Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU



1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Bortezomib Reddy 3,5 mg prášek pro injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje 3,5 mg bortezomibu (jako mannitolester bortezomibu). Po rekonstituci
obsahuje 1 ml subkutánního injekčního roztoku 2,5 mg bortezomibu.
Po rekonstituci obsahuje 1 ml intravenózního injekčního roztoku 1 mg bortezomibu. Úplný seznam
pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční roztok.

Bílý až téměř obílý koláč nebo prášek.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Bortezomib Reddy v monoterapii nebo v kombinaci s pegylovaným liposomálním doxorubicinem nebo s
dexamethasonem je indikován k léčbě dospělých pacientů s progresivním mnohočetným myelomem,
kteří již prodělali nejméně jednu předchozí léčbu a kteří již podstoupili transplantaci hematopoetických
kmenových buněk nebo nejsou pro tuto transplantaci vhodní.

Bortezomib Reddy v kombinaci s melfalanem a prednisonem je indikován k léčbě dospělých pacientů s
dosud neléčeným mnohočetným myelomem, u kterých není vhodná vysokodávková chemoterapie
s transplantací hematopoetických kmenových buněk.

Bortezomib Reddy v kombinaci s dexamethasonem nebo s dexamethasonem a thalidomidem je
indikován k indukční léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem, u kterých
je vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací hematopoetických kmenových buněk.

Bortezomib Reddy v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem je
indikován k léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk, u kterých není
vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba Bortezomibem Reddy musí být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou
onkologických pacientů, nicméně přípravek Bortezomib Reddy může být podáván zdravotnickým
pracovníkem se zkušenostmi s používáním chemoterapeutik. Přípravek Bortezomib Reddy musí
rekonstituovat zdravotnický pracovník (viz bod 6.6).

Dávkování při léčbě progresivního mnohočetného myelomu (pacienti, kteří dostávali minimálně jednu
předchozí terapii)
Monoterapie
Bortezomib Reddy se podává intravenózní injekcí nebo subkutánní injekcí v doporučené dávce
1,3 mg/m2 plochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den během 21denního
léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za jeden léčebný cyklus. Doporučuje se, aby
pacienti s potvrzenou kompletní odpovědí podstoupili 2 léčebné cykly s bortezomibem. Doporučuje se
rovněž, aby pacienti, kteří odpovídají na léčbu a u kterých nebylo dosaženo kompletní remise,
podstoupili celkem 8 léčebných cyklů s bortezomibem. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami
bortezomibu má být nejméně 72 hodin.

Úprava dávkování během léčby a při opětovném zahájení léčby v monoterapii
Léčba Bortezomibem Reddy musí být přerušena při výskytu jakékoli nehematologické toxicity stupně nebo jakékoli hematologické toxicity stupně 4 s výjimkou neuropatie, jak je uvedeno níže (viz také bod
4.4). Jakmile příznaky toxicity ustoupí, může být léčba bortezomibem znovu zahájena dávkou sníženou o
25 % (1,3 mg/m2 snížit na 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 snížit na 0,7 mg/m2). Jestliže toxicita neodezněla nebo
se objeví i při nejnižší dávce, musí se uvažovat o ukončení léčby bortezomibem, zejména pokud přínos
léčby prokazatelně nepřevýší riziko.

Neuropatická bolest a/nebo periferní neuropatie
Pacienti, u kterých se v souvislosti s léčbou bortezomibem objevila neuropatická bolest a/nebo periferní
neuropatie, mají být léčeni tak, jak uvádí tabulka 1 (viz bod 4.4). Pacienti s již existující závažnou
neuropatií mohou být léčeni bortezomibem pouze po pečlivém zhodnocení poměru rizika/přínosu.

Tabulka 1: Doporučené* úpravy dávkování při neuropatii související s bortezomibem
Závažnost neuropatie Úprava dávkování
Stupeň 1 (asymptomatická, ztráta hlubokých
šlachových reflexů nebo parestezie) bez bolesti
nebo ztráty funkce
Žádná
Stupeň 1 s bolestí nebo stupeň 2 [středně těžké
příznaky, omezení instrumentálních aktivit
denního života (activities of daily living,
ADL)**]
Snížit bortezomib na 1,0 mg/m2 nebo změnit
dávkovací režim bortezomibu na 1,3 mg/mjednou týdně
Stupeň 2 s bolestí nebo stupeň 3 (závažné
příznaky, omezení sebeobslužných ADL***)
Přerušit léčbu bortezomibem, dokud projevy
toxicity neustoupí. Po ústupu toxicity obnovit
léčbu bortezomibem dávkou sníženou na
0,7 mg/m2 jednou týdně.
Stupeň 4 (život ohrožující následky, nutná
okamžitá intervence) a/nebo závažná autonomní
neuropatie
Ukončit léčbu bortezomibem
* Založeno na úpravě dávkování ve studiích mnohočetného myelomu fáze II a III a na postmarketingové zkušenosti.
Stupnice podle NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0;
**Instrumentální ADL: vztahuje se k přípravě pokrmů, nákupu potravin nebo oděvů, používání telefonu, zacházení s penězi
apod.;
***Sebeobslužné ADL: vztahuje se ke koupání, oblékání a svlékání, konzumaci potravy, použití toalety, užívání léků, nikoli k
upoutání na lůžko.
Kombinovaná léčba s pegylovaným liposomálním doxorubicinem
Bortezomib Reddy 3,5 mg se podává formou intravenózní nebo subkutánní injekce v doporučené dávce
1,3 mg/m2 plochy povrchu těla, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den 21denního
léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za jeden léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě
jdoucími dávkami bortezomibu má být nejméně 72 hodin.
Pegylovaný liposomální doxorubicin se podává v dávce 30 mg/m² 4. den léčebného cyklu s
bortezomibem ve formě jednohodinové intravenózní infuze podávané po injekci bortezomibu.
Této kombinované léčby se může podat až 8 cyklů, pokud u pacienta nedošlo k progresi a pacient léčbu
toleruje. Pacienti, kteří dosáhnou kompletní odpovědi, mohou pokračovat v léčbě nejméně 2 cykly po
prvním zaznamenání kompletní odpovědi, i když to vyžaduje léčbu delší než 8 cyklů. Pacienti, kterým se
hladiny paraproteinů po 8 cyklech nadále snižují, mohou pokračovat v léčbě, dokud tolerují léčbu a
nadále na ní odpovídají.

Podrobnější informace o pegylovaném liposomálním doxorubicinu jsou uvedené v příslušném souhrnu
údajů o přípravku.

Kombinace s dexamethasonem
Bortezomib Reddy se podává formou intravenózní nebo subkutánní injekce v doporučené dávce
1,3 mg/m2 plochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den 21denního
léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za jeden léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě
jdoucími dávkami bortezomibu má být nejméně 72 hodin.
Dexamethason se podává perorálně v dávce 20 mg 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. den léčebného cyklu s
bortezomibem.
Pacienti, kteří dosáhnou odpovědi, nebo se jejich onemocnění stabilizuje po 4 cyklech této kombinované
léčby, mohou nadále dostávat stejnou kombinaci nejvýše po další 4 cykly.
Podrobnější informace o dexamethasonu jsou uvedené v příslušném souhrnu údajů o přípravku.

Úpravy dávkování kombinované léčby u pacientů s progresivním mnohočetným myelomem
Při úpravách dávkování bortezomibu při kombinované léčbě se postupuje podle pokynů k úpravě
dávkování, které jsou uvedené u monoterapie výše.

Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž není vhodná transplantace
hematopoetických kmenových buněk
Kombinovaná léčba s melfalanem a prednisonem
Bortezomib Reddy se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v kombinaci s perorálním melfalanem
a perorálním prednisonem tak, jak je uvedeno v tabulce 2. Za jeden léčebný cyklus se považuje 6týdenní
období. V cyklech 1 – 4 se bortezomib podává dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 a
32. V cyklech 5 – 9 se bortezomib podává jednou týdně ve dnech 1, 8, 22 a 29. Odstup mezi po sobě
jdoucími dávkami bortezomibu má být nejméně 72 hodin.
Jak melfalan tak i prednison se podávají perorálně ve dnech 1, 2, 3 a 4 v prvním týdnu každého cyklu.
Podává se devět léčebných cyklů této kombinované léčby.

Tabulka 2: Doporučené dávkování bortezomibu v kombinaci s melfalanem a prednisonem
Bortezomib dvakrát týdně (cykly 1 - 4)
Týden 1 2 3 4 5
Bz (1,3 mg/m2)
Den 1 -- -- Den 4 Den Den
Klido
vé
obdo
bí
Den Den
22 Den Den
29 Klido
vé
obdo
bí
Den 1 Den Den Den 4 -- -- Klido -- -- -- -- Klido
m (9 mg/m2) 2 3 vé vé
p (60 mg/m2) obdo
bí
obdo
bí
Bortezomib jednou týdně (cykly 5 - 9)
Týden 1 2 3 4 5
Bz (1,3 mg/m2)
Den 1 -- -- -- Den 8 Klido
vé
obdo
bí
Den 22 Den 29 Klido
vé
obdo
bí
Den 1 Den Den Den 4 -- Klido -- -- Klido
m (9 mg/m2) 2 3 vé vé
p (60 mg/m2) obdo
bí
obdo
bí
Bz = bortezomib; m = melfalan; p = prednison
Úprava dávkování během léčby a při opakovaném zahájení léčby u kombinované terapie s melfalanem a
prednisonem
Před zahájením nového cyklu léčby:
• Počet trombocytů má být ≥ 70 x 109/l a celkový počet neutrofilů má být ≥ 1,0 x 109/l
• Nehematologické toxicity mají ustoupit na stupeň 1 nebo se navrátit k výchozímu stavu

Tabulka 3: Úprava dávkování během následujících cyklů bortezomibu v kombinaci s melfalanem a
prednisonem
Toxicita Úprava nebo odložení dávkování
Hematologická toxicita během cyklu:
V případě výskytu prolongované
neutropenie nebo trombocytopenie stupně nebo trombocytopenie s krvácením v
předešlém cyklu

Zvážit snížení dávky melfalanu o 25 % v příštím
cyklu.
• V případě počtu trombocytů ≤ 30x 109/l
nebo ANC ≤ 0,75 x 109/l v den podávání
bortezomibu (jiný než den 1)
Léčbu bortezomibem vynechat.
V případě vynechání více dávek
bortezomibu v jednom cyklu (≥ 3 dávky při
podávání dvakrát týdně nebo ≥ 2 dávky při
podávání jednou týdně)
Dávku bortezomibu je nutno snížit o 1 dávkovou
úroveň (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 nebo z 1 mg/mna 0,7 mg/m2)

Nehematologické toxicity stupně ≥ Léčba bortezomibem se má přerušit do ustoupení
příznaků toxicity na stupeň 1 nebo k výchozímu
stavu. Poté je možno znovu zahájit podání
bortezomibu dávkou o jednu úroveň nižší (z 1,mg/m2 na 1 mg/m2 nebo z 1 mg/m2 na 0,mg/m2). Při neuropatické bolesti a/nebo periferní
neuropatii spojené s bortezomibem buď
pozastavte, a/nebo upravte dávku, jak je uvedeno
v tabulce 1.

Další informace týkající se melfalanu a prednisonu jsou uvedeny v odpovídajících souhrnech údajů o
přípravku.

Dávkování u dosud neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná transplantace
hematopoetických kmenových buněk (indukční léčba)
Kombinovaná léčba s dexamethasonem
Bortezomib Reddy se podává intravenózní injekcí nebo subkutánní injekcí v doporučené dávce
1,3 mg/m2 plochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů1., 4., 8. a 11. den během 21denního
léčebného cyklu. Toto 3týdenní období se považuje za jeden léčebný cyklus. Podávají se čtyři cykly
léčby bortezomibem. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami bortezomibu má být nejméně 72 hodin.
Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg ve dnech 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11 léčebného cyklu
bortezomibu.
Podávají se čtyři léčebné cykly této kombinované léčby.

Kombinovaná léčba s dexamethasonem a thalidomidem
Bortezomib Reddy se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/mplochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den během 28denního léčebného
cyklu. Toto 4týdenní období se považuje za jeden léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě jdoucími
dávkami bortezomibu má být nejméně 72 hodin.
Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg ve dnech 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 a 11 léčebného cyklu
bortezomibu.
Thalidomid se podává perorálně v dávce 50 mg denně 1.–14. den, a pokud je tolerován, dávka se 15.–28.
den zvýší na 100 mg a poté může být od 2. cyklu dále zvýšena na 200 mg denně (viz tabulka 4).
Podávají se čtyři léčebné cykly této kombinace. Doporučuje se, aby pacienti s alespoň částečnou
odpovědí dostali ještě další 2 cykly.


Tabulka 4: Dávkování při kombinované léčbě bortezomibem u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným
myelomem, u nichž je vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk
Bz+ Dx Cykly 1 až Týden 1 2 Bz (1,3 mg/m2) Den 1, 4 Den 8, 11 Klidové období
Dx 40 mg Den 1, 2, 3, 4 Den 8, 9, 10, 11 -
Bz+Dx+T Cyklus Týden 1 2 3 Bz (1,3 mg/m2) Den 1, 4 Den 8, 11 Klidové
období
Klidové
období
T 50 mg Denně Denně - -
T 100 mga - - Denně Denně
Dx 40 mg Den 1, 2, 3, 4 Den 8, 9, 10, 11 - -
Cyklus 2 až 4b
Bz (1,3 mg/m2) Den 1, 4 Den 8, 11 Klidové
období
Klidové
období
T 200 mga Denně Denně Denně Denně
Dx 40 mg Den 1, 2, 3, 4 Den 8, 9, 10, 11 - -
Bz = bortezomib; Dx = dexamethason; T = thalidomid
a Dávka thalidomidu se zvýší na 100 mg od týdne 3 cyklu 1, pouze pokud je tolerována dávka 50 mg, a na 200 mg od cyklu
2, pouze pokud je tolerována dávka 100 mg.
b Pacientům, kteří dosáhnou po 4 cyklech alespoň částečné odpovědi, lze podat až 6 cyklů
Úprava dávky u pacientů vhodných k transplantaci
Úprava dávkování bortezomibu se má řídit pokyny pro úpravu dávek při monoterapii.
Je-li bortezomib podáván v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky, je dále v případě toxicity nutno zvážit
vhodné snížení dávky těchto léčivých přípravků podle doporučení v souhrnech údajů o přípravku.

Dávkování u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk (mantle cell lymphoma, MCL)
Kombinovaná léčba s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (BzR-CAP)
Bortezomib Reddy se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/mplochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den, poté od 12. do 21. dne
následuje 10denní klidové období. Toto 3týdenní období se považuje za jeden léčebný cyklus.
Doporučuje se šest cyklů léčby bortezomibem, i když u pacientů s první doloženou odpovědí v 6. cyklu
lze podat další 2 cykly léčby bortezomibem. Mezi dvěma po sobě jdoucími dávkami bortezomibu má být
odstup nejméně 72 hodin.

První den každého 3týdenního léčebného cyklu bortezomibu se ve formě intravenózních infuzí podávají
následující léčivé přípravky: rituximab v dávce 375 mg/m2, cyklofosfamid v dávce 750 mg/m2 a
doxorubicin v dávce 50 mg/m2.
Prednison se podává perorálně v dávce 100 mg/m2 1., 2., 3., 4. a 5. den každého cyklu léčby
bortezomibem.

Úpravy dávky během léčby u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk: Před zahájením
nového cyklu léčby:
• počty trombocytů mají být ≥ 100 000 buněk/μl a absolutní počty neutrofilů (ANC) mají být
≥ 1.500 buněk/μl
• u pacientů s infiltrací kostní dřeně nebo se splenickou sekvestrací mají být počty trombocytů
≥ 75 000 buněk/μl
• hemoglobin ≥ 8 g/dl
• nehematologické toxicity mají ustoupit na stupeň 1 nebo na výchozí hodnoty.

Léčbu bortezomibem je nutno přerušit při výskytu jakékoli nehematologické toxicity související s
bortezomibem stupně 3 a vyššího (kromě neuropatie) nebo jakékoli hematologické toxicity stupně 3 a
vyššího (viz také bod 4.4). Ohledně úpravy dávkování viz tabulka 5 uvedená dále.
Při hematologických toxicitách lze v souladu s místní standardní praxí podávat faktory stimulující
kolonie granulocytů. Použití faktorů stimulujících kolonie granulocytů v profylaxi má být zváženo v
případě opakovaných prodlev v cyklu dávkování. Je-li to klinicky vhodné, je možné k léčbě
trombocytopenie zvážit transfuzi trombocytů.

Tabulka 5: Úpravy dávkování během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk
Toxicita Úprava nebo odklad dávkování
Hematologická toxicita
• Neutropenie stupně 3 nebo vyššího s
horečkou, neutropenie stupně 4 trvající
déle než 7 dní, počty trombocytů
< 10 000 buněk/μl
Léčbu bortezomibem je nutno vysadit na dobu až
týdnů dokud pacient nebude mít ANC ≥ buněk/μl a počty trombocytů
≥ 25 000 buněk/μl.
• Pokud po pozastavení podávání
bortezomibu toxicita neodezní, jak je
definováno výše, musí se léčba
bortezomibem ukončit.
• Pokud toxicita odezní, tj. pacient má ANC
≥ 750 buněk/μl a počty trombocytů
≥ 25 000 buněk/μl, lze bortezomib znovu
nasadit v dávce snížené o jednu dávkovací
úroveň (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 nebo z
mg/m2 na 0,7 mg/m2).
• Jsou-li v den podávání bortezomibu (kromě
1. dne každého cyklu) počty trombocytů
< 25 000 buněk/μl nebo ANC
< 750 buněk/μl
Léčbu bortezomibem je nutno vysadit
Nehematologické toxicity stupně 3 nebo vyššího,
které pravděpodobně, souvisí s bortezomibem
Léčbu bortezomibem je nutno vysadit dokud se
symptomy toxicity nezlepší na stupeň 2 nebo
nižší. Poté lze bortezomib znovu nasadit v dávce
snížené o jednu dávkovací úroveň (z 1,3 mg/mna 1 mg/m2 nebo z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). Při
neuropatické bolesti a/nebo periferní neuropatii
souvisejících s bortezomibem, podávání
bortezomibu pozastavte a/nebo modifikujte podle
tabulky 1.

Navíc, pokud se bortezomib podává v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky, je nutno v případě toxicit
zvážit vhodné snížení dávek těchto léčivých přípravků, a to podle doporučení v příslušném souhrnu údajů
o přípravku.

Zvláštní populace
Starší pacienti
Nejsou k dispozici údaje, které by naznačovaly nutnosti úpravy dávky u pacientů nad 65 let věku s
mnohočetným myelomem nebo lymfomem z plášťových buněk.

Nejsou k dispozici studie tákající se použití bortezomibu u starších pacientů s dosud neléčeným
mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací
hematopoetických kmenových buněk. Proto nelze pro tuto populaci uvést žádné doporučení pro
dávkování.
Ve studii u dříve neléčených pacientů s lymfomem z plášťových buněk dostávalo bortezomib 42,9 %
pacientů ve věkovém rozmezí 65 - 74 let a 10,4 % pacientů ve věku ≥ 75 let, v uvedeném pořadí. U
pacientů ve věku ≥ 75 let byly oba režimy, tj. BzR-CAP i R-CHOP méně tolerovány (viz bod 4.8).

Porucha funkce jater
Pacienti s lehkou poruchou funkce jater nevyžadují úpravu dávkování a mají být léčeni doporučenou
dávkou. U pacientů se středně težkou nebo težkou poruchou funkce jater se léčba zahájí sníženou dávkou
bortezomibu 0,7 mg/m2 v injekci během prvního léčebného cyklu; v závislosti na pacientově
snášenlivosti je možné zvážit zvýšení dávky na 1,0 mg/m2 nebo další snížení na 0,5 mg/m2 (viz tabulka a body 4.4 a 5.2).


Tabulka 6: Doporučená modifikace počáteční dávky bortezomibu u pacientů s poruchou funkce jater
Stupeň poruchy
funkce jater*
Hladina
bilirubinu
Hladina
SGOT (AST)
Modifikace počáteční dávky
Lehký ≤ 1,0x ULN > ULN Žádná
> 1,0x − 1,5x ULN Jakákoli Žádná
Středně težký > 1,5x − 3x ULN Jakákoli Snižte dávku bortezomibu na 0,7 mg/mv prvním léčebném cyklu.
Podle snášenlivosti pacienta zvažte v
dalších cyklech zvýšení dávky na
1,0 mg/m2 nebo další snížení dávky na
0,5 mg/m2.
Težký > 3x ULN Jakákoli
Zkratky: SGOT = sérová glutamát-oxalatát transamináza; AST = aspartátaminotransferáza; ULN = horní hranice normálního
rozmezí
* Založeno na klasifikaci NCI Organ Dysfunction Working Group pro kategorizaci poruchy funkce jater (lehká, středně
težká, težká).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin [clearance kreatininu (CrCl)
>20 ml/min/1,73 m2] není farmakokinetika bortezomibu ovlivněna, proto u těchto pacientů není nutná
úprava dávky. Není známo, zda u pacientů s težkou poruchou funkce ledvin (CrCl < 20 ml/min/1,73 m2),
kteří nepodstupují dialýzu, dochází k ovlivnění farmakokinetiky bortezomibu. Protože dialýza může
koncentrace bortezomibu snížit, je nutno bortezomib podávat po provedení dialýzy (viz bod 5.2).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost bortezomibu u dětí do 18 let nebyla stanovena (viz body 5.1 a 5.2). V současnosti
dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně
dávkování.

Způsob podání
Bortezomib Reddy je dostupný pro intravenózní nebo subkutánní podání.

Bortezomib 1 mg prášek pro injekční roztok je dostupný pouze k intravenóznímu podání. Bortezomib se
nesmí podávat jinou cestou. Intratekální podání vedlo k úmrtí.

Intravenózní injekce
Rekonstituovaný roztok přípravku Bortezomib Reddy 3,5 mg se podává jako 3 – 5sekundový bolus
intravenózní injekcí periferním nebo centrálním intravenózním katetrem s následným výplachem
injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %). Mezi 2 dávkami bortezomibu má
být odstup alespoň 72 hodin.

Subkutánní injekce
Rekonstituovaný roztok přípravku Bortezomib Reddy 3,5 mg se podává subkutánně do stehna (pravého
nebo levého) nebo do břicha (pravé nebo levé části). Roztok se vstříkne subkutánně pod úhlem 45 - 90°.
Při opakovaných injekcích je nutno místa vpichu měnit.

Objeví-li se po subkutánní injekci bortezomibu lokální reakce, lze buď podat subkutánně roztok
bortezomibu o nižší koncentraci (Bortezomib Reddy 3,5 mg se rekonstituuje na 1 mg/ml místo
2,5 mg/ml), nebo se doporučuje přejít k intravenózní injekci.

Pokud se Bortezomib Reddy podává v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, pokyny k jejich podávání
naleznete v příslušných souhrnech údajů o těchto přípravcích.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, bór nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Akutní difuzní infiltrativní plicní a perikardiální onemocnění.
Pokud se bortezomib podává v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, další kontraindikace naleznete v
příslušných souhrnech údajů těchto přípravků.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud se bortezomib podává v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, je nutné se před zahájením léčby
bortezomibem seznámit s informacemi uvedenými v souhrnech údajů o těchto dalších léčivých
přípravcích. Při používání thalidomidu je potřeba věnovat zvláštní pozornost těhotenským testům a
požadavkům na prevenci (viz bod 4.6).

Intratekální podání
Při neúmyslném intratekálním podání bortezomibu došlo k úmrtím. Bortezomib 1 mg prášek pro injekční
roztok je určen pouze pro intravenózní podání, zatímco Bortezomib Reddy je určen k intravenóznímu
nebo subkutánnímu podání. Bortezomib se nesmí podávat intratekálně.

Gastrointestinální toxicita
Při léčbě bortezomibem je velmi častá gastrointestinální toxicita zahrnující nauzeu, průjem, zvracení a
zácpu. Méně často byly hlášeny případy ileu (viz bod 4.8). Proto pacienti, kteří mají zácpu, mají být
pečlivě sledováni.

Hematologická toxicita
Léčba bortezomibem je velmi často provázena hematologickými toxicitami (trombocytopenií,
neutropenií a anemií). Ve studiích u pacientů s relabujícím mnohočetným myelomem, léčených
bortezomibem, a u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk léčených bortezomibem v
kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (BzR-CAP), byla jednou z
nejčastějších hematologických toxicit tranzitorní trombocytopenie. Počty trombocytů byly nejnižší 11.
den každého cyklu léčby bortezomibem a obvykle se do příštího cyklu vrátily na výchozí hodnoty.
Nebyla prokázána kumulativní trombocytopenie. Naměřená dolní hodnota průměrného počtu trombocytů
činila v monoterapeutických studiích léčby mnohočetného myelomu přibližně 40 % výchozí hodnoty a
ve studii léčby lymfomu z plášťových buněk to bylo 50 %. U pacientů s pokročilým myelomem
souvisela závažnost trombocytopenie s počtem trombocytů před zahájením léčby; při výchozí hodnotě
počtu trombocytů < 75 000/μl mělo 90 % z 21 pacientů během studie počet ≤ 25 000/μl, včetně 14 % <
10 000/μl; proti tomu při výchozí hodnotě počtu trombocytů 75 000/μl mělo pouze 14 % z 309 pacientů
během studie počet trombocytů ≤ 25 000/μl.

U pacientů s lymfomem z plášťových buněk (studie LYM-3002) byla ve skupině léčené bortezomibem
(BzR-CAP) v porovnání se skupinou neléčenou bortezomibem (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin,
vinkristin a prednison [R-CHOP]) vyšší incidence (56,7 % versus 5,8 %) trombocytopenie stupně 3 a
vyššího. Tyto dvě léčebné skupiny si byly podobné, pokud jde o celkovou incidenci krvácivých příhod
všech stupňů (6,3 % ve skupině BzR-CAP a 5,0 % ve skupině R-CHOP) i o krvácivé příhody stupně 3 a
vyššího (BzR-CAP: 4 pacienti [1,7 %]; R-CHOP: 3 pacienti [1,2 %]).
Ve skupině BzR-CAP dostalo transfuzi trombocytů 22,5 % pacientů v porovnání se 2,9 % pacientů ve
skupině R-CHOP.

V souvislosti s léčbou bortezomibem bylo hlášeno gastrointestinální a intracerebrální krvácení. Proto je
před každou aplikací bortezomibu nutno stanovit počet trombocytů. Pokud je počet trombocytů <
25 000/μl nebo, v případě kombinace s melfalanem a prednisonem, pokud je počet trombocytů ≤
30 000/μl, léčba bortezomibem má být zastavena (viz bod 4.2). Potenciální přínos léčby musí být pečlivě
posouzen proti rizikům, zvláště v případě středně těžké až těžké trombocytopenie a rizikových faktorů
krvácení.

V průběhu léčby bortezomibem musí být často sledován kompletní krevní obraz a diferenciál včetně
počtu trombocytů. Pokud je to klinicky vhodné, je nutno zvážit transfuzi trombocytů (viz bod 4.2).

U pacientů s lymfomem z plášťových buněk byla pozorována tranzitorní neutropenie, která byla mezi
cykly reverzibilní, přičemž zde nebyl žádný průkaz kumulativní neutropenie. Neutrofily byly nejnižší 11.
den každého cyklu léčby bortezomibem a obvykle se do dalšího cyklu vrátily na výchozí hodnoty. Ve
studii LYM-3002 byla podávána podpora pomocí kolonie stimulujících faktorů 78 % pacientů v rameni
BzR-CAP a 61 % pacientů v rameni R-CHOP. Jelikož jsou pacienti s neutropenií více ohroženi
infekcemi, je nutno u nich sledovat na známky a příznaky infekce a bezodkladně je léčit. Faktory
stimulující granulocytární kolonie lze podávat při hematologické toxicitě podle místní standardní praxe
Použití faktorů stimulujících granulocytární kolonie v profylaxi má být zváženo v případě opakovaných
prodlev v cyklu dávkování (viz bod 4.2).

Reaktivace viru herpes zoster
U pacientů léčených bortezomibem se doporučuje antivirová profylaxe. Ve studii fáze III u pacientů s
dříve neléčeným mnohočetným myelomem byl celkový výskyt reaktivace viru herpes zoster častější ve
skupině pacientů léčených kombinací bortezomib + melfalan + prednison ve srovnání s kombinací
melfalan + prednison (14 % vs. 4 %).
U pacientů s lymfomem z plášťových buněk (studie LYM-3002) byla incidence infekce herpes zoster 6,% v rameni BzR-CAP a 1,2 % v rameni R-CHOP (viz bod 4.8).

Reaktivace a infekce virem hepatitidy B (HBV)
Pokud se v kombinaci s bortezomibem používá rituximab, musí se u pacientů ohrožených infekcí HBV
před zahájením léčby vždy provést screening na HBV. Přenašeči hepatitidy B a pacienti s hepatitidou
B v anamnéze musí být během kombinované léčby rituximabem a bortezomibem a po ní pečlivě
sledováni kvůli klinickým a laboratorním známkám aktivní infekce HBV. Je nutno zvážit antivirovou
profylaxi. Více informací o rituximabu naleznete v jeho souhrnu údajů o přípravku.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
U pacientů léčených bortezomibem byly velmi vzácně hlášeny případy infekce John Cunninghamovým
virem (JC) s neznámou kauzalitou, které vedly k PML a úmrtí. Pacienti s diagnostikovanou PML
dostávali dříve nebo současně imunosupresivní léčbu. Většina případů PML byla diagnostikována během
12 měsíců po podání první dávky bortezomibu. U pacientů je nutno v pravidelných intervalech
monitorovat jakékoli nové nebo zhoršení stávajících neurologických příznaků nebo známek, které mohou
ukazovat na PML jako součást diferenciální diagnostiky problémů CNS. Je-li podezření na diagnózu
PML, je nutno pacienty předat specialistovi na PML a zahájit příslušnou diagnostiku PML. Je-li
diagnostikována PML, léčbu bortezomibem ukončete.

Periferní neuropatie
Léčba bortezomibem je velmi často spojena s výskytem periferní neuropatie, která je převážně
senzorická. Byly však hlášeny případy závažné motorické neuropatie s vyjádřenou nebo nevyjádřenou
senzorickou periferní neuropatií. Incidence periferní neuropatie se zvyšuje na počátku léčby a dosahuje
vrcholu během 5. cyklu.

Doporučuje se, aby pacienti byli pečlivě sledováni kvůli možným projevům neuropatie, k nimž patří
pocit pálení, hyperestezie, hypestezie, parestezie, diskomfort, neuropatická bolest nebo slabost.

Ve studii fáze III srovnávající bortezomib podávaný intravenózně oproti subkutánnímu podání byla
incidence příhod periferní neuropatie stupně ≥ 2 24 % u skupiny se subkutánní injekcí a 41 %
u skupiny s intravenózní injekcí (p = 0,0124). Periferní neuropatie stupně ≥ 3 se vyskytla u 6 % pacientů
ve skupině se subkutánní léčbou ve srovnání s 16 % ve skupině s intravenózní léčbou
(p = 0,0246). Výskyt všech stupňů periferní neuropatie po podání bortezomibu intravenózně byl v
dřívějších studiích s bortezomibem nižší než ve studii MMY-3021.

U pacientů s novým výskytem nebo zhoršením stávající periferní neuropatie má být provedeno
neurologické vyšetření a může být nutná změna dávky, režimu podávání nebo způsobu podání na
subkutánní (viz bod 4.2). Neuropatie byla zvládnutelná podpůrnou nebo jinou léčbou.

U pacientů léčených bortezomibem v kombinaci s léčivými přípravky, o nichž je známo, že jsou spojeny
s neuropatií (např. thalidomid), je nutno zvážit včasné a pravidelné monitorování příznaků neuropatie
spojené s léčbou spolu s neurologickým vyšetřením, případně příslušné snížení dávky nebo ukončení
léčby.

K rozvoji některých nežádoucích účinků, k nimž patří posturální hypotenze a závažná zácpa s ileem, by
kromě periferní neuropatie mohla přispívat i autonomní neuropatie. Informace o autonomní neuropatii a
jejím podílu na těchto nežádoucích účincích jsou omezené.

Epileptické záchvaty
10
Méně často byly hlášeny záchvaty u pacientů bez předchozího výskytu záchvatů nebo epilepsie. U
pacientů s rizikovými faktory pro výskyt epileptických záchvatů je zapotřebí zvláštní péče.

Hypotenze
Léčba bortezomibem je často spojena s ortostatickou/posturální hypotenzí. Většina nežádoucích účinků
je lehkého až středně těžkého charakteru a je pozorována v celém průběhu léčby. U pacientů, u kterých
se během léčby (intravenózně podaným) bortezomibem objevila ortostatická hypotenze, nebyla
ortostatická hypotenze pozorována před léčbou bortezomibem. U většiny pacientů bylo nutné
ortostatickou hypotenzi léčit. U menší části pacientů s ortostatickou hypotenzí se objevily synkopy.
Ortostatická/posturální hypotenze s podáním bolusu bortezomibu bezprostředně nesouvisela.
Mechanismus této příhody není znám, ačkoli jedním z důvodů může být autonomní neuropatie.
Autonomní neuropatie může souviset s bortezomibem nebo bortezomib může zhoršit základní
onemocnění jako je diabetická nebo amyloidózní neuropatie. Opatrnost se doporučuje při léčbě pacientů
s anamnézou synkop při podávání léků, u kterých je známa souvislost s hypotenzí, nebo u
dehydratovaných pacientů s recidivujícími průjmy nebo zvracením. Léčba ortostatické/posturální
hypotenze může zahrnovat úpravu dávkování antihypertenziv, rehydrataci nebo podání
mineralokortikoidů a/nebo sympatomimetik. Pacienti mají být informováni o tom, že v případě výskytu
závratí, točení hlavy nebo mdloby musejí vyhledat lékaře.

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) U
pacientů léčených bortezomibem byly hlášeny případy PRES. PRES je vzácný, často reverzibilní, rychle
se vyvíjející neurologický stav, který se může projevit epileptickými záchvaty, hypertenzí, bolestí hlavy,
letargií, zmateností, slepotou a dalšími zrakovými a neurologickými poruchami. Pro potvrzení diagnózy
se používá zobrazení mozku, preferenčně magnetická rezonance (MRI). U pacientů, u kterých se objeví
PRES, má být léčba bortezomibem ukončena.

Srdeční selhání
V průběhu léčby bortezomibem byl pozorován akutní rozvoj nebo exacerbace městnavého srdečního
selhání a/nebo nový pokles ejekční frakce levé komory. Predisponujícím faktorem pro příznaky a
známky srdečního selhání může být retence tekutin. Pacienti s rizikovými faktory kardiovaskulárního
onemocnění nebo se stávajícím srdečním onemocněním mají být pečlivě sledováni.

Elektrokardiografické vyšetření
V klinických studiích se vyskytly ojedinělé případy prodloužení QT intervalu, kauzalita nebyla
stanovena.

Plicní poruchy
U pacientů léčených bortezomibem (viz bod 4.8) byla vzácně hlášena akutní difuzní infiltrativní plicní
onemocnění neznámé etiologie jako např. pneumonitida, intersticiální pneumonie, plicní infiltrace a
syndrom akutní respirační tísně (acute respiratory distress syndrome, ARDS).
Některé z těchto příhod byly fatální. Před zahájením léčby se doporučuje provést radiologické vyšetření
hrudníku, aby se určil výchozí stav pro potenciální změny na plicích po léčbě.

Při objevení se nových nebo při zhoršení stávajících plicních příznaků (např. kašle, dyspnoe) má být
neprodleně stanovena diagnóza a pacienti mají podstoupit vhodnou léčbu. Před pokračováním léčby
bortezomibem je nutno zhodnotit poměr přínosu a rizika.

Dva pacienti (ze dvou), kterým byla během klinické studie podána vysoká dávka cytarabinu (2 g/m2 za
den) nepřetržitou 24hodinovou infuzí společně s daunorubicinem a bortezomibem k léčbě relapsu akutní
myeloidní leukemie, zemřeli na ARDS krátce po zahájení léčby a studie byla ukončena. Tento zvláštní
léčebný režim současného podávání vysoké dávky cytarabinu (2 g/m2 za den) nepřetržitou 24hodinovou
infuzí se proto nedoporučuje.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s mnohočetným myelomem jsou časté ledvinové komplikace, a proto je nutné pacienty s
poruchou funkce ledvin pečlivě sledovat (viz body 4.2 a 5.2).

Porucha funkce jater
Bortezomib je metabolizován jaterními enzymy. Expozice bortezomibu se u pacientů se středně těžkou
11
nebo těžkou poruchou funkce jater zvyšuje; tyto pacienty je nutno léčit sníženými dávkami bortezomibu
a pečlivě sledovat, zda u nich nedochází k rozvoji toxicity (viz body 4.2 a 5.2).

Jaterní nežádoucí účinky
U pacientů, kterým byl podáván bortezomib současně s dalšími léčivými přípravky, a kteří byli ve
vážném zdravotním stavu, byly hlášeny vzácné případy jaterního selhání. K dalším hlášeným jaterním
nežádoucím účinkům patří zvýšení jaterních enzymů, hyperbilirubinemie a hepatitida. Tyto změny
mohou být po vysazení bortezomibu reverzibilní (viz bod 4.8).

Syndrom nádorového rozpadu
Vzhledem ke skutečnosti, že bortezomib je cytotoxická látka a může rychle ničit maligní plazmatické
buňky a buňky lymfomu z plášťových buněk, může se jako komplikace objevit syndrom nádorového
rozpadu. K pacientům s rizikem syndromu nádorového rozpadu patří pacienti s rozsáhlou nádorovou
zátěží před léčbou. Tyto pacienty je nutné pečlivě sledovat a učinit odpovídající opatření.

Současné podávání některých léčivých přípravků
Pacienti léčení bortezomibem v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 mají být pečlivě sledováni. Při
kombinaci bortezomibu se substráty CYP3A4 nebo CYP2C19 je zapotřebí postupovat opatrně (viz bod
4.5).

U pacientů léčených perorálními antidiabetiky mají být potvrzeny normální jaterní funkce a pacientům
má být věnována zvýšená pozornost (viz bod 4.5).

Reakce potenciálně zprostředkované imunokomplexy
Méně často byly hlášeny nežádoucí účinky potenciálně související s tvorbou imunokomplexů, jako např.
sérová nemoc, polyartritida s vyrážkou a proliferativní glomerulonefritida. Pokud se vyskytnou závažné
nežádoucí účinky, bortezomib je třeba vysadit.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie in vitro naznačují, že bortezomib je slabý inhibitor izoenzymů 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, a 3Acytochromu P450 (CYP). Na základě omezeného podílu (7 %) isoenzymu CYP2D6 na metabolismu
bortezomibu nelze očekávat, že by slabý metabolický fenotyp CYP2D6 ovlivnil celkový metabolismus
bortezomibu.

Studie lékových interakcí, která posuzovala účinek ketokonazolu, silného inhibitoru CYP3A4, na
farmakokinetiku bortezomibu, ukázala na základě údajů od 12 pacientů, že u bortezomibu (podávaného
intravenózně) došlo k průměrnému zvýšení hodnoty AUC o 35 % (CI90 % [1,032 až 1,772]). Proto
pacienti léčení bortezomibem v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazolem,
ritonavirem) mají být pečlivě sledováni.

Ve studii lékových interakcí, která posuzovala účinek omeprazolu, silného inhibitoru CYP2C19, na
farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózně), nedošlo na základě údajů od 17 pacientů
k žádnému významnému účinku na farmakokinetiku bortezomibu.

Studie lékových interakcí hodnotící vliv rifampicinu, silného induktoru CYP3A4, na farmakokinetiku
bortezomibu (podávaného intravenózně), ukázala na základě údajů od 6 pacientů průměrné snížení AUC
bortezomibu o 45 %. Současné používání bortezomibu se silnými induktory CYP3A4 (např.
rifampicinem, karbamazepinem, fenytoinem, fenobarbitalem a třezalkou tečkovanou) se nedoporučuje,
protože může být snížena účinnost.

V téže studii lékových interakcí byl hodnocen účinek dexamethasonu, slabšího induktoru CYP3A4, na
farmakokinetiku bortezomibu (podávaný intravenózně). Na základě údajů od 7 pacientů nebyl pozorován
významný vliv na farmakokinetiku bortezomibu.

Studie lékových interakcí hodnotící účinek melfalanu – prednisonu na farmakokinetiku bortezomibu
ukázala 17% zvýšení průměrné AUC bortezomibu (podávaného intravenózně) na základě údajů od pacientů. Toto není považováno za klinicky významné.
12

V průběhu klinického hodnocení byly u pacientů s diabetem, kteří užívali perorální antidiabetika, méně
často a často hlášeny případy hypoglykemie a hyperglykemie. U pacientů, kteří užívají perorální
antidiabetika a jsou léčeni bortezomibem, je nutné pečlivě sledovat glykemii a upravovat dávkování
antidiabetik.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen
Muži i ženy ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci po dobu léčby a ještě další 3 měsíce
po jejím ukončení.

Těhotenství
Pro bortezomib neexistují klinické údaje týkající se expozice v těhotenství. Teratogenní potenciál
bortezomibu nebyl plně prozkoumán.

V neklinických studiích nevykazoval bortezomib vliv na embryonální/fetální vývoj u potkanů a králíků
po podání nejvyšších dávek tolerovaných matkou. Studie na zvířatech zaměřené na vliv bortezomibu na
průběh porodu a postnatální vývoj nebyly provedeny (viz bod 5.3). Bortezomib nesmí být během
těhotenství podáván, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu bortezomibem. Jestliže je bortezomib
podáván během těhotenství nebo pokud žena během léčby tímto přípravkem otěhotní, je nutno ji
seznámit s možnými riziky pro plod.

Thalidomid je známá lidská teratogenní léčivá látka, která způsobuje těžké a život ohrožující vrozené
vady. Thalidomid je kontraindikován v těhotenství a u žen ve fertilním věku, pokud nejsou splněny
všechny podmínky programu prevence početí pro thalidomid. Pacientky léčené
bortezomibem v kombinaci s thalidomidem musí dodržovat program prevence početí pro thalidomid.
Další informace viz souhrn údajů o přípravku pro thalidomid.

Kojení
Není známo, zda je bortezomib vylučován do lidského mléka. Z důvodu možných závažných
nežádoucích účinků bortezomibu pro kojené dítě je nutno v průběhu léčby tímto přípravkem kojení
bortezomibem ukončit kojení.

Fertilita
S bortezomibem nebyly provedeny studie fertility (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Bortezomib má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Používání bortezomibu může
souviset velmi často s únavou, často se závratěmi, méně často se synkopami a ortostatickou/posturální
hypotenzí nebo často s rozmazaným viděním. Pacienti musejí proto být při řízení nebo obsluze strojů
opatrní a mají být upozorněni, že nesmí řídit nebo obsluhovat stroje, pokud se u nich tyto příznaky objeví
(viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Mezi závažné nežádoucí účinky, které byly při léčbě bortezomibem hlášeny méně často, patří srdeční
selhání, syndrom nádorového rozpadu, plicní hypertenze, syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie,
akutní difuzní infiltrativní postižení plic a vzácně autonomní neuropatie.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby bortezomibem jsou nauzea, průjem, zácpa,
zvracení, únava, pyrexie, trombocytopenie, anemie, neutropenie, periferní neuropatie (včetně
senzorické), bolest hlavy, parestezie, snížení chuti k jídlu, dyspnoe, vyrážka, herpes zoster a myalgie.

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce
Mnohočetný myelom
Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 7 mají podle hodnocení zkoušejících přinejmenším možný nebo
13
pravděpodobný příčinný vztah k léčbě bortezomibem. Tyto nežádoucí účinky jsou odvozeny ze
sloučených údajů od 5476 pacientů, z nichž 3996 pacientů bylo léčeno bortezomibem v dávce 1,3 mg/ma jsou zahrnuty v tabulce 7.
Celkem byl bortezomib podán k léčbě mnohočetného myelomu 3974 pacientům.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu.
Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥
1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z
dostupných údajů nelze určit).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 7 byla
vytvořena s použitím verze 14.1 MedDRA.
Zahrnuty jsou také nežádoucí účinky zaznamenané po uvedení přípravku na trh, které nebyly pozorovány
v klinických studiích.
14
Tabulka 7: Nežádoucí účinky u pacientů s mnohočetným myelomem léčených bortezomibem v klinických
studiích a všechny postmarketingové nežádoucí účinky bez ohledu na indikaci#
Třídy
orgánových
systémů


Četnost


Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Časté Herpes zoster (včetně diseminovaného a očního), pneumonie*,
herpes simplex*, mykotické infekce*
Méně časté Infekce*, bakteriální infekce*, virová infekce*, sepse (včetně
septického šoku)*, bronchopneumonie, infekce herpetickým
virem*, herpetická meningoencefalitida#, bakteriemie (včetně
stafylokokové), hordeolum, chřipka, celulitida, infekce
související se zdravotnickým prostředkem, infekce kůže*, infekce
ucha*, stafylokoková infekce*, zubní infekce*
Vzácné Meningitida (včetně bakteriální), infekce virem Epsteina-Barrové,
genitální herpes, tonzilitida, mastoiditida, únavový syndrom po
virovém onemocnění
Novotvary
benigní, maligní a
blíže neurčené
(zahrnující cysty a
polypy)
Vzácné Maligní neoplazma, plasmocytární leukemie, renální karcinom,
novotvar, mycosis fungoides, benigní neoplazma*
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Velmi časté Trombocytopenie*, neutropenie*, anemie*
Časté Leukopenie*, lymfopenie*
Méně časté Pancytopenie*, febrilní neutropenie, koagulopatie*,
leukocytóza*, lymfadenopatie, hemolytická anemie#
Vzácné Diseminovaná intravaskulární koagulopatie, trombocytóza*,
hyperviskózní syndrom, porucha trombocytů blíže neurčená,
trombotická mikroangiopatie (včetně trombocytopenické
purpury)#, poruchy krve blíže neurčené, hemoragická diatéza,
lymfocytární infiltrace
Poruchy
imunitního
systému
Méně časté Angioedém#, hypersenzitivita*
Vzácné Anafylaktický šok, amyloidóza, reakce typu III zprostředkovaná
imunitními komplexy
Endokrinní
poruchy
Méně časté Cushingův syndrom*, hypertyreóza*, nepřiměřená sekrece
antidiuretického hormonu
Vzácné Hypotyreóza
Poruchy
metabolismu a
výživy
Velmi časté Snížení chuti k jídlu
Časté Dehydratace, hypokalemie*, hyponatremie*, abnormální hladina
glukózy v krvi*, hypokalcemie*, enzymové abnormality*
Méně časté Syndrom nádorového rozpadu, neprospívání*,
hypomagnezemie*, hypofosfatemie*, hyperkalemie*,
hyperkalcemie*, hypernatremie*, abnormální hodnoty kyseliny
močové*, diabetes mellitus*, retence tekutin
Vzácné Hypermagnezemie*, acidóza, elektrolytová dysbalance*,
přetížení tekutinami, hypochloremie*, hypovolemie,
hyperchloremie, hyperfosfatemie*, metabolické poruchy, deficit
vitaminů řady B, deficit vitaminu B12, dna, zvýšení chuti k jídlu,
intolerance alkoholu
Psychiatrické
poruchy
Časté Porucha a narušení nálady*, úzkostná porucha*, porucha a
narušení spánku*
Méně časté Duševní porucha*, halucinace*, psychotická porucha *,
zmatenost*, neklid
Vzácné Sebevražedné myšlenky*, porucha přizpůsobení, delirium,
snížené libido
15
Poruchy
nervového
systému
Velmi časté Neuropatie*, periferní sensorická neuropatie, dysestesie*,
neuralgie*
Časté Periferní motorická neuropatie, ztráta vědomí (včetně synkopy),
závrať*, dysgeusie*, letargie, bolest hlavy*
Méně časté Třes, periferní sensorimotorická neuropatie, dyskineze*, poruchy
cerebelární koordinace a rovnováhy*, porucha paměti (kromě
demence)*, encefalopatie*, syndrom posteriorní reverzibilní
encefalopatie#, neurotoxicita, záchvatové poruchy*,
postherpetická neuralgie, porucha řeči*, syndrom
neklidných nohou, migréna, ischialgie, porucha pozornosti,
abnormální reflexy*, parosmie
Vzácné Cerebrální krvácení*, intrakraniální krvácení (včetně
subarachnoidálního)*, otok mozku, transitorní ischemická ataka,
kóma, porucha autonomního nervového systému, autonomní
neuropatie, paréza hlavových nervů*, paralýza*, paréza*,
presynkopa, syndrom mozkového kmene, cerebrovaskulární
porucha, léze nervových kořenů, psychomotorická hyperaktivita,
míšní komprese, kognitivní porucha blíže neurčená, motorická
dysfunkce, porucha nervového systému blíže neurčená,
radikulitida, slinění, hypotonie, Guillainův–Barrého syndrom#,
demyelinizační polyneuropatie#
Poruchy oka Časté Otok oka*, abnormální vidění*, konjunktivitida*,
Méně časté Oční hemoragie*, infekce očních víček*, chalazion#, blefaritida#,
zánět oka*, diplopie, suché oko*, podráždění oka*, bolest oka,
zvýšená tvorba slz
Vzácné Korneální léze*, exoftalmus, retinitida, skotom, porucha oka
(včetně očních víček) blíže neurčená, získaná dakryoadenitida,
fotofobie, fotopsie, optická neuropatie#, různé stupně poškození
zraku (až po slepotu)*
Poruchy ucha a
labyrintu
Časté Vertigo*
Méně časté Dysakuze (včetně tinitu)*, poškození sluchu (až po hluchotu),
dysakuze*, bolest ucha*
Vzácné Krvácení z ucha, vestibulární neuronitida, porucha ucha blíže
neurčená
Srdeční poruchy Méně časté Srdeční tamponáda#, kardiopulmonární zástava*, srdeční fibrilace
(včetně síní), srdeční selhání (včetně levého a pravého
ventrikulárního)*, arytmie*, tachykardie*, palpitace, angina
pectoris, perikarditida (včetně perikardiální efuze)*,
kardiomyopatie*, ventrikulární dysfunkce*, bradykardie
Vzácné Flutter síní, infarkt myokardu*, atrioventrikulární blokáda*,
kardiovaskulární porucha (včetně kardiogenního šoku),
torsade de pointes, nestabilní angina pectoris, poruchy
srdečních chlopní*, nedostatečnost koronární arterie,
sinusová zástava
Cévní poruchy Časté Hypotenze*, ortostatická hypotenze, hypertenze*
Méně časté Cerebrovaskulární příhoda#, hluboká žilní trombóza*,
hemoragie*, tromboflebitida (vč. povrchové), oběhové selhání
(vč. hypovolemického šoku), flebitida, návaly*, hematom
(včetně periferního)*, špatná periferní cirkulace*, vaskulitida,
hyperemie (včetně oční)*
Vzácné Periferní embolie, lymfedém, bledost, erytromelalgie,
vazodilatace, změna zbarvení žil, žilní insuficience
16
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Časté Dyspnoe*, epistaxe, infekce horních/dolních cest dýchacích*,
kašel*
Méně časté Plicní embolie, pleurální efuze, plicní otok (vč. akutního), plicní
alveolární krvácení#, bronchospasmus, chronická obstrukční
plicní nemoc*, hypoxemie*, kongesce respiračního traktu*,
hypoxie, pleuritida*, škytavka, rhinorea, dysfonie,
sípání
Vzácné Respirační selhání, syndrom akutní respirační tísně, apnoe,
pneumotorax, atelektáza, plicní hypertenze, hemoptýza,
hyperventilace, ortopnoe, pneumonitida, respirační alkalóza,
tachypnoe, plicní fibróza, porucha průdušek*, hypokapnie*,
intersticiální plicní onemocnění, infiltrace plic, stažené hrdlo,
sucho v hrdle, zvýšená sekrece do horních cest dýchacích,
podráždění hrdla, syndrom kašle horních cest dýchacích
Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté Příznaky nauzey a zvracení*, průjem*, zácpa
Časté Gastrointestinálního krvácení traktu (včetně mukózního)*,
dyspepsie, stomatitida*, abdominální distenze, orofaryngeální
bolest*, bolest břicha (včetně gastrointestinální bolesti a bolesti v
oblasti sleziny)*, poruchy v ústech*, flatulence
Méně časté Pankreatitida (včetně chronické) *, hematemeza, otok rtů*,
gastrointestinální obstrukce (včetně obstrukce tenkého
střeva, ileu)*, abdominální diskomfort, ulcerace v ústech*,
enteritida*, gastritida*, krvácení dásní, gastroesofageální
refluxní choroba*, kolitida (včetně kolitidy způsobené
clostridium difficile)*, ischemická kolitida#,
gastrointestinální zánět*, dysfagie, syndrom dráždivého
tračníku, porucha gastrointestinálního traktu blíže neurčená,
povlak jazyka, porucha motility gastrointestinálního traktu*,
porucha slinných žláz*
Vzácné Akutní pankreatitida, peritonitida*, otok jazyka*, ascites,
esofagitida, cheilitida, inkontinence stolice, atonie análního
svěrače, fekalom*, gastrointestinální ulcerace a perforace*,
gingivální hypertrofie, megakolon, únik stolice, puchýře
v orofaryngeální oblasti*, bolest rtů, periodontitida, anální fisura,
změna vyprazdňovacích návyků, proktalgie, abnormální stolice
Poruchy jater a
žlučových cest
Časté Abnormální hodnoty jaterních enzymů*
Méně časté Hepatotoxicita (včetně poruchy jater), hepatitida*, cholestáza
Vzácné Selhání jater, hepatomegalie, Buddův-Chiariho syndrom,
cytomegalovirová hepatitida, krvácení do jater, cholelitiáza
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Časté Vyrážka*, pruritus*, erytém, suchá kůže
Méně časté Erythema multiforme, kopřivka, akutní febrilní neutrofilová
dermatóza, toxická kožní erupce, toxická epidermální nekrolýza#,
Stevensův-Johnsonův syndrom#, dermatitida*, porucha vlasů*,
petechie, ekchymóza, kožní léze, purpura, kožní noduly*,
psoriáza, hyperhidróza, noční pocení, dekubitus#, akné*, puchýře,
porucha pigmentace*
Vzácné Kožní reakce, Jessnerova lymfocytární infiltrace, syndrom
palmoplantární erytrodysestezie, podkožní krvácení, livedo
reticularis, indurace kůže, papuly, fotosensitivní reakce seborea,
studený pot, kožní porucha blíže neurčená, erytróza,
kožní ulcerace, porucha nehtů
17
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Velmi časté Muskuloskeletální bolest*
Časté Svalové spasmy*, bolest končetin, svalová slabost
Méně časté Svalové záškuby, otok kloubů, artritida*, ztuhlost kloubů,
myopatie*, pocit tíhy
Vzácné Rhabdomyolýza, syndrom temporomandibulárního skloubení,
fistule, kloubní efuze, bolest čelisti, porucha kostí, infekce a zánět
muskuloskeletální soustavy a pojivové tkáně*, synoviální
cysta
Poruchy ledvin a
močových cest
Časté Porucha funkce ledvin*
Méně časté Akutní selhání ledvin, chronické selhání ledvin*, infekce
močových cest*, známky a příznaky v močových cestách*,
hematurie*, retence moči, porucha mikce*, proteinurie,
azotemie, oligurie*, polakisurie
Vzácné Podrážděný močový měchýř
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Méně časté Vaginální krvácení, bolest genitálu*, erektilní dysfunkce
Vzácné Porucha varlat*, prostatitida, onemocnění prsů u žen, citlivost
nadvarlat, epididymitida, bolest v oblasti pánve, ulcerace vulvy
Vrozené,
familiální a
genetické vady
Vzácné Aplazie, gastrointestinální malformace, ichtyóza
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Velmi časté Pyrexie*, únava, astenie
Časté Edém (včetně periferního), zimnice, bolest*, malátnost*
Méně časté Narušení celkového fyzického zdraví*, otok obličeje*, reakce v
místě injekce*, porucha sliznic*, bolest na hrudi, porucha chůze,
pocit chladu, extravazace*, komplikace spojené se zavedením
katetru*, změna pocitu žízně, nepříjemný pocit na
hrudi, pocit změny tělesné teploty*, bolest v místě injekce*
Vzácné Úmrtí (včetně náhlého), multiorgánové selhání, krvácení v
místě injekce*, hernie (včetně hiátové)*, porucha hojení*,
zánět, flebitida v místě injekce*, citlivost, vřed, podráždění,
bolest na hrudi nekardiálního původu, bolest v místě
zavedení katetru, pocit cizího tělesa
Vyšetření Časté Snížení tělesné hmotnosti
Méně časté Hyperbilirubinemie*, abnormální analýza proteinů*, zvýšení
tělesné hmotnosti, abnormální krevní testy*, zvýšení
C-reaktivního proteinu
Vzácné Abnormální krevní plyny*, abnormality EKG (včetně
prodloužení QT intervalu)*, abnormální INR*, snížení pH
žaludku, zvýšená agregace trombocytů, zvýšení troponinu I,
virová identifikace a sérologie, abnormální vyšetření moči*
Poranění, otravy a
procedurální
komplikace
Méně časté Pád, kontuze
Vzácné Transfuzní reakce, zlomeniny*, rigor*, poranění obličeje,
poranění kloubů, popáleniny, lacerace, bolest spojená s aplikací,
radiační poškození*
Chirurgické a
léčebné postupy
Vzácné Aktivace makrofágů
* Zahrnutí více než jednoho preferovaného termínu MedDRA
# Postmarketingové hlášení nežádoucího účinku bez ohledu na indikaci
Lymfom z plášťových buněk (MCL)
Bezpečnostní profil bortezomibu u pacientů s lymfomem z plášťových buněk hodnocený u 240 pacientů
léčených bortezomibem v doporučené dávce 1,3 mg/m2 v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem,
doxorubicinem a prednisonem (BzR-CAP) v porovnání s 242 pacienty léčenými rituximabem,
cyklofosfamidem, doxorubicinem, vinkristinem a prednisonem [R-CHOP] byl relativně konzistentní s
bezpečnostním profilem pozorovaným u pacientů s mnohočetným myelomem, přičemž hlavní rozdíly
jsou popsány dále. Dalšími zjištěnými nežádoucími
18
účinky spojenými s podáváním kombinované léčby (BzR-CAP) byla infekce virem hepatitidy B (< 1 %)
a ischemie myokardu (1,3 %). Podobné incidence těchto příhod v obou léčebných ramenech naznačily,
že nežádoucí účinky nelze přisoudit bortezomibu samotnému. Výraznými rozdíly u populace pacientů s
lymfomem z plášťových buněk v porovnání s pacienty ze studií s mnohočetným myelomem byly o ≥ 5 %
vyšší incidence hematologických nežádoucích účinků (neutropenie, trombocytopenie, leukopenie,
anemie, lymfopenie), periferní senzorická neuropatie, hypertenze, pyrexie, pneumonie, stomatitida a
poruchy ochlupení.
Nežádoucí účinky identifikované s ≥ 1 % incidencí, s podobnou nebo vyšší incidencí v rameni BzR-CAP
a s přinejmenším možnou nebo pravděpodobnou příčinnou souvislostí se složkami použitými v rameni
BzR-CAP jsou uvedeny v tabulce 8 níže. Zařazeny jsou rovněž nežádoucí účinky identifikované v
rameni BzR-CAP, které zkoušející na základě historických údajů ze studií s mnohočetným myelomem
považoval za přinejmenším možné nebo pravděpodobně příčinně související s bortezomibem.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu.
Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥
1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo
(z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle
klesající závažnosti. Tabulka 8 byla vytvořena s použitím MedDRA verze 16.

Tabulka 8: Nežádoucí účinky u pacientů s lymfomem z plášťových buněk léčených BzR-CAP v klinické
studii
Třídy orgánových
systémů

Četnost

Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Velmi časté Pneumonie*
Časté Sepse (včetně septického šoku)*, herpes zoster (včetně
diseminovaného a očního), infekce herpetickým virem*,
bakteriální infekce*, infekce horních/dolních cest dýchacích*,
mykotická infekce*, herpes simplex*
Méně časté Infekce virem hepatitidy B*, bronchopneumonie
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Velmi časté Trombocytopenie*, febrilní neutropenie, neutropenie*,
leukopenie*, anemie*, lymfopenie*
Méně časté Pancytopenie*
Poruchy imunitního
systému
Časté Hypersenzitivita*
Méně časté Anafylaktická reakce
Poruchy
metabolismu a
výživy
Velmi časté Snížení chuti k jídlu
Časté Hypokalemie*, abnormální hladina glukózy v krvi*,
hyponatremie*, diabetes mellitus*, retence tekutin
Méně časté Syndrom nádorového rozpadu
Psychiatrické
poruchy
Časté Poruchy a narušení spánku*
Poruchy nervového
systému
Velmi časté Periferní senzorická neuropatie, dysestezie*, neuralgie*
Časté Neuropatie*, motorická neuropatie*, ztráta vědomí (včetně
synkopy), encefalopatie*, periferní senzorimotorická neuropatie,
závrať*, dysgeusie*, autonomní neuropatie
Méně časté Nerovnováha autonomního nervového systému
Poruchy oka Časté Abnormální vidění*
Poruchy ucha a
labyrintu
Časté Dysakuze (včetně tinitu)*
Méně časté Vertigo*, zhoršení sluchu (až do a včetně hluchoty)
Srdeční poruchy Časté Srdeční fibrilace (včetně síňové), arytmie*, srdeční selhání
(včetně selhání levé a pravé komory)*, ischemie myokardu,
komorová dysfunkce*
Méně časté Kardiovaskulární porucha (včetně kardiogenního šoku)
Cévní poruchy Časté Hypertenze*, hypotenze*, ortostatická hypotenze
19
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Časté Dušnost*, kašel*, škytavka
Méně časté Syndrom akutní respirační tísně, plicní embolie, pneumonitida,
plicní hypertenze, plicní edém (včetně akutního)
Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté Symptomy nauzey a zvracení*, průjem*, stomatitida*, zácpa
Časté Gastrointestinální krvácení (včetně slizničního)*, abdominální
distenze, dyspepsie, orofaryngeální bolest*, gastritida*, vředy v
ústech*, abdominální diskomfort, dysfagie, gastrointestinální
zánět*, bolest břicha (včetně gastrointestinálních bolestí a
bolesti sleziny)*, orální poruchy*
Méně časté Kolitida (včetně Clostridium difficile)*
Poruchy jater a
žlučových cest
Časté Hepatotoxicita (včetně jaterních poruch)
Méně časté Selhání jater
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Velmi časté Poruchy ochlupení *
Časté Svědění*, dermatitida*, vyrážka*
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Časté Svalové spazmy*, muskuloskeletální bolest, bolest v
končetinách
Poruchy ledvin a
močových cest
Časté Infekce močových cest*
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Velmi časté Pyrexie*, únava, astenie
Časté Edém (včetně periferního), zimnice, reakce v místě injekce*,
malátnost*
Vyšetření Časté Hyperbilirubinemie*, abnormální výsledky analýz proteinů*,
snížení tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti
* Sloučení více preferovaných termínů MedDRA.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Reaktivace viru herpes zoster
Mnohočetný myelom
Antivirová profylaxe byla podávána 26 % pacientů v rameni Bz+M+P. Incidence herpes zoster mezi
pacienty ve skupině Bz+M+P léčby byla 17 % u pacientů, kterým nebyla podávána antivirová profylaxe,
ve srovnání s 3 % pacientů, kterým antivirová profylaxe byla podávána.

Lymfom z plášťových buněk
V rameni BzR-CAP byla 137 z 240 pacientům (57 %) podávána antivirová profylaxe. Incidence herpes
zoster mezi pacienty v rameni BzR-CAP byla 10,7 % u pacientů, kterým se antivirová profylaxe
nepodávala, v porovnání s 3,6 % u pacientů, kterým se antivirová profylaxe podávala (viz bod 4.4).

Reaktivace a infekce virem hepatitidy B (HBV)
Lymfom z plášťových buněk
Infekce HBV s fatálními následky se objevila u 0,8 % (n = 2) pacientů ve skupině neléčené
bortezomibem (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison; R-CHOP ) a u 0,4 %
(n = 1) pacientů léčených bortezomibem v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a
prednisonem (BzR-CAP). Celková incidence infekcí virem hepatitidy B byla u pacientů léčených BzR-
CAP nebo R-CHOP podobná (0,8 % vs 1,2 %, v uvedeném pořadí)

Periferní neuropatie u kombinovaných režimů Mnohočetný myelom
Incidence periferní neuropatie u kombinovaných režimů ze studií, kde byl bortezomib podáván jako
indukční léčba v kombinaci s dexamethasonem (studie IFM-2005-01) a dexamethasonem –
thalidomidem (studie MMY-3010), je uvedena v následující tabulce:
20
Tabulka 9: Incidence periferní neuropatie během indukční léčby podle toxicity a ukončení léčby kvůli
periferní neuropatii
IFM-2005-VDDx BzDx
MMY-TDx BzTDx
(n = 239) (n = 239) (n = 126) (n = 130)
Incidence PN (%) Všechny
stupně PN

12 ≥ stupeň 2 PN 1 10 2 ≥ stupen 3 PN < 1 5 0 Ukončení kvůli PN (%) < 1 2 1 VDDx = vinkristin, doxorubicin, dexamethason; BzDx = bortezomib, dexamethason; TDx = thalidomid, dexamethason;
BzTDx = bortezomib, thalidomid, dexamethason; PN = periferní neuropatie
Poznámka: Periferní neuropatie zahrnuje preferované termíny: periferní neuropatie, perifení motorická neuropatie, periferní
senzorická neuropatie a polyneuropatie.
Lymfom z plášťových buněk
Ve studii LYM-3002, ve které byl bortezomib podáván s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem
a prednisonem (R-CAP), je incidence periferní neuropatie u kombinovaných režimů uvedena v
následující tabulce:

Tabulka 10: Incidence periferní neuropatie ve studii LYM-3002 podle toxicity a ukončení léčby v
důsledku periferní neuropatie
BzR-CAP (n =
240)
R-CHOP (n = 242)
Incidence PN (%) PN všech stupňů

PN stupně 2 a vyššího 18 PN stupně 3 a vyššího 8 Ukončení kvůli PN (%) 2 < BzR-CAP = bortezomib, rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin a prednison; R-CHOP = rituximab, cyklofosfamid,
doxorubicin, vinkristin a prednison; PN = periferní neuropatie
Periferní neuropatie zahrnovala preferované termíny: periferní sensorická neuropatie, periferní neuropatie, periferní motorická
neuropatie a periferní sensorimotorická neuropatie
Starší pacienti s lymfomem z plášťových buněk
V rameni BzR-CAP bylo 42,9 % a 10,4 % pacientů ve věkovém rozmezí 65 - 74 let a ≥ 75 let,
v uvedeném pořadí. I když u pacientů ve věku ≥ 75 let byly oba režimy jak BzR-CAP tak R-CHOP méně
tolerovány, výskyt závažných nežádoucích účinků ve skupině BzR-CAP byl 68 % v porovnání se 42 %
ve skupině R-CHOP.

Zaznamenané rozdíly v profilu bezpečnosti bortezomibu podaného subkutánně oproti intravenóznímu
podání u monoterapie
Pacienti, kteří dostávali bortezomib ve studii fáze III subkutánně, měli ve srovnání s intravenózním
podáním o 13 % nižší celkový výskyt nežádoucích účinků spojených s léčbou stupně 3 nebo vyššího a o
% nižší výskyt ukončení léčby bortezomibem. Celkový výskyt průjmu, gastrointestinální bolesti a
bolesti břicha, astenie, infekce horních cest dýchacích a periferní neuropatie byl o 12 % - 15 % nižší ve
skupině se subkutánním podáním než u intravenózního podání. Dále byl výskyt periferní neuropatie
stupně 3 nebo vyššího o 10 % nižší a podíl ukončení léčby kvůli periferní neuropatii byl o 8 % nižší u
subkutánního podání než u intravenózního podání.

U šesti procent pacientů byly po subkutánním podání hlášeny lokální nežádoucí účinky, většinou
zrudnutí. Případy se vrátily k normálu za střední dobu 6 dní; u 2 pacientů bylo nutno změnit dávku. U
dvou (1 %) pacientů byly hlášeny závažné reakce; v 1 případě pruritus a v 1 případě zrudnutí.

Výskyt úmrtí během léčby byl 5 % u subkutánního podání a 7 % u intravenózního podání. Incidence
úmrtí kvůli progresi onemocnění byla 18 % u subkutánního podání a 9 % u intravenózního podání.
21
Opětovná léčba pacientů s relapsem mnohočetného myelomu
Ve studii, ve které byl bortezomib podáván jako opětovná léčba u 130 pacientů s recidivujícím
mnohočetným myelomem, u kterých již dříve byla alespoň částečná odpověď na režim obsahující
bortezomib, nejčastější nežádoucí účinky všech stupňů vyskytující se nejméně u 25 % pacientů byly
trombocytopenie (55 %), neuropatie (40 %), anemie (37 %), průjem (35 %) a zácpa (28 %). Periferní
neuropatie všech stupňů byla pozorována u 40 % pacientů a periferní neuropatie ≥ 3 stupně byla
pozorována u 8,5 % pacientů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Předávkování pacientů více než dvojnásobnou dávkou, než která je doporučena, bylo provázeno akutní
symptomatickou hypotenzí a trombocytopenií s fatálními následky (Předklinické studie kardiovaskulární
bezpečnosti, viz bod 5.3).

Specifické antidotum pro předávkování bortezomibem není známo. V případě předávkování mají být
monitorovány pacientovy vitální funkce a musí mu být poskytnuta podpůrná terapie k udržení krevního
tlaku (např. tekutiny, presorické a/nebo inotropní látky) a tělesné teploty (viz body 4.2 a 4.4).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XG01. Mechanismus účinku
Bortezomib je proteazomový inhibitor. Byl specificky navržen tak, aby inhiboval chymotrypsinu
podobnou aktivitu proteazomu 26S v savčích buňkách. Proteazom 26S je rozsáhlý proteinový komplex,
který degraduje ubikvitované proteiny. Ubikvitin-proteazomová cesta hraje nepostradatelnou úlohu v
řízení odbourávání specifických proteinů a tím udržení homeostázy uvnitř buněk. Inhibice proteazomu
26S zabraňuje této cílené proteolýze a ovlivňuje mnohočetnou signální kaskádu uvnitř buněk, což
nakonec vede k smrti nádorových buněk.

Bortezomib je vysoce selektivní pro proteazom. Při koncentraci 10 μM bortezomib neinhibuje žádný ze
širokého spektra sledovaných receptorů a proteáz a je více než 1 500krát selektivnější pro proteazom než
pro další preferovaný enzym. Kinetika inhibice proteazomu byla hodnocena in vitro a bylo zjištěno, že
bortezomib disociuje z proteazomu s t½ 20 minut, což prokazuje, že inhibice proteazomu bortezomibem
je reverzibilní.

Inhibice proteazomu vyvolaná bortezomibem ovlivňuje nádorové buňky mnoha způsoby, které zahrnují,
ale nejsou omezeny na alteraci regulačních proteinů, které kontrolují progresi buněčného cyklu a aktivaci
nukleárního faktoru kappa B (NF-kB). Inhibice proteazomu vede k zastavení buněčného cyklu a
apoptóze. NF-kB je transkripční faktor, jehož aktivace je vyžadována pro mnoho aspektů tumorogeneze,
včetně buněčného růstu a přežívání, angiogeneze, interakcí mezi buňkami a tvorby metastáz. U myelomu
ovlivňuje bortezomib schopnost myelomových buněk interagovat s mikroprostředím kostní dřeně.

Experimenty ukázaly, že bortezomib je cytotoxický pro různé druhy nádorových buněk a že nádorové
buňky jsou citlivější na proapoptotický účinek proteazomové inhibice než buňky normální.
22
Bortezomib snižuje růst nádorů in vivo u mnoha modelových nádorů používaných v preklinických
testech včetně mnohočetného myelomu.

Údaje z in vitro, ex-vivo a na zvířecích modelech s bortezomibem naznačují, že bortezomib zvyšuje
diferenciaci a aktivitu osteoblastů a inhibuje funkci osteoklastů. Tyto účinky byly pozorovány u pacientů
s mnohočetným myelomem při pokročilém osteolytickém onemocnění a léčbě bortezomibem.

Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem
Prospektivní mezinárodní randomizovaná (1 : 1) otevřená klinická studie (MMY-3002VISTA) fáze III u
682 pacientů byla provedena, aby se stanovilo, zda u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným
myelomem při podání bortezomibu (1,3 mg/m2 intravenózně) v kombinaci s melfalanem (9 mg/m2) a
prednisonem (60 mg/m2) dojde ve srovnání s melfalanem (9 mg/m2) a prednisonem (60 mg/m2) ke
zlepšení času do progrese (time to progression, TTP). Léčba byla podávána po dobu maximálně 9 cyklů
(přibližně 54 týdnů) a předčasně byla ukončena z důvodu progrese onemocnění nebo nepřijatelné
toxicity. Medián věku pacientů ve studii byl 71 let, 50 % byli muži, 88 % byli běloši a medián
výkonnostního stavu podle Karnofského byl 80. Pacienti měli myelomem s produkcí IgG/IgA/lehkých
řetězců v 63 %/25 %/8 % případů se mediánem hemoglobinu 105 g/l a mediánem počtem trombocytů
221,5x 109/l. Podobný podíl pacientů měl clearance kreatininu ≤ 30 ml/min (3 % v každém rameni).

V předem specifikované době průběžné analýzy bylo dosaženo primárního cílového parametru, doby do
progrese, a pacientům v rameni s M+P byla nabídnuta léčba Bz+M+P. Medián doby dalšího sledování
byl 16,3 měsíců. Konečné vyhodnocení přežití bylo provedeno po mediánu doby dalšího sledování 60,měsíce. Byl pozorován statisticky signifikantní přínos u přežití ve skupině Bz+M+P (HR = 0,695;
p = 0,00043) bez ohledu na další terapie včetně režimů založených na bortezomibu. Medián přežití pro
skupinu léčenou Bz+M+P byl 56,4 měsíce ve srovnání s 43,1 měsíce ve skupině M+P. Výsledky
účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11.

Tabulka 11: Výsledky účinnosti po konečném vyhodnocení přežití ve studii VISTA
Cílový parametr účinnosti Bz+M+P n = 344 M+P n = Doba do progrese – Příhody n (%)
101 (29)

152 (45)
Mediána (95% CI) 20,7 měsíce
(17,6; 24,7)
15,0 měsíce
(14,1; 17,9)
poměr rizikab (95% CI) 0,(0,42; 0,70)
hodnota p c 0,Přežití bez progrese
Příhody n (%)

135 (39)

190 (56)
Mediána (95% CI) 18,3 měsíce
(16,6; 21,7)
14,0 měsíce
(11,1; 15,0)
Poměr rizikab (95% CI) 0,(0,49; 0,76)
hodnota p c 0.Celkové přežití*
Příhody (úmrtí) n (%)

176 (51,2)

211 (62,4)
Mediána
(95% CI)
56,4 měsíce
(52,8; 60,9)
43,1 měsíce
(35,3; 48,3)
Poměr rizikab (95% CI) 0,(0,567; 0,852)
hodnota p c 0,Výskyt odpovědi
populacee n = n = 337 n = CRf n (%) 102 (30) 12 (4)
23
PRf n (%) 136 (40) 103 (31)
nCR n (%) 5 (1) CR + PRf n (%) 238 (71) 115 (35)
hodnota pd < 10-Snížení sérového M-proteinu
populaceg n = n = 336 n = ≥ 90% n (%) 151 (45) 34 (10)
Doba do první odpovědi u CR + PR
Medián 1,4 měsíce 4,2 měsíce
Mediána trvání odpovědi
CRf 24,0 měsíce 12,8 měsíce
CR + PRf 19,9 měsíce 13,1 měsíce
Doba do další léčby
Příhody n (%)

224 (65,1)

260 (76,9)
Mediána (95% CI) 27,0 měsíce
(24,7, 31,1)
19,2 měsíce
(17,0, 21,0)
Poměr rizikab
(95% CI)
0,(0,462; 0,671)
hodnota p c < 0,a odhad podle Kaplan-Meiera.
b Odhad poměru rizika je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro stratifikační faktory: βmikroglobulin, albumin a oblast. Poměr rizika menší než 1 naznačuje výhodu pro VMP
c Hodnota p založená na stratifikovaném log-rank testu přizpůsobeném pro stratifikační faktory: 2-mikroglobulin, albumin a
oblast
d hodnota p pro výskyt odpovědi (CR + PR) podle Cochranova-Mantelova-Haenszelova chi-kvadrátového testu
přizpůsobeného pro stratifikační faktory
e Reagující populace zahrnuje pacienty, kteří měli prokazatelné onemocnění na počátku
f CR = úplná odpověď; PR = částečná odpověď. EBMT kritéria
g Všichni randomizovaní pacienti se sekretorickým onemocněním
* Aktualizace přežití je založena na mediánu doby dalšího sledování 60,1 měsíce CI = interval spolehlivosti
Pacienti, u nichž je vhodná transplantace kmenových buněk
K průkazu bezpečnosti a účinnosti bortezomibu ve dvojkombinaci nebo trojkombinaci
s dalšími chemoterapeutiky byly v indukční léčbě před transplantací kmenových buněk provedeny dvě
randomizované otevřené multicentrické studie fáze III (IFM-2005-01, MMY-3010) u pacientů s dříve
neléčeným mnohočetným myelomem.

Ve studii IFM-2005-01 byl bortezomib v kombinaci s dexamethasonem (BzDx, n = 240) srovnáván s
kombinací vinkristin/doxorubicin/dexamethason (VDDx, n = 242). Pacienti ve skupině s BzDx dostali
čtyři 21denní cykly, z nichž každý sestával z bortezomibu (1,3 mg/m2 podávaného intravenózně dvakrát
týdně ve dnech 1, 4, 8 a 11) a dexamethasonu (40 mg/den podávaný perorálně ve dnech 1 až 4 a ve dnech
až 12 v 1. a 2. cyklu a ve dnech 1 až 4 ve 3. a 4. cyklu).
Autologní transplantáty kmenových buněk byly přijaty u 198 (82 %) pacientů ve skupině VDDx a (87 %) pacientů ve skupině BzDx, velká většina pacientů podstoupila jednu transplantační proceduru.
Demografické charakteristiky a počáteční charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů
podobné. Medián věku pacientů ve studii byl 57 let, 55 % byli muži a 48 % pacientů mělo vysoce
rizikovou cytogenetiku. Medián trvání léčby byl 13 týdnů u skupiny s VDDx a 11 týdnů u skupiny
s BzDx. Medián počtu podaných cyklů byl u obou skupin 4 cykly. Primárním cílovým parametrem
účinnosti studie byl poměr odpovědí CR + nCR po indukci. Statisticky významný rozdíl odpovědí (CR +
nCR) byl pozorován ve prospěch skupiny s bortezomibem v kombinaci s dexamethasonem Sekundární
cílové parametry účinnosti zahrnovaly výskyt odpovědi (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR)
po transplantaci, PFS a OS. Hlavní výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 12.
24
Tabulka 12: Výsledky účinnosti ze studie IFM-2005-Cílové parametry BzDx VDDx OR; 95% CI; hodnota
Pa
IFM-2005-01 n = 240 (ITT
populace)
n = 242 (ITT populace)
RR (po indukci)
*CR + nCR
CR + nCR + VGPR + PR %
(95% CI)

14,6 (10,4; 19,7)
77,1 (71,2; 82,2)

6,2 (3,5; 10,0)
60,7 (54,3; 66,9)

2,58 (1,37; 4,85); 0,2,18 (1,46; 3,24); < 0,RR (po transplantaci)b
CR + nCR
CR + nCR + VGPR + PR %
(95% CI)

37,5 (31,4; 44,0)
79,6 (73,9; 84,5)

23,1 (18,0; 29,0)
74,4 (68,4; 79,8)

1,98 (1,33; 2,95); 0,1,34 (0,87; 2,05); 0,CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; nCR = téměř kompletní odpověď; ITT= intent to treat; RR=výskyt
odpovědi;Bz = bortezomib; BzDx = bortezomib, dexamethason; VDDx = vinkristin, doxorubicin, dexamethason; VGPR =
velmi dobrá částečná odpověď; PR = částečná odpověď; OR = odds ratio
* Primární cílový parametr
a OR pro výskyt odpovědi založený na Mantelově-Haenszelově stanovení poměru rizik pro stratifikované tabulky; p-hodnoty
podle Cochranova Mantelova-Haenszelova testu.
b Výskyt odpovědi po druhé transplantaci u subjektů, které podstoupily druhou transplantaci (42/240 [18 % ] u BzDx
skupiny a 52/242 [21 %] u skupiny VDDx).
Poznámka: OR > 1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující Bz.
Ve studii MMY-3010 byla srovnávána indukční léčba bortezomibem v kombinaci s thalidomidem a
dexamethasonem (BzTDx, n = 130) s kombinací thalidomid/dexamethason (TDx, n = 127). Pacienti ve
skupině s BzTDx dostali 6 čtyřtýdenních cyklů, z nichž se každý skládal z bortezomibu (1,3 mg/mpodávaného dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8 a 11 s následným 17denním obdobím klidu ode dne 12 do dne
28), dexamethasonu (40 mg podávaných perorálně ve dnech 1 až 4 a dnech 8 až 11) a thalidomidu
(podávaného perorálně v dávce 50 mg denně ve dnech 1 – 14, se zvýšením na 100 mg ve dnech 15 – 28 a
dále na 200 mg denně).
Jednorázová autologní transplantace kmenových buněk byla podána 105 (81 %) pacientům ve skupině s
BzTDx a 78 (61 %) pacientům ve skupině s TDx. Demografické charakteristiky a počáteční
charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů podobné. Medián věku pacientů ve skupině
s BzTDx byl 57 let, ve skupině s TDx 56 let, 99 %, resp. 98 % pacientů byli běloši a 58 %, resp. 54 %
byli muži. Ve skupině s BzTDx bylo 12 % pacientů cytogeneticky klasifikováno jako vysoce rizikoví
oproti 16 % pacientů ve skupině s TDx. Medián trvání léčby byl 24 týdnů a medián počtu přijatých
léčebných cyklů byl 6 a byl konzistentní ve všech léčebných skupinách.
Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl výskyt odpovědí po indukci a po transplantaci (CR
+ nCR). Statisticky významný rozdíl (CR + nCR) byl pozorován ve prospěch skupiny s bortezomibem v
kombinaci s dexamethasonem a thalidomidem. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly PFS a
OS. Hlavní výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 13.

Tabulka 13: Výsