii, celkovou slabost nebo respirační selhání. U těchto pacientů je třeba zvážit další
lékařské vyšetření a měla by být okamžitě zavedena příslušná léčebná terapie, která může zahrnovat
hospitalizaci.

Při postižení svaloviny orofaryngu a jícnu může dojít k aspiraci, která může vést ke vzniku aspirační
pneumonie. Jestliže dojde k paralýze nebo oslabení dýchacích svalů, je zapotřebí intubace a řízeného
dýchání, dokud nedojde k úpravě, včetně možné tracheostomie a prolongované mechanické ventilace,
to vše jako dodatek k další všeobecné podpůrné péči.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná periferně působící myorelaxancia, botulotoxin
ATC kód: M03AX
Farmakoterapeutická skupina: jiná dermatologika
ATC kód: D11AX

Mechanismus účinku

Komplex neurotoxinu Clostridium botulinum typ A blokuje periferní uvolňování acetylcholinu na
presynaptických zakončeních cholinergních nervů štěpením SNAP-25, proteinu nezbytného
k úspěšnému spojení a uvolnění acetylcholinu z vesikul v nervových zakončeních.

Farmakodynamické účinky

Po injekci se toxin rychle a s vysokou afinitou váže na specifické receptory buněčného povrchu.
Potom následuje přenos toxinu přes plazmatickou membránu receptory zprostředkovanou endocytózu.
Nakonec se toxin uvolňuje do cytosolu. Tento pozdější proces je provázen postupnou inhibicí
uvolňování acetylcholinu, klinické příznaky se projevují během 2–3 dnů, s maximálním účinkem
patrným 5–6 týdnů po injekci.
Klinické důkazy naznačují, že BOTOX snižuje bolest a neurogenní zánět a zvyšuje kožní práh bolesti
v kapsaicinem indukovaném trojklanném senzitivním modelu.

Zotavení po intramuskulární injekci nastalo obvykle během 12 týdnů, když nervové zakončení vyroste
a znovu se spojí s koncovou ploténkou. U pacientů, kterým bylo do podpaží intradermálně podáno jednotek (cílem jsou ekrinní potní žlázy), trval účinek průměrně 7,5 měsíce po podání první injekce.
Nicméně u 27,5 % pacientů trval účinek 1 rok a více. Zotavení nervových zakončení sympatiku, který
inervuje potní žlázy, nebylo po intradermálním podání přípravku BOTOX studováno.
Po aplikaci injekce do detruzoru ovlivňuje BOTOX eferentní dráhy aktivity detruzoru inhibicí
uvolňování acetylcholinu. BOTOX navíc inhibuje aferentní neurotransmitery a senzorické dráhy.

Klinická účinnost a bezpečnost

NEUROLOGICKÉ PORUCHY

Fokální spasticita horní končetiny u pediatrických pacientů

Účinnost a bezpečnost přípravku BOTOX v léčbě spasticity horní končetiny u pediatrických pacientů
ve věku od 2 let byly hodnoceny v randomizované multicentrické dvojitě zaslepené placebem
kontrolované studii. Studie zahrnovala 234 pediatrických pacientů (77 v rameni BOTOX jednotek/kg, 78 v rameni BOTOX 3 jednotky/kg a 79 v rameni placebo) se spasticitou horní končetiny
na podkladě dětské mozkové obrny (87 %) nebo cévní mozkové příhody (13 %) a s výchozí hodnotou
MAS pro loket nebo zápěstí nejméně 2. Celková dávka 3 jednotky/kg (maximálně 100 jednotek) nebo
jednotek/kg (maximálně 200 jednotek) nebo placebo byla podána intramuskulárně a rozdělena mezi
svaly lokte nebo zápěstí a prstů. Všichni pacienti dostávali standardizovanou pracovní terapii. Pro
pomoc s určením lokalizace příslušného svalu pro injekci bylo požadováno použití elektromyografie,
nervové stimulace nebo ultrazvukových technik. Primární cílový parametr byla průměrná změna
oproti výchozí hodnotě v MAS skóre základních svalových skupin (loket nebo zápěstí) v týdnech 4 a a klíčový sekundární parametr bylo průměrné CGI (globální hodnocení odpovědi lékařem) v týdnech a 6. Lékařem byla hodnocena GAS (stupnice dosažení cílů) pro aktivní a pasivní cíle jako sekundární
cílový parametr v týdnech 8 a 12. Pacienti byli sledováni 12 týdnů.

Vhodní pacienti mohli vstoupit do pokračovací otevřené studie, ve které dostali až 5 léčebných
ošetření v dávkách až do 10 jednotek/kg (maximálně 340 jednotek), pokud byly léčeny dolní
končetiny současně s horními končetinami.

Statisticky signifikantní zlepšení při porovnání s placebem bylo prokázáno u pacientů léčených
přípravkem BOTOX 3 jednotky/kg a 6 jednotek/kg pro primární cílový parametr ve všech časových
bodech do týdne 12. Zlepšení MAS skóre bylo podobné v obou skupinách léčených přípravkem
BOTOX. Nicméně v žádném časovém bodě nebyl rozdíl oproti placebu ve skóre MAS ≥ 1 bod.
Analýza respondérů na účinek léčby kolísala přibližně mezi 10–20 %.

Primární a sekundární cílové parametry účinnosti

BOTOX
jednotky/kg
(n=78)
BOTOX
jednotek/kg
(n=77)
placebo
(n=79)
Průměrná změna oproti výchozí hodnotě
u základních svalových skupin (loket nebo
zápěstí) ve skóre MASa

Průměr v týdnech 4 a 6 -1,92* -1,87* -1,Průměrné skóre CGIb
Průměr v týdnech 4 a 6 1,88 1,87 1,Průměrné skóre GASc
Pasivní cíle v týdnu 8 0,23 0,30 0,Pasivní cíle v týdnu 12 0,31 0,71* 0,Aktivní cíle v týdnu 8 0,12 0,11 0,Aktivní cíle v týdnu 12 0,26 0,49 0,Průměrná změna oproti výchozí hodnotě
ve skóre FPSd
n=11 n=11 n=Týden 4 -4,91 -3,17 -3,Týden 6 -3,12 -2,53 -3,* Statisticky významný rozdíl oproti placebu (p<0,05).
a MAS je 6bodová stupnice (0 [žádné zvýšení svalového tonu], 1, 1+, 2, 3 a 4 [končetina rigidní ve flexi nebo
extenzi], které měří sílu potřebnou k pohybu končetinou okolo kloubu, kde snížení skóre představuje zlepšení
spasticity.
b CGI hodnotilo odpověď na léčbu v pojmech, jak si pacient(ka) vedl(a) ve svém životě za použití 9bodové
stupnice (-4 = velmi znatelné zhoršení až +4 = velmi znatelné zlepšení).
c GAS je 6bodová stupnice (-3 [horší než na začátku], -2 [stejně jako na začátku], -1 [horší než očekávané], [očekávaný výsledek], +1 [o něco lepší než očekávané], +2 [o mnoho lepší než očekávané].
d Bolest byla hodnocena u účastníků ve věku 4 roky a starších, kteří měli výchozí hodnotu skóre bolesti > 0 při
použití FPS (Faces Pain Scale: 0 = žádná bolest až 10 = velmi silná bolest).

Fokální spasticita dolní končetiny u pediatrických pacientů

Účinnost a bezpečnost přípravku BOTOX k léčbě spasticity dolních končetin u pediatrických pacientů
ve věku od 2 let a výše byly hodnoceny v randomizované multicentrické dvojitě zaslepené placebem
kontrolované studii. Studie zahrnovala 384 pediatrických pacientů (128 v ramenu BOTOX
jednotek/kg, 126 v ramenu BOTOX 4 jednotky/kg a 128 v ramenu placebo) se spasticitou dolních
končetin na podkladě dětské mozkové obrny a skóre kotníku nejméně 2. Celková dávka 4 jednotky/kg
(maximálně 150 jednotek) nebo 8 jednotek/kg (maximálně 300 jednotek) nebo placebo byly podány
intramuskulární injekcí a rozděleny mezi m. gastrocnemius, m. soleus a m. tibialis posterior. Všichni
pacienti dostávali standardní fyzikální léčbu. Pro pomoc s určením lokalizace příslušného svalu pro
injekci bylo požadováno použití elektromyografie, nervové stimulace nebo ultrazvukových technik.
Primární cílový parametr byla průměrná změna oproti výchozí hodnotě v MAS skóre pro kotník
v týdnech 4 a 6 a klíčový sekundární parametr bylo průměrné CGI (globální hodnocení odpovědi
lékařem) v týdnech 4 a 6. Lékařem byla hodnocena GAS (stupnice dosažení cílů) pro aktivní a pasivní
cíle jako sekundární cílový parametr v týdnech 8 a 12. Chůze byla hodnocena za použití EVG
(Edinburgh Visual Gait) v týdnech 8 a 12 u podskupiny pacientů. Pacienti byli sledováni 12 týdnů.

