Bosentan abdi

Farmakokinetické vlastnosti bosentanu byly dokumentovány zejména u zdravých jedinců. Omezené
údaje získané od pacientů ukazují, že vystavení vlivu bosentanu u dospělých pacientů s plicní
arteriální hypertenzí je přibližně dvakrát větší než u dospělých zdravých jedinců.

U zdravých jedinců bosentan vykazuje farmakokinetiku závislou na dávce a času. Clearance a
distribuční objem klesají se zvyšujícími se intravenózními dávkami a zvyšují se s časem. Po
perorálním podání je systémová expozice přímo úměrná dávce až do dávky 500 mg. Při vyšších
perorálních dávkách rostou hodnoty Cmax a AUC méně, než by odpovídalo dávce.

Absorpce

U zdravých jedinců je absolutní biologická dostupnost bosentanu přibližně 50% a není ovlivněna
potravou. Maximálních koncentrací v plazmě je dosaženo během 3–5 hodin.

Distribuce

Bosentan se silně váže (> 98 %) na plazmatické proteiny, zejména albumin. Bosentan neproniká
do erytrocytů.

Po intravenózní dávce 250 mg byl stanoven distribuční objem (Vss) přibližně 18 litrů.

Biotransformace a eliminace

Po jedné intravenózní dávce 250 mg byla clearance 8,2 l/h. Terminální eliminační poločas (t1/2) je
5,4 hodiny.

Při opakovaném podání se koncentrace bosentanu v plazmě postupně snižují na 50 až 65 %
koncentrací stanovených po podání jedné dávky. Tento pokles je pravděpodobně důsledkem
autoindukce metabolizujících jaterních enzymů. Rovnovážného stavu je dosaženo během 3–5 dní.

Bosentan se metabolizuje v játrech isoenzymy cytochromu P450, CYP2C9 a CYP3A4, a následně se
vylučuje do žluče. V moči se najdou méně než 3 % perorálně podané dávky.

Bosentan se metabolizuje na tři metabolity, z nichž pouze jeden je farmakologicky aktivní. Tento
metabolit se vylučuje převážně nezměněn žlučí. U dospělých pacientů je expozice tomuto aktivnímu
metabolitu větší než u zdravých jedinců. U pacientů s prokázanou cholestázou může být expozice
tomuto aktivnímu metabolitu zvýšena.

Bosentan je induktorem CYP2C9 a CYP3A4 a případně také CYP2C19 a P-glykoproteinu. In vitro
bosentan inhibuje exportní pumpu žlučových solí v kulturách hepatocytů.

Údaje in vitro prokázaly, že bosentan neměl relevantní inhibiční účinky na testované izoenzymy CYP
(CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Proto se neočekává, že by bosentan zvyšoval
plazmatické koncentrace léčivých přípravků metabolizovaných těmito izoenzymy.

Strana
Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Na základě zkoumaného rozmezí všech proměnných se neočekává, že by farmakokinetika bosentanu
byla v dospělé populaci významně ovlivněna pohlavím, tělesnou hmotností, rasou nebo věkem.

Pediatrická populace

Farmakokinetika byla u pediatrických pacientů hodnocena ve 4 klinických studiích (BREATHE-3,
FUTURE 1, FUTURE-3 a FUTURE-4 viz bod 5.1). Vzhledem k omezeným údajům u dětí do 2 let
věku je farmakokinetika v této věkové kategorii stále nedostatečně charakterizována.

Studie AC-052-356 [BREATHE-3]) hodnotila farmakokinetiku po jednorázovém a opakovaném
perorálním podání bosentanu ve formě potahovaných tablet v dávce podle tělesné hmotnosti 2 mg/kg
dvakrát denně u 19 dětí od 3 do 15 let věku s plicní arteriální hypertenzí (PAH). V této studii expozice
bosentanu klesala s časem, způsobem konzistentním se známými autoindukčními vlastnostmi
bosentanu. Průměrné hodnoty AUC (CV %) bosentanu u pediatrických pacientů, kterým bylo
podáváno 31,25 mg, 62,5 mg nebo 125 mg dvakrát denně, byly po výše uvedených dávkách (49), 5428 (79), respektive 6124 (27) ng·h/ml, přičemž byly nižší než hodnota 8149 (47) ng·h/ml
pozorovaná u dospělých pacientů s PAH, léčených 125 mg dvakrát denně. V rovnovážném stavu byla
systémová expozice u pediatrických pacientů vážících 10 až 20 kg, 20 až 40 kg a > 40 kg 43 %, 67 %,
respektive 75 % systémové expozice u dospělých.

Ve studii AC-052-365 [FUTURE 1] byly dispergovatelné tablety podány 36 dětem s PAH ve věku až 11 let. Nebyla pozorována žádná závislost na dávce, protože koncentrace bosentanu v krevní
plazmě v rovnovážném stavu a hodnoty AUC byly při dávkách 2 a 4 mg/kg podobné (AUCτ:
3577 ng.h/ml pro 2 mg/kg dvakrát denně a 3371 ng.h/ml pro 4 mg/kg dvakrát denně). Průměrná
expozice bosentanu byla u těchto pediatrických pacientů zhruba poloviční oproti expozici u dospělých
dostávajících udržovací dávku 125 mg dvakrát denně, avšak její rozmezí vykazovalo značný přesah s
hodnotami pro dospělé.

Ve studii AC-052-373 [FUTURE 3], využívající dispergovatelné tablety, byla expozice bosentanu
u pacientů léčených dávkou 2 mg/kg dvakrát denně srovnatelná s expozicí ve studii FUTURE 1.
V celkové populaci (n = 31) vedla dávka 2 mg/kg dvakrát denně k denní expozici 8535 ng·h/ml;
AUCτ byla 4268 ng·h/ml (CV: 61%). U pacientů mezi 3 měsíci a 2 lety věku byla denní expozice
7879 ng·h/ml; AUCτ byla 3939 ng·h/ml (CV: 72%). U pacientů mezi 3 měsíci a 1 rokem věku (n = 2)
byla AUCτ 5914 ng·h/ml (CV: 85%) a u pacientů mezi 1 až 2 roky věku (n = 7) byla AUCτ
3507 ng·h/ml (CV: 70%). U pacientů starších 2 let (n = 22) byla denní expozice 8820 ng·h/ml; AUCτ
byla 4410 ng·h/ml (CV: 58%). Dávkování bosentanu 2 mg/kg třikrát denně expozici nezvyšovalo,
denní expozice byla 7275 ng·h/ml, (CV: 83%, n = 27).

Na základě nálezů ze studií BREATHE-3, FUTURE 1 a FUTURE 3 se ukazuje, že expozice
bosentanu dosahuje plató u pediatrických pacientů při nižších dávkách než u dospělých, a že dávky
převyšující 2 mg/kg dvakrát denně (4 mg/kg dvakrát denně nebo 2 mg/kg třikrát denně) nepovedou
u pediatrických pacientů k vyšší expozici.

Ve studii AC-052-391 [FUTURE 4] provedené u novorozenců, se koncentrace bosentanu během
prvního dávkovacího intervalu pomalu a kontinuálně zvyšovaly, což vedlo k nízké expozici (AUC0-12 v
plné krvi: 164 ng·h/ml, n = 11). V rovnovážném stavu AUCτ v plné krvi byla 6165 ng·h/ml
(CV: 133%, n = 7), což se podobá expozici pozorované u dospělých pacientů s PAH léčených 125 mg
dvakrát denně, přičemž se bere v úvahu distribuční poměr krev/plazma 0,6.

Následky těchto nálezů ohledně hepatotoxicity nejsou známy. Pohlaví a současné užívání
intravenózního epoprostenolu nemělo na farmakokinetiku bosentanu významný vliv.

Porucha funkce jater
Strana

U pacientů s mírnou poruchou funkce jater (třídy A podle Child-Pugha) nebyly ve farmakokinetice
pozorovány žádné významné změny. U pacientů s mírnou poruchou funkce jater byla hodnota AUC
bosentanu v rovnovážném stavu o 9 % vyšší a hodnota AUC aktivního metabolitu, Ro 48-5033, o
33 % vyšší než u zdravých dobrovolníků.

Vliv středně závažné poruchy funkce jater (třída B podle Child-Pugha) na farmakokinetiku bosentanu
a jeho primární metabolit Ro 48-5033 byl hodnocen ve studii zahrnující 5 pacientů s plicní hypertenzí
související s portální hypertenzí a s poruchou funkce jater třídy B podle Child-Pugha a 3 pacienty s
plicní arteriální hypertenzí z jiných příčin a s normální funkcí jater. U pacientů s poruchou funkce jater
třídy B podle Child-Pugha byla střední hodnota (95% interval spolehlivosti) AUC bosentanu v
rovnovážném stavu 360 (212-613) ng.h/ml, tj. 4,7krát vyšší, a střední hodnota (95% interval
spolehlivosti) AUC aktivního metabolitu Ro 48-5033 byla 106 (58,4-192) ng.h/ml, tj. 12,4krát vyšší,
než u pacientů s normální funkcí jater (bosentan: střední hodnota [95% interval spolehlivosti] AUC:
76,1 [9,07-638] ng.h/ml; Ro 48-5033: střední hodnota [95% interval spolehlivosti] AUC 8,57 [1,57,2] ng.h/ml). I když byl počet zařazených pacientů omezený a byla u nich pozorována vysoká
variabilita, naznačují tyto údaje, že u pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater (třída B
podle Child-Pugha) dochází k výraznému zvýšení expozice bosentanu a jeho primárnímu metabolitu
Ro 48-5033.

U pacientů s poruchou funkce jater třídy C podle Child-Pugha nebyla farmakokinetika bosentanu
hodnocena a přípravek Bosentan Abdi je u pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce
jater, tj. s třídou B nebo C podle Child-Pugha kontraindikován (viz bod 4.3).

Porucha funkce ledvin

U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15 až 30 ml/min) se koncentrace
bosentanu v plazmě snížily přibližně o 10 %. Plazmatické koncentrace metabolitů bosentanu se
u těchto pacientů zvýšily přibližně dvakrát oproti jedincům s normální funkcí ledvin. U pacientů
s poruchou funkce ledvin není úprava dávky nutná. U pacientů podstupujících dialýzu neexistují
specifické klinické zkušenosti. Na základě fyzikálně-chemických vlastností a vysokého stupně vazby
na proteiny se u bosentanu neočekává, že by se významnou měrou odstranil z cirkulace dialýzou
(viz bod 4.2).