Vhodní pacienti mohli vstoupit do pokračovací otevřené studie, ve které dostali až 5 léčebných
ošetření v dávkách až do 10 jednotek/kg (maximálně 340 jednotek), pokud byla léčena více než jedna
končetina.

Statisticky významné zlepšení oproti placebu bylo prokázáno u pacientů léčených přípravkem
BOTOX 4 jednotky/kg a 8 jednotek/kg pro primární cílový parametr ve většině časových bodů do
týdne 12. Zlepšení MAS skóre bylo podobné v obou ramenech léčených přípravkem BOTOX.
Nicméně v žádném časovém bodě nebyl rozdíl oproti placebu ve skóre MAS ≥ 1 bod. Viz tabulka
níže. Analýza respondérů na účinek léčby byla pod 15 % ve všech časových bodech.

Primární a sekundární cílové parametry účinnosti

BOTOX
jednotky/kg
(n=125)
BOTOX
jednotek/kg
(n=127)
placebo
(n=129)
Průměrná změna oproti výchozí hodnotě
u plantárních flexorů kotníku ve skóre MASa

Průměr v týdnech 4 a 6 -1,01* -1,06* -0,Průměrné skóre CGIb
Průměr v týdnech 4 a 6 1,49 1,65* 1,Průměrné skóre GASc
Pasivní cíle v týdnu 8 0,18* 0,19* -0,Pasivní cíle v týdnu 12 0,27 0,40* 0,Aktivní cíle v týdnu 8 -0,03* 0,10* -0,Aktivní cíle v týdnu 12 0,09 0,37* -0,Průměrná změna oproti výchozí hodnotě ve
skóre EVGd

Týden 8 -2,11 -3,12* -0,Týden 12 -2,07 -2,57 -1,* Statisticky významný rozdíl oproti placebu (p<0,05).
a MAS je 6bodová stupnice (0 [žádné zvýšení svalového tonu], 1, 1+, 2, 3 a 4 [končetina rigidní ve flexi nebo
extenzi], které měří sílu potřebnou k pohybu končetinou okolo kloubu, kde snížení skóre představuje zlepšení
spasticity.
b CGI hodnotilo odpověď na léčbu v pojmech, jak si pacient(ka) vedl(a) ve svém životě za použití 9bodové
stupnice (-4 = velmi znatelné zhoršení až +4 = velmi znatelné zlepšení).
c GAS je 6bodová stupnice (-3 [horší než na začátku], -2 [stejně jako na začátku], -1 [horší než očekávané],
[očekávaný výsledek], +1 [o něco lepší než očekávané], +2 [o mnoho lepší než očekávané].
d EVG je 11bodová stupnice, kterou se hodnotí chůze na základě postavení nohou (5 položek), postavení kolene
(2 položky), otáčení nohy (2 položky) a otáčení kolene (2 položky) za použití 3bodové ordinální stupnice
(0 [normální], 1 [flexe 1 nebo extenze 1] a 2 [flexe 2 nebo extenze 2] pro jednotlivé položky).

U pediatrických pacientů se spasticitou dolních končetin s analyzovanými vzorky z jedné studie fáze a v otevřené pokračovací studii se neutralizační protilátky vyvinuly u 2 z 264 pacientů (0,8 %)
léčených přípravkem BOTOX v až 5 léčebných cyklech. Oba pacienti i po následujících léčbách
přípravkem BOTOX nadále pozorovali klinický přínos.

Fokální spasticita horní končetiny vzniklá na podkladě cévní mozkové příhody

Účinnost a bezpečnost přípravku BOTOX při léčbě spasticity horní končetiny u dospělých byla
hodnocena v randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studii.

Do této studie bylo zařazeno 126 dospělých pacientů (64 s podáním přípravku BOTOX
a 62 s podáním placeba) se spasticitou horní končetiny (Ashworthova škála nejméně 3 pro tonus
flexorů zápěstí a nejméně 2 pro tonus flexorů prstů), kteří prodělali cévní mozkovou příhodu před
nejméně 6 měsíci. Přípravek BOTOX (celková dávka 200 jednotek až 240 jednotek) nebo placebo
byly podány intramuskulárně do mm. flexor digitorum profundus, flexor digitorum sublimis, flexor
carpi radialis, flexor carpi ulnaris a v případě potřeby do mm. adductor pollicis a flexor pollicis
longus. K pomoci při nalezení správného místa vpichu injekce bylo doporučeno použití EMG/nervové
stimulace. Pacienti byli sledováni po dobu 12 týdnů.

Primární cílový parametr účinnosti byl tonus flexorů zápěstí v týdnu 6 hodnocený podle Ashworthovy
škály. Klíčové sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové hodnocení lékařem, tonus flexorů
prstů a tonus flexorů palce v týdnu 6. Výsledky primárního cílového parametru a klíčových
sekundárních cílových parametrů studie jsou uvedeny v tabulce níže.

Primární a sekundární cílové parametry účinnosti v týdnu
BOTOX
200 až 240 jednotek
(n=64)
Placebo
(n=62)
Průměrná změna oproti výchozí hodnotě tonusu flexorů
zápěstí na Ashworthově škálea
-1,7* -0,Průměrné celkové hodnocení lékařem odpovědi na
léčbub
1,8* 0,Průměrná změna oproti výchozí hodnotě tonusu flexorů
prstů na Ashworthově škálea
-1,3* -0,Průměrná změna oproti výchozí hodnotě tonusu flexoru
palce na Ashworthově škálea
-1,66* -0,* Významný rozdíl oproti placebu (p<0,05).
a Ashworthova škála je 5bodová stupnice (0 [žádné zvýšení svalového tonusu], 1, 2, 3 a 4 [končetina ztuhlá ve
flexi nebo extenzi]), kterou se posuzuje síla potřebná k pohybu končetiny v kloubu, přičemž snížení skóre
znamená zlepšení spasticity.
b V celkovém hodnocení lékařem byla posuzována odpověď na léčbu, pokud se týká kvality života pacienta, na
stupnici od -4 = velmi značné zhoršení do +4 = velmi značné zlepšení.

Fokální spasticita dolní končetiny vzniklá na podkladě cévní mozkové příhody u dospělých

Účinnost a bezpečnost přípravku BOTOX pro léčbu spasticity dolních končetin byla hodnocena
v randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, která zahrnovala
468 pacientů po cévní mozkové příhodě (233 ve skupině BOTOX a 235 ve skupině placebo) se
spasticitou kotníku (Modified Ashworth Scale [MAS] skóre pro kotník nejméně 3), kteří měli nejméně
měsíce po cévní mozkové příhodě. BOTOX 300 až 400 jednotek nebo placebo byly podány
intramuskulární injekcí do svalů ve studii povinných (m. gastrocnemius, m.soleus a m. tibialis
posterior) a do volitelných svalů včetně m. flexor hallucis longus, m. flexor digitorum longus, m.
flexor digitorum brevis, m. extensor hallucis a m. rectus femoris. Primární cílový parametr byla
průměrná změna MAS skóre kotníku oproti výchozí hodnotě v týdnech 4 a 6 a klíčovým sekundárním
cílovým parametrem bylo průměrné CGI (globální hodnocení odpovědi lékařem) v týdnech 4 a 6.
Statistické a klinický významné rozdíly mezi skupinami BOTOX oproti placebu byly prokázány pro
primární cílový parametr účinnosti MAS a klíčový sekundární cílový parametr CGI a jsou uvedeny
v tabulce níže. Pro primární cílový parametr účinnosti průměrné MAS skóre v týdnech 4 a 6 nebylo
pozorováno žádné zlepšení u pacientů ve věku 65 let a starších ve skupině BOTOX v porovnání se
skupinou placebo, pravděpodobně kvůli malému počtu pacientů.

Primární a klíčový sekundární cílový parametr účinnosti

BOTOX
300 až 400 jednotek
(ITT) (n=233)
Placebo
(n=235)
Průměrná změna oproti výchozí hodnotě u plantárních
flexorů kotníku ve skóre MAS

Průměr v týdnech 4 a 6 -0,8* -0,Průměrné skóre globálního klinického dojmu
hodnocené zkoušejícím

Průměr v týdnech 4 a 6 0,9* 0,Průměrná změna u flexorů prstů ve skóre MAS
FHaL průměr v týdnech 4 a 6 -1,02* -0,FDL průměr v týdnech 4 a 6 -0,88 - 0,Průměrná změna oproti výchozí hodnotě u plantárních
flexorů kotníku ve skóre MAS pro pacienty
> 65 let
n=> 65 let
n=Průměr v týdnech 4 a 6 -0,7 -0,* Signifikantní rozdíl oproti placebu (p<0,05).

Byla provedena další dvojitě slepá, placebem kontrolovaná, randomizovaná, multicentrická klinická
studie fáze 3 u dospělých pacientů po cévní mozkové příhodě se spasticitou dolní končetiny postihující
kotník. Celkem 120 pacientů bylo náhodně rozděleno tak, že dostali buď BOTOX (n=58) (celková
dávka 300 jednotek), nebo placebo (n=62). Tato studie byla provedena pouze u japonských pacientů
s Modified Ashworth Scale (MAS) ≥ 3, kteří měli průměrně 6,5 roku po prodělané cévní mozkové
příhodě.

Významné zlepšení v porovnání s placebem bylo pozorováno u primárního cílového parametru
celkové změny z výchozího stavu kotníku po 12 týdnech na MAS škále, která byla vypočítána pomocí
plochy pod křivkou (AUC). Významné zlepšení v porovnání s placebem bylo také pozorováno pro
průměrnou změnu z výchozího stavu kotníku na MAS škále na individuálních návštěvách po léčbě
v týdnech 4, 6 a 8. Podíl respondérů (pacienti se zlepšením alespoň o 1 stupeň) byl při těchto
návštěvách také významně vyšší než u pacientů v placebo skupině.

Léčba přípravkem BOTOX byla také spojena s významným zlepšením funkčního postižení na stupnici
globálního klinického dojmu (Clinic Global Impression, CGI) zkoušejícího (sekundární cílový
parametr, bez úpravy multiplicity) ve srovnání s placebem. Nebylo zjištěno žádné klinicky významné
zlepšení funkce měřené na lékařské hodnotící stupnici (Physician’s Rating Scale, PRS) a v rychlosti
chůze.

Výsledky studie fáze 3 jsou uvedeny níže.

Primární a klíčový sekundární cílový parametr účinnosti

BOTOX
(n=58)
Placebo
(n=62)
Hodnota p
Průměrná AUC na škále MAS
AUC (den 0 až týden 12) -8,5 -5,1 0,Průměrná změna z výchozího stavu na škále MAS
Výchozí stav 3,28 3,24
Týden 1 -0,61 -0,52 0,Týden 4 -0,88 -0,43 < 0,Týden 6 -0,91 -0,47 < 0,Týden 8 -0,82 -0,43 < 0,Týden 12 -0,56 -0,40 0,Procento respondérů*
Týden 1 52,6 % 38,7 % 0,Týden 4 67,9 % 30,6 % < 0,Týden 6 68,4 % 36,1 % < 0,Týden 8 66,7 % 32,8 % < 0,Týden 12 44,4 % 34,4 % 0,* Pacienti se zlepšením alespoň o 1 stupeň z výchozího stavu na škále MAS.

Byla pozorována konzistentní odpověď při opakované léčbě.

Chronická migréna

BOTOX blokuje uvolňování neurotransmiterů, které souvisí se vznikem bolesti. Předpokládaný
mechanismus prevence bolestí hlavy je blokování přenosu periferních signálů do centrální nervové
soustavy, což inhibuje centrální senzibilizaci, jak bylo prokázáno v preklinických a klinických
studiích.

Pacienti s chronickou migrénou bez jakékoli současně užívané profylaxe bolesti hlavy, kteří měli
během 28 dní trvajícího vstupního období 15 a více dní s bolestí hlavy, z nichž alespoň 50 % byla
migréna/pravděpodobná migréna, a měli 4 a více ataků za den, byli studováni ve dvou klinických
studiích fáze 3. Pacienti směli užívat akutní medikaci (65,5 % z nich užívalo akutní medikaci během
vstupního období). Aplikace přípravku BOTOX měla za následek statisticky signifikantní (p<0,001)
a klinicky smysluplné zlepšení jejich stavu oproti počátečnímu stavu ve srovnání s placebem, a to
50procentní redukci počtu dnů s migrénou, průměrné frekvence dnů se středně silnou/silnou bolestí
hlavy a celkového kumulovaného počtu hodin bolesti hlavy v těchto dnech. Schopnost vykonávat
každodenní činnosti pacientů, jejich vitalita, psychologická úleva a celková kvalita života, sledovaná
pomocí testu vlivu bolesti hlavy (Headache Impact Test – HIT6), byla ve srovnání s placebem rovněž
signifikantně zlepšena.

PORUCHY MOČOVÉHO MĚCHÝŘE

Hyperaktivní močový měchýř

Byly provedeny dvě dvojitě zaslepené placebem kontrolované, randomizované, multicentrické,
24týdenní klinické studie 3. fáze u pacientů s hyperaktivním močovým měchýřem se symptomy
močové inkontinence, nutkavého a častého močení. Celkem 1105 pacientů, jejichž symptomy nebyly
adekvátně zvládnuty alespoň jedním typem anticholinergní terapie (inadekvátní odpověď nebo
neúnosné nežádoucí účinky) bylo randomizováno, tak že jedna skupina (n=557) dostala 100 jednotek
přípravku BOTOX a druhá (n=548) dostala placebo.

V obou studiích bylo oproti původnímu stavu zjištěno signifikantní zlepšení v porovnání s placebem
ve prospěch přípravku BOTOX (100 jednotek), a to v denní frekvenci epizod inkontinence
v primárním časovém bodě v 12. týdnu (výchozí hodnota byla 5,49 pro BOTOX a 5,39 pro placebo),
včetně podílu pacientů bez inkontinence. Podle škály léčebného přínosu byl podíl pacientů s pozitivní
léčebnou odpovědí (velmi zlepšeno nebo zlepšeno) signifikantně vyšší ve skupině s přípravkem
BOTOX oproti skupině s placebem, a to v obou studiích. Významné zlepšení v porovnání se skupinou
s placebem bylo i v denní četnosti močení, nutkání na močení a v epizodách nykturie. Objem na jednu
mikci byl také signifikantně vyšší. Výrazné zlepšení bylo pozorováno u všech symptomů
hyperaktivního močového měchýře, a to od druhého týdne.

Léčba přípravkem BOTOX byla spojena se signifikantním zlepšením oproti skupině s placebem, a to
v kvalitě života měřené I-QOL dotazníkem (včetně vyhýbání se a limitujícímu chování,
psychosociálního dopadu a sociálních rozpaků) a dle KHQ dotazníku (včetně dopadu inkontinence,
omezení rolí, sociální, fyzické limitace, osobních vztahů, emocí, poměru spánek/energie
a závažnost/zvládnutí opatření).
Nebyl pozorován rozdíl v účinku po léčbě přípravkem BOTOX u skupin pacientů starších 65 let a ve
věku do 65 let.

Souhrnné výsledky pivotních studií jsou uvedeny níže:

Primární a sekundární cílové parametry účinnosti ve výchozím stavu a změna oproti výchozímu
stavu dle souhrnu pivotních studií:

BOTOX
100 jednotek
(n=557)
Placebo
(n=548)
Hodnota p
Denní četnost případů inkontinence*
Průměrný výchozí stav
Průměrná změna ve 2.týdnu
Průměrná změna v 6.týdnu
Průměrná změna ve 12. týdnua

5,-2,-3,-2,
5,-1,-1,-0,

< 0,< 0,< 0,Podíl pozitivní léčebné odpovědi za použití
stupnice treatment-benefit (%)
2.týden
6.týden
12. týdena


64,68,61,

34,32,28,

< 0,< 0,< 0,Denní četnost mikčních případů
Průměrný výchozí stav
Průměrná změna ve 2.týdnu
Průměrná změna v 6.týdnu
Průměrná změna ve 12. týdnub

11,-1,-2,-2,
11,-0,-0,-0,

< 0,< 0,< 0,Denní četnost případů urgence
Průměrný výchozí stav
Průměrná změna ve 2.týdnu
Průměrná změna v 6.týdnu
Průměrná změna ve 12. týdnub

8,-2,-3,-3,
8,-1,-1,-1,

< 0,< 0,< 0,Celkové skóre kvality života v souvislosti
s inkontinencí
Průměrný výchozí stav
Průměrná změna ve 12. týdnub,c


34,+22,

34,+6,


< 0,King’s Health Questionnaire: životní omezení
Průměrný výchozí stav
Průměrná změna ve 12. týdnub,c

65,-25,
61,-3,

< 0,King’s Health Questionnaire: sociální omezení
Průměrný výchozí stav
Průměrná změna ve 12. týdnub,c

44,-16,
42,-2,

< 0,* Procentuální podíl pacientů bez inkontinence byl v průběhu 12. týdne 27,1 % u skupiny používající BOTOX
a 8,4 % u skupiny používající placebo. Podíly pacientů, u kterých bylo dosaženo nejméně 75% a 50% omezení
případů inkontinence oproti výchozímu stavu, byly 46 % a 60,5 % u skupiny s přípravkem BOTOX, ve skupině
s placebem 17,7 % a 31 %.
a Primární cílový parametr
b Sekundární cílový parametr
c Předem definovaná minimálně významná změna oproti výchozímu stavu byla +10 bodů pro celkové skóre
kvality života a -5 bodů pro KHQ dotazník.

Medián trvání odpovědi vycházející ze žádosti pacienta o opakování léčby byl 166 dní (~24 týdnů).
Medián trvání odpovědi vycházející ze žádosti pacienta o opakování léčby u pacientů, kteří
pokračovali v otevřené rozšířené studii a dostávali léčbu jen přípravkem BOTOX 100 jednotek
(n=438), byl 212 dní (~30 týdnů).

Ačkoliv byl pouze limitovaný počet pacientů ve věku do 40 let (n=88, 8,0 %), mužů (n=135, 12,2 %)
a pacientů nekavkazského původu (n=101, 9,1 %) bylo zavzato do studií 3. fáze, data z těchto
podskupin sloužila pouze jako podpůrná pro potvrzení příznivého terapeutického efektu.
Vyšší incidence nežádoucích příhod – retence moči, reziduální objem moči a polakisurie byla
pozorována u mužů v porovnání se ženami. Výsledky ko-primárních parametrů pro muže jsou
zobrazeny v následující tabulce:

Co-primární cílové parametry účinnosti ve výchozím stavu a změna oproti výchozímu stavu
u mužských pacientů (dle souhrnu pivotních studií):

BOTOX
100 jednotek
(n=61)
Placebo
(n=74)
Hodnota p
Denní četnost případů inkontinence
Průměrný výchozí stav 5,61 4,33
Průměrná změna ve 12. týdnu -1,86 -1,23 0,Podíl pozitivní léčebné odpovědi za použití
stupnice treatment-benefit (%)

12. týden 40,7 25,4 0,
Celkem 839 pacientů bylo hodnoceno v dlouhodobé rozšířené studii (n=758 žen, n=81 mužů). Pro
všechny cílové parametry účinnosti došlo u pacientů ke konzistentní odpovědi na opakovanou léčbu.
V podskupině 345 pacientů (n=316 žen, n=29 mužů), kteří dosáhli 12. týdne léčby (3. cyklus léčby),
průměrné denní snížení četnosti močové inkontinence bylo postupně -3,07, -3,49 a -3,49 epizod ve 12.
týdnu po první, druhé a třetí aplikaci 100 jednotek přípravku BOTOX.
Odpovídající podíl pacientů s pozitivní odpovědí na léčbu při použití stupnice léčebného přínosu byl
63,6 %, 76,9 %, a 77,3 %.

V pivotních studiích nedošlo u žádného z 615 pacientů po podání analyzovaných vzorků ke tvorbě
neutralizačních protilátek. U pacientů s analyzovanými vzorky z pivotní studie fáze 3 a otevřených
rozšířených studií se neutralizační protilátky vyvinuly u 0 z 954 pacientů (0,0 %), kteří dostávali
BOTOX 100 jednotek a 3 z 260 pacientů (1,2 %) po následném podání nejméně jedné 150 jednotkové
dávky. U jednoho z těchto tří pacientů byl nadále vykazován klinický přínos. Ve srovnání s celkovou
populací pacientů léčených přípravkem BOTOX měli pacienti, u kterých se vyvinuly neutralizační
protilátky, obecně kratší délku odpovědi a následkem toho pacienti byli léčeni častěji (viz bod 4.4).

Močová inkontinence u dospělých způsobená neurogenní hyperaktivitou detruzoru

Pivotní klinické studie fáze Byly provedeny dvě dvojitě zaslepené, placebem kontrolované randomizované multicentrické klinické
studie 3. fáze u pacientů trpících močovou inkontinencí způsobenou neurogenní hyperaktivitou
detruzoru, u kterých docházelo buď ke spontánní mikci, nebo podstoupili katetrizaci. Do studie bylo
zahrnuto 691 pacientů s poraněním míchy nebo s roztroušenou sklerózou, u kterých nebyla uspokojivá
léčba pomocí nejméně jednoho anticholinergika. Pacienti byli náhodně rozděleni do skupin a dostávali
buď 200 jednotek přípravku BOTOX (n=227), 300 jednotek přípravku BOTOX (n=223), nebo placebo
(n=241).

V obou studiích 3. fáze bylo u primární proměnné účinnosti – změny v týdenní četnosti případů
inkontinence oproti původnímu stavu – zjištěno výrazné zlepšení v porovnání s placebem ve prospěch
přípravku BOTOX (200 jednotek a 300 jednotek) v primárním časovém bodě v 6. týdnu, včetně
procentuálního podílu pacientů bez inkontinence. Bylo zjištěno výrazné zlepšení urodynamických
parametrů včetně zvýšení cystometrické kapacity a snížení maxima tlaku detruzoru během první
mimovolní kontrakce detruzoru. Bylo zjištěno také výrazné zlepšení specifických parametrů kvality
života v souvislosti s inkontinencí v porovnání s placebem dle hodnocení pacientů v dotazníku kvality
života v souvislosti s inkontinencí (I-QOL) (včetně nutnosti vyhýbat se limitujícím aktivitám,
psychosociálního dopadu a sociálních rozpaků). Nebyly prokázány žádné další výhody přípravku
BOTOX o obsahu 300 jednotek oproti přípravku s obsahem 200 jednotek, příznivější bezpečnostní
profil byl pak pozorován u přípravku BOTOX s obsahem 200 jednotek.

Souhrnné výsledky pivotních studií jsou uvedeny níže:

Primární a sekundární koncové body ve výchozím stavu a změna oproti výchozímu stavu dle
souhrnu pivotních studií:

BOTOX
200 jednotek
(n=227)
Placebo
(n=241)
Hodnota p
Týdenní četnost případů inkontinence*
Průměrný výchozí stav
Průměrná změna ve 2. týdnu
Průměrná změna v 6. týdnua
Průměrná změna ve 12. týdnu

32,-17,-21,-20,
31,-9,-10,-9,

p<0,p<0,p<0,Maximální cystometrická kapacita (ml)
Průměrný výchozí stav
Průměrná změna v 6. týdnub

250,+153,
253,+11,

p<0,Maximální tlak detruzoru během 1. mimovolní
kontrakce detruzoru (cm H2O)
Průměrný výchozí stav
Průměrná změna v 6. týdnub


51,-32,

47,+1,


p<0,Celkové skóre kvality života v souvislosti
s inkontinencíc,d
Průměrný výchozí stav
Průměrná změna v 6. týdnub
Průměrná změna ve 12. týdnu


35,+25,+28,

35,+11,+8,


p<0,p<0,* Procentuální podíl pacientů bez inkontinence v průběhu 6. týdne byl 37 % u skupiny používající BOTOX jednotek a 9 % u skupiny používající placebo. Podíly pacientů, u kterých bylo dosaženo nejméně 75% omezení
případů inkontinence oproti výchozímu stavu, byly 63 % u přípravku BOTOX 200 jednotek a 24 % u placeba.
Podíly pacientů, u kterých bylo dosaženo nejméně 50% omezení oproti výchozímu stavu, byly 76 % a 39 %.
a Primární cílový parametr
b Sekundární cílový parametr
c Měřítko celkového skóre I-QOL leží v rozmezí 0 (největší potíže) až 100 (vůbec žádné potíže).
d V pivotních studiích byl předem specifikovaný minimálně významný rozdíl (MID) pro celkové skóre I-QOL bodů na základě hodnocení MID ve výši 4–11 bodů uváděných u pacientů trpících neurogenní hyperaktivitou
detruzoru.

Medián trvání odpovědi vycházející ze žádosti pacienta o opakování léčby byl v daných dvou
pivotních studiích 256–295 dní (36–42 týdnů) u skupiny dostávající dávku 200 jednotek oproti dnům (13 týdnům) u skupiny dostávající placebo. Medián trvání odpovědi vycházející ze žádosti
pacienta o opakování léčby u pacientů, kteří pokračovali do otevřené fáze studie a dostávali pouze
léčbu BOTOX 200 jednotek (n=174), byl 253 dní (~36 týdnů).

U všech cílových parametrů účinnosti pocítili pacienti při opakování léčby shodnou odezvu.

V pivotních studiích nedošlo u žádného ze 475 pacientů trpících neurogenní hyperaktivitou detruzoru
po podání analyzovaných vzorků ke tvorbě neutralizačních protilátek.
U pacientů s analyzovanými vzorky v programu vývoje léčivého přípravku (včetně otevřené
pokračovací studie) se neutralizační protilátky vytvořily u 3 ze 300 pacientů (1,0 %) pouze po podání
dávek BOTOX 200 jednotek a u 5 z 258 pacientů (1,9 %) po podání nejméně jedné dávky BOTOX
300 jednotek. Čtyři z těchto osmi pacientů pokračovali v léčbě, protože byl pozorován klinický přínos.
V porovnání s celkovou populací léčenou přípravkem BOTOX, pacienti, u nichž se vytvořily
neutralizační protilátky měli všeobecně kratší trvání odpovědi na léčbu a následně dostávali léčbu
častěji (viz bod 4.4).

Poregistrační studie
Placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená poregistrační studie byla provedena u pacientů
s roztroušenou sklerózou a močovou inkontinencí způsobenou neurogenní hyperaktivitou detruzoru,
u kterých nebyla dostatečně uspokojivá léčba pomocí nejméně jednoho anticholinergika a kteří nebyli
katetrizováni při vstupu do studie. Tito pacienti byli randomizováni a dostávali buď 100 jednotek
přípravku BOTOX (n=66), nebo placebo (n=78).

U primární proměnné účinnosti – změny v týdenní četnosti případů inkontinence oproti původnímu
stavu – bylo zjištěno výrazné zlepšení v porovnání s placebem u přípravku BOTOX v primárním
časovém bodě v 6. týdnu, včetně procentuálního podílu pacientů bez inkontinence. Bylo zjištěno
výrazné zlepšení urodynamických parametrů, dotazníku kvality života v souvislosti s inkontinencí (I-
QOL), včetně vyhýbaní se limitujícím aktivitám, psychosociálního dopadu a sociálních rozpaků.

Výsledky poregistrační studie jsou uvedeny níže:

Primární a sekundární koncové body ve výchozím stavu a změna oproti výchozímu stavu
v poregistrační studii s přípravkem BOTOX 100 jednotek u pacientů s roztroušenou sklerózou,
kteří nebyli katetrizováni při vstupu do studie:

BOTOX
100 jednotek
(n=66)
Placebo
(n=78)
Hodnota p
Denní četnost případů inkontinence*
Průměrný výchozí stav
Průměrná změna ve 2. týdnu
Průměrná změna v 6. týdnua
Průměrná změna ve 12. týdnu

4,-2,-3,-2,
4,-1,-1,-1,

p˂0,p˂0,p˂0,Maximální cystometrická kapacita (ml)
Průměrný výchozí stav
Průměrná změna v 6. týdnub

+246,+127,
245,-1,

p˂0,Maximální tlak detruzoru během 1. mimovolní
kontrakce detruzoru (cm H2O)
Průměrný výchozí stav
Průměrná změna v 6. týdnub


35,-19,

36,+3,


p=0,Celkové skóre kvality života v souvislosti
s inkontinencí c, d
Průměrný výchozí stav
Průměrná změna v 6. týdnub
Průměrná změna ve 12. týdnu


32,+40,+38,

34,+9,+7,


p˂0,p˂0,* Procentuální podíl pacientů bez inkontinence v průběhu 6. týdne byl 53,0 % u skupiny používající BOTOX
100 jednotek.
a 10,3 % u skupiny používající placebo.
a Primární cílový parametr
b Sekundární cílový parametr
c Měřítko celkového skóre I-QOL leží v rozmezí 0 (největší potíže) až 100 (vůbec žádné potíže).
d Předem specifikovaný minimálně významný rozdíl (MID) pro celkové skóre I-QOL 11 bodů na základě
hodnocení MID ve výši 4–11 bodů uváděných u pacientů trpících neurogenní hyperaktivitou detruzoru.

Medián trvání odpovědi vycházející ze žádosti pacienta o opakování léčby byl 362 dní (~52 týdnů)
u skupiny dostávající BOTOX 100 jednotek oproti 88 dnům (~13 týdnům) u skupiny dostávající
placebo.

Neurogenní hyperaktivita detruzoru u pediatrických pacientů

Byla provedena jedna dvojitě zaslepená, randomizovaná, multicentrická klinická studie (191622-120)
s paralelní skupinou u pacientů ve věku 5 až 17 let s močovou inkontinencí způsobenou hyperaktivitou
detruzoru spojenou s neurologickým onemocněním a používajících čistou intermitentní katetrizaci.
Celkem 113 pacientů (z toho 99 pacientů se spinálním dysrafismem, jako je rozštěp páteře, pacientů s poraněním míchy a 1 pacient s transverzální myelitidou) mělo nedostatečnou odpověď nebo
byli intolerantní na alespoň jednu anticholinergní léčbu. Tito pacienti byli randomizováni k podávání
50 jednotek, 100 jednotek nebo 200 jednotek, kdy dávka neměla překročit 6 jednotek/kg tělesné
hmotnosti. Pacienti, kteří dostávali menší než randomizovanou dávku kvůli maximální dávce
jednotek/kg, byli pro analýzu zařazeni do skupiny s nejbližší dávkou; n=38, n=45 a n=30 pro
BOTOX 50 jednotek, BOTOX 100 jednotek, resp. BOTOX 200 jednotek. Před podáním léčby byla
pacientům podána anestezie podle věku a místních obvyklých postupů. Sto devět pacientů (97,3 %)
dostalo celkovou anestezii nebo sedaci při vědomí (vyžadováno u pacientů ve věku < 12 let) a pacienti (2,7 %) dostali lokální anestezii (povoleno pouze u pacientů ve věku ≥ 12 let).

Výchozí stav a změna oproti výchozímu stavu v denní četnosti případů inkontinence, objemu
moči při první ranní katetrizaci a maximálního tlaku detruzoru ve fázi uchovávání (cmH2O) ve
dvojitě zaslepené klinické studii s paralelní skupinou

BOTOX
200 jednotek
(n=30)
BOTOX
100 jednotek
(n=45)
BOTOX
50 jednotek
(n=38)
Hodnota p*

BOTOX
200 vs. jednotek
Hodnota p*

BOTOX
100 vs. jednotek
Denní četnost
případů
inkontinencea

Průměrný výchozí
stav (SD)

3,7 (5,06) 3,0 (1,07) 2,8 (1,04)


Průměrná změna*
ve 2. týdnu

-1,1 -1,
-1,

Průměrná změna*
v 6. týdnu**
(95% CI)

-1,3
(-1,8; -0,9)
-1,3
(-1,7; -0,9)
-1,3
(-1,7; -0,9)

0,9123 0,Průměrná změna*
ve 12. týdnu
-0,9 -1,4 -1,2
Objem moči při
ranní katetrizaci
(mL)b

Průměrný výchozí
stav (SD)

187,(135,70)

164,(114,48)

203,(167,48)


Průměrná změna*
ve 2. týdnu

63,2 29,4 31,

Průměrná změna*
v 6. týdnu**
(95% CI)

87,5
(52,1; 122,8)

34,9
(7,9; 61,9)

21,9
(-7,2; 51,1)

0,0055 0,Průměrná změna*
ve 12. týdnu
45,2 55,8 12,9
Maximální tlak
detruzoru během
fáze uchovávání
(cmH2O)b

Průměrný výchozí
stav (SD)

56,7 (33,89) 56,5 (26,86)

58,2 (29,45)


Průměrná změna*
v 6. týdnu**
(95% CI)
-27,3
(-36,4; -18,2)
-20,1
(-27,3; -12,8)
-12,9
(-20,4; -5,3)
0,0157 0,CI = interval spolehlivosti
* Průměrná změna nejmenších čtverců (LS) a 95% CI a hodnoty p jsou založeny na modelu ANCOVA s výchozí
hodnotou jako kovariátem, léčenou skupinou, věkem (< 12 let nebo ≥ 12 let), výchozími příhodami denní
inkontinence (≤ 6 nebo > 6) a anticholinergní léčbou (ano/ne) na počátku léčby jako faktory.
** Primární časový parametr
a Primární cílový parametr
b Sekundární cílový parametr

Medián trvání odpovědi vycházející z žádosti pacienta o opakování léčby byl 214 dní (31 týdnů), dní (24 týdnů) a 207 dní (30 týdnů) pro BOTOX 50 jednotek, BOTOX 100 jednotek, resp. BOTOX
200 jednotek.

U 99 dětských pacientů, kteří měli negativní výchozí výsledek na vazebné nebo neutralizační
protilátky a měli alespoň jednu hodnotitelnou hodnotu po výchozím stavu z jedné randomizované
dvojitě zaslepené studie a jedné dvojitě zaslepené prodloužené studie, se u žádného pacienta po podání
50 jednotek až 200 jednotek přípravku BOTOX neobjevily neutralizační protilátky.

PORUCHY KŮŽE A PODKOŽÍ

Primární hyperhidróza axil

Dvojitě zaslepená multicentrická klinická studie byla provedena u pacientů s perzistující bilaterální
primární hyperhidrózou, která byla definována na základě gravimetrického měření za těchto
podmínek: nejméně 50 mg spontánní produkce potu v každé axile za 5 minut při pokojové teplotě
v klidu. 320 pacientů bylo randomizováno tak, že 242 z nich dostalo 50 jednotek přípravku BOTOX
a 78 placebo. Respondenti na léčbu byli ti, u kterých došlo minimálně k 50% snížení axilárního pocení
oproti výchozímu stavu. Při prvním hodnocení 4 týdny po aplikaci byl podíl respondentů ve skupině
s přípravkem BOTOX 93,8 % proti 35,9 % ve skupině s placebem (p<0,001). Incidence respondentů
mezi pacienty ve skupině s přípravkem BOTOX byla nadále signifikantně vyšší (p<0,001), než
u pacientů léčených placebem po celou dobu až do 16. týdne.

Následující otevřená studie zahrnovala 207 vhodných pacientů, kteří dostali až 3 kúry přípravku
BOTOX. Dvě studie trvající 16 měsíců (dvojitě zaslepená 4 měsíce, pokračující otevřená 12 měsíců)
dokončilo celkem 174 pacientů. Incidence klinických odpovědí v 16. týdnu následující po 1. kúře
(n=287), 2. kůře (n=123) a 3. kůře (n=30) byla 85,0 %, 86,2 % a 80 %. Průměrná doba trvání účinku
ve všech studiích byla 7,5 měsíce po první kúře, avšak u 27,5 % pacientů trval účinek 1 rok i více.

Vějířkovité vrásky kolem očí

Do studií bylo zařazeno 1 362 pacientů se středními až velkými vějířkovitými vráskami kolem očí
patrnými při širokém úsměvu buď samotnými (n=445, studie 191622-098), nebo spolu se středními až
velkými glabelárními vráskami patrnými při maximálním zamračení (n=917, studie 191622-099).

Injekce přípravku BOTOX významně snížily závažnost vějířkovitých vrásek kolem očí ve srovnání
s placebem ve všech časových bodech (p<0,001) po dobu až 5 měsíců. To bylo měřeno podle podílu
pacientů, kteří dosáhli stupně závažnosti vrásek kolem očí hodnocených jako žádné nebo mírné při
širokém úsměvu v obou pivotních studiích; do dne 150 (ukončení studie) ve studii 191622-098 a do
dne 120 (ukončení prvního léčebného cyklu) ve studii 191622-099). U hodnocení zkoušejícím
a hodnocení samotným pacientem byl podíl pacientů dosahujících stupně závažnosti vějířkovitých
vrásek patrných při širokém úsměvu, hodnocené jako žádné nebo mírně výrazné vrásky, vyšší
u pacientů se středně výraznými vějířkovitými vráskami, které jsou patrné při širokém úsměvu při
výchozím stavu, v porovnání s pacienty se závažnými vějířkovitými vráskami, které jsou patrné při
širokém úsměvu při výchozím stavu. Tabulka 1 shrnuje výsledky v den 30, což byl časový bod
primárního cílového parametru účinnosti.

Ve studii 191622-104 (prodloužení studie 191622-099) bylo 101 pacientů, kteří byli dříve
randomizováni do placeba, zařazeno do své první léčby dávkou 44 jednotek (U). Pacienti léčení
přípravkem BOTOX měli statisticky významný přínos léčby v primárním cílovém parametru účinnosti
ve srovnání s placebem v den 30 po jejich první aktivní léčbě. Míra léčebné odpovědi byla podobná
jako ve skupině 44 U v den 30 po první léčbě ve studii 191622-099.

Čtyři cykly přípravku BOTOX v dávce 44 U k léčbě vějířkovitých a glabelárních vrásek obdrželo
celkem 123 pacientů.

Den 30: Hodnocení vějířkovitých vrásek kolem očí při širokém úsměvu provedené zkoušejícím
a pacientem – procento odezvy (% pacientů, kteří dosáhli hodnocení u vrásek kolem očí žádné nebo
mírné)

Klinická
studie
Dávka BOTOX Placebo BOTOX Placebo
Hodnocení zkoušejícím Hodnocení pacientem
191622-098 24 jednotek
(vějířkovité vrásky kolem očí)
66,7 %*
(148/222)
6,7 %
(15/223)
58,1 %*
(129/222)
5,4 %
(12/223)
191622-099 24 jednotek
(vějířkovité vrásky kolem očí)

44 jednotek
(24 jednotek vějířkovité vrásky
kolem očí;
20 jednotek glabelární vrásky)
54,9 %*
(168/306)

59,0 %*
(180/305)
3,3 %
(10/306)

3,3 %
(10/306)
45,8 %*
(140/306)

48,5 %*
(148/305)
3,3 %
(10/306)

3,3 %
(10/306)
* p<0,001 (BOTOX vs. placebo)

Zlepšení vzhledu vějířkovitých vrásek kolem očí patrných při širokém úsměvu od výchozího stavu,
hodnocené subjektem, bylo statisticky významné (p<0,001) pro BOTOX (24 U a 44 U) ve srovnání
s placebem v den 30 a ve všech časových bodech po každém léčebném cyklu v obou pivotních
studiích.

Léčba přípravkem BOTOX v dávce 24 U rovněž významně snížila závažnost vějířkovitých vrásek
v klidu. Z 528 léčených pacientů mělo 63 % (330/528) středně výrazné až výrazné vějířkovité vrásky
v klidu při výchozím stavu. Z toho bylo 58 % (192/330) pacientů léčených přípravkem BOTOX
považováno za respondenty na léčbu (žádné nebo mírné vrásky) 30 dní po aplikaci injekce
v porovnání s 11 % (39/352) pacientů léčených placebem.

V dotazníku výsledků u obličejových vrásek (Facial Line Outcomes, FLO-11) byly podíly pacientů,
kteří dosáhli zlepšení v hodnocení psychologického dopadu vrásek kolem očí na vnímání věku,
atraktivnosti a únavnosti subjektem, statisticky významné (p<0,001) pro BOTOX (24 U a 44 U) ve
srovnání s placebem v primárním časovém bodě 30 dnů a ve všech následujících časových okamžicích
v obou pivotních studiích.
V pivotních studiích bylo 3,9 % (53/1 362) pacientů starších než 65 let. Pacienti v této věkové skupině
měli léčebnou odpověď podle hodnocení zkoušejícím 36 % (v den 30) pro BOTOX (24 U a 44 U). Při
analýze podle věkových skupin ≤ 50 let a > 50 let vykázaly obě populace statisticky významné
zlepšení v porovnání s placebem. Odpověď na léčbu přípravkem BOTOX v dávce 24 U, hodnocená
zkoušejícím, byla nižší u skupiny subjektů ve věku > 50 let než u subjektů ve věku ≤ 50 let (42,0 %
a 71,2 % v uvedeném pořadí).

Celková odpověď na léčbu vějířkovitých vrásek přípravkem BOTOX, patrných při širokém úsměvu je
nižší (60 %) než léčebná odpověď pozorovaná u léčby glabelárních vrásek, patrných při maximálním
zamračení (80 %).

916 pacientů (517 pacientů s dávkou 24 U a 399 pacientů s dávkou 44 U) léčených přípravkem
BOTOX mělo provedenou analýzu vzorků na tvorbu protilátek. U žádného pacienta se nevytvořily
neutralizující protilátky.

Vrásky na čele
822 pacientů se středně závažnými až závažnými vráskami na čele a glabelárními vráskami patrnými
při maximální kontrakci buď samotnými (n=254, studie 191622-142), nebo také se středně výraznými
až výraznými vějířkovitými vráskami patrnými při širokém úsměvu (n=568, studie 191622-143) bylo
také zařazeno do primární populace k analýze všech primárních a sekundárních cílových parametrů
účinnosti. V klinických studiích byly vrásky na čele léčeny ve spojení s glabelárními vráskami.

Jak při posouzení zkoušejícím lékařem, tak pacientem, byl podíl pacientů, kteří dosáhli žádných nebo
mírných vrásek na čele patrných při maximálně zvednutém obočí po injekcích přípravku BOTOX,
větší než podíl pacientů ošetřených placebem v den 30, časovém bodě primárního cílového parametru
účinnosti (tabulka 2). Jsou také uvedeny podíly pacientů, kteří dosáhli minimálního zlepšení
o 1 stupeň v závažnosti vrásek na čele od výchozího stavu v klidu a nedosáhli žádné nebo dosáhli
mírné závažnosti horních obličejových vrásek při maximální kontrakci.

Tabulka 2: Den 30: Hodnocení vrásek na čele a vrásek v horní části obličeje při maximální kontrakci
a v klidu provedené zkoušejícím lékařem a pacientem.
Klinická studie Cílový parametr BOTOX

Placebo

BOTOX

Placebo

Hodnocení
zkoušejícím lékařem
Hodnocení pacientem
Studie 191622-142 jednotek
(20 jednotek vrásky
na čele + 20 jednotek
glabelární vrásky)
Vrásky na čele při
maximální kontrakcia
94,8 %
(184/194)
1,7 %
(1/60)
87,6 %
(170/194)
0,0 %
(0/60)
p<0,0005 p<0,Vrásky na čele
v klidub
86,2 %
(162/188)
22,4 %
(13/58)
89,7 %
(174/194)
10,2 %
(6/59)
p<0,0001 p<0,Studie 191622-143 jednotek
(20 jednotek vrásky
na čele + 20 jednotek
glabelární vrásky)
Vrásky na čele při
maximální kontrakcia
90,5 %
(201/222)
2,7 %
(3/111)
81,5 %
(181/222)
3,6 %
(4/111)
p<0,0005 p<0,Vrásky na čele
v klidub
84,1 %
(185/220)
15,9 %
(17/107)
83,6 %
(184/220)
17,4 %
(19/109)
p<0,0001 p<0,Studie 191622-143 jednotek
(20 jednotek vrásky
na čele + 20 jednotek
glabelární vrásky +
24 jednotek
vějířkovité vrásky)
Vrásky na čele při
maximální kontrakcia
93,6 %
(220/235)
2,7 %
(3/111)
88,9 %
(209/235)
3,6 %
(4/111)
p<0,0005 p<0,Vrásky v horní části
obličeje při maximální
kontrakcic
56,6 %
(133/235)
0,9 %
(1/111) Není k dispozici
p<0,a Podíl pacientů, kteří dosáhnou žádné nebo mírné závažnosti vrásek na čele při maximálně zvednutém obočí.
b Podíl pacientů s minimálním zlepšením o 1 stupeň od výchozího stavu u závažnosti vrásek na čele v klidu.
c Podíl respondérů je definovaný jako stejný pacient, který dosáhne žádných nebo mírných vrásek na čele,
glabelárních vrásek a vějířkovitých vrásek v každé oblasti obličeje při maximální kontrakci.

Injekce přípravku BOTOX významně snížily závažnost vrásek na obličeji patrných při maximálně
zvednutém obočí v porovnání s placebem po dobu až 6 měsíců (p<0,05): To bylo měřeno podle podílu
pacientů, kteří dosáhli hodnocení závažnosti vrásek na obličeji žádné nebo mírné při maximální
elevaci obočí v obou pivotních studiích; do dne 150 ve studii 191622-142 (21,6 % pacientů léčených
přípravkem BOTOX v porovnání s 0 % pacientů ošetřených placebem) a do dne 180 ve studii 143 (6,8 % pacientů léčených přípravkem BOTOX v porovnání s 0 % pacientů ošetřených placebem).
Když byly všechny 3 oblasti léčeny současně ve studii 191622-143 (BOTOX, skupina 64 jednotek),
snížily injekce přípravku BOTOX významně závažnost glabelárních vrásek až po dobu 6 měsíců
(5,5 % pacientů léčených přípravkem BOTOX v porovnání s 0 % pacientů ošetřeních placebem)
a vrásek na čele až po dobu 6 měsíců (9,4 % pacientů léčených přípravkem BOTOX v porovnání
s 0 % pacientů ošetřených placebem).

Celkem 116 a 150 pacientů dostalo během 1 roku 3 cykly léčby přípravkem BOTOX 40 jednotek
(20 jednotek u vrásek na čele s 20 jednotkami u glabelárních vrásek) a 64 jednotek (20 jednotek
u vrásek na čele, 20 jednotek u glabelárních vrásek a 24 jednotek u vějířkovitých vrásek), v uvedeném
pořadí. Četnost odpovědí u zlepšení vrásek na čele byla podobná napříč všemi léčebnými cykly.

Pomocí dotazníku FLO-11 bylo pozorováno zlepšení u pocitů obtěžování vráskami na čele, pocitů, že
vypadají starší než skutečně jsou, a přitažlivosti udávané pacientem u významně (p<0,001) vyššího
podílu pacientů léčených přípravkem BOTOX 40 jednotek (20 jednotek u vrásek na čele s jednotkami u glabelárních vrásek) a 64 jednotek (20 jednotek u vrásek na čele, 20 jednotek
u glabelárních vrásek a 24 jednotek u vějířkovitých vrásek) v porovnání s placebem v primárním
časovém bodě dne 30 ve studiích 191622-142 a 191622-143.

Pomocí dotazníku FLSQ (Facial Lines Satisfaction Questionnaire) udávalo 78,1 % (150/192) pacientů
ve studii 191622-142 a 62,7 % (138/220) pacientů ve studii 191622-143 zlepšení dopadů souvisejících
se vzhledem a emočních dopadů (definované podle položek týkajících se pocitu vyššího věku,
negativního sebevědomí, unaveného vzhledu, pocitu smutku, rozhněvaného vzhledu) při léčbě
přípravkem BOTOX 40 jednotek (20 jednotek u vrásek na čele s 20 jednotkami u glabelárních vrásek)
v porovnání s pacienty ošetřenými placebem 19,0 % (11/58) ve studii 191622-142 a 18,9 % (21/111)
ve studii 191622-143 v den 30 (p<0,0001 v obou studiích).

Ve stejném dotazníku udávalo 90,2 % (174/193) pacientů ve studii 191622-142 a 79,2 % (175/221, jednotek) nebo 86,4 % (203/235, 64 jednotek) pacientů ve studii 191622-143, že byli „velmi
spokojení“/„většinou spokojeni“ s přípravkem BOTOX 40 jednotek nebo 64 jednotek v porovnání
s pacienty ošetřenými placebem (1,7 % [1/58], 3,6 % [4/110] ve studii 191622-142 a ve studii 143, v uvedeném pořadí), v primárním časovém bodě dne 60 s použitím FLSQ (p<0,0001 v obou
studiích).

V pivotních studiích bylo 3,7 % (22/587) pacientů starších než 65 let. Pacienti v této věkové skupině
měli léčebnou odpověď hodnocenou zkoušejícím lékařem 86,7 % (13/15) (v den 30) u přípravku
BOTOX v porovnání s 28,6 % (2/7) pacientů na placebu. Četnosti odpovědí v této podskupině léčebné
přípravkem BOTOX byly podobné jako u celkové populace, ale v důsledku malého počtu pacientů
nebyla dosažena statistická významnost.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Obecná charakteristika léčivé látky
Studie distribuce u potkanů naznačují pomalou difusi botulotoxinu typu A označeného I125 po injekci
do m. gastrocnemius, po které následoval rychlý systémový metabolismus a vyloučení močí. Množství
radioaktivně značeného materiálu ve svalu se snížilo na polovinu za přibližně 10 hodin. V místě
vpichu se radioaktivita vázala na velké molekuly proteinů, zatímco v plazmě se vázala na malé
molekuly, což naznačuje rychlý systémový metabolismus substrátu. Během 24 hodin od podání dávky
je 60 % radioaktivity vyloučeno močí. Toxin se pravděpodobně metabolizuje proteázami
a molekulární složky se opětovně využijí v normální metabolické cestě.

Klasické studie absorpce, distribuce, biotransformace a eliminace léčivé látky nebyly vzhledem
k povaze přípravku prováděny.

Charakteristika po podání u pacientů

Je pravděpodobné, že může nastat malá systémová distribuce terapeutických dávek přípravku
BOTOX. Klinické studie používající elektromyografickou techniku ukázaly zvýšení
elektrofyziologické neuromuskulární aktivity ve svalech vzdálených od místa injekce, která nebyla
provázena klinickými příznaky.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Reprodukční studie

Pokud je březím myším, potkanům a králíkům podán intramuskulárně BOTOX během období
organogeneze, vývoj bez nežádoucích účinků (NOAEL) byl při 4,1, respektive 0,125 jednotek/kg.
Vyšší dávky byly spojeny s redukcí fetální hmotnosti a/nebo s opožděnou osifikací a u králíků byly
zaznamenány potraty.

Další studie

Kromě reprodukční toxikologie byly provedeny následující preklinické studie bezpečnosti přípravku
BOTOX: akutní toxicita, toxicita po opakovaném injekčním podání, lokální snášenlivost, mutagenita,
antigenita, krevní kompatibilita. Během studií použití klinicky relevantní dávky se neobjevilo žádné
zvláštní riziko pro lidi.

Ve studii, ve které juvenilní potkani dostávali intramuskulární injekci přípravku BOTOX každý druhý
týden od postnatálního věku 21 dní do 3 měsíců v dávkách 8, 16 nebo 24 jednotek/kg, byly
pozorovány změny ve velikosti/geometrii kostí spojené s poklesem kostní denzity a kostní hmoty
sekundárně jako následek nepoužívání končetiny, chybějící svalové kontrakce a snížení tělesné
hmotnosti. Změny byly méně závažné při nejnižší testované dávce, se známkami reverzibility ve všech
dávkách. Dávka bez pozorovaných nežádoucích účinků u juvenilních zvířat (8 jednotek/kg) je
obdobná maximální dávce pro dospělé (400 jednotek) a nižší než maximální pediatrická dávka (jednotek) na základě tělesné hmotnosti (kg).

Při léčbě na dolní končetině u pediatrických pacientů maximální kumulativní dávka během
3měsíčního intervalu obecně nemá překročit 6,0 jednotek/kg tělesné hmotnosti nebo 200 jednotek,
podle toho, která hodnota je nižší. Publikovaná intramuskulární LD50 u juvenilních opic je
39 jednotek/kg.

Po podání jednorázové injekce přípravku BOTOX v dávce < 50 jednotek/kg do detruzoru u potkanů
nebyla zjištěna systémová toxicita. Při simulaci neúmyslné aplikace injekce byla podána jednorázová
dávka přípravku BOTOX (přibližně 7 jednotek/kg) do prostatické části močové trubice a proximálního
rekta, semenných váčků a stěny močového měchýře nebo do dělohy u opic (přibližně 3 jednotky/kg)
bez nežádoucích klinických účinků. Ve studii sledující opakované podání dávky do detruzoru po měsících (4 injekce) byla zjištěna ptóza při dávce 24 jednotek/kg a mortalita byla zjištěna při dávkách
≥ 24 jednotek/kg.

Myofibrická degenerace/regenerace kosterních svalů byla pozorována u zvířat s dávkami
24 jednotek/kg a vyššími. Tyto myopatické změny byly považovány za sekundární účinek systémové
expozice. Navíc byla myofibrická degenerace pozorována u jednoho zvířete s dávkou 12 jednotek/kg.
Poškození zde bylo málo závažné a nebylo spojeno s žádnou klinickou manifestací. Nemohlo zde být
s jistotou určeno, zda se jedná o souvislost s léčbou přípravkem BOTOX. Dávka 12 jednotek/kg
odpovídá 3krát vyšší expozici přípravku BOTOX, než představuje doporučená klinická dávka
200 jednotek při močové inkontinenci způsobené neurogenní hyperaktivitou detruzoru (na osobu
o hmotnosti 50 kg).


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Lidský albumin
Chlorid sodný

6.2 Inkompatibility

Protože nebyly provedeny studie inkompatibility, nesmí být BOTOX mísen s žádnými dalšími
léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená lahvička: 3 roky.

Studie účinnosti prokázaly, že po rekonstituci může být přípravek uchováván při teplotě 2 °C – 8 °C
po dobu 5 dnů.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, je doba
a podmínky uchovávání přípravku před použitím v odpovědnosti uživatele a neměla by normálně být
delší než 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C, pokud rekonstituce/naředění nebyly provedeny za
kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce při teplotě 2 °C – 8 °C nebo v mrazících boxech při teplotě -20 °C až -5 °C.

Uchovávání přípravku po rekonstituci: viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah baleni

Lahvička z bezbarvého skla třídy I uzavřená fialovým hliníkovým uzávěrem a polypropylenovým
odtrhovacím víčkem s transparentním povrchem a s popisem Allergan 100 U.

Velikost balení 1 a 4 lahvičky o objemu 10 ml.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Doporučuje se připravovat roztok a plnit injekční stříkačku na podložce z buničité vaty, která zachytí
případné vystříknutí roztoku. BOTOX se rekonstituuje sterilním fyziologickým roztokem bez
konzervačních látek (0,9% injekční roztok chloridu sodného). Připravte si příslušné množství
rozpouštědla do stříkačky. Viz bod 4.2 Pokyny k ředění.

Rozpouštědlo se smí do lahvičky aplikovat jen velmi zvolna, neboť bubláním nebo prudkým
mícháním ztrácí BOTOX účinnost. Nepoužívejte a zničte lahvičku, pokud rozpouštědlo není vtaženo
vakuem do lahvičky. Rekonstituovaný BOTOX je čirý bezbarvý až světle žlutý roztok bez patrných
částic nebo sraženin. Rekonstituovaný roztok přípravku BOTOX má být před podáním vizuálně
zkontrolován (čirý a bez částic). Naředěný roztok přípravku BOTOX v lahvičce se před podáním
může uchovávat v chladničce (při teplotě 2 °C – 8 °C) nejdéle po dobu 24 hodin. Datum a čas
naředění má být zaznamenán na obalu. Je-li BOTOX v injekční stříkačce dále naředěn k použití pro
injekci do detruzoru, měl by se aplikovat okamžitě. Přípravek je určen k jednorázovému použití,
nespotřebovaný roztok je třeba znehodnotit.

Pro bezpečnou likvidaci musí být nepoužité lahvičky po rekonstituci malým množstvím vody
autoklávovány. Použité lahvičky, stříkačky, rozlitý roztok atd., mají být autoklávovány nebo zbytek
přípravku BOTOX inaktivován 0,5% roztokem chlornanu po dobu 5 minut.

Nepoužitý přípravek nebo odpadní materiál má být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


AbbVie s.r.o.
Metronom Business Center
Bucharova 158 00 Praha 5 – Stodůlky
Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA

63/568/93-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. 7. Datum posledního prodloužení registrace: 24. 6.

10. DATUM REVIZE TEXTU

23. 2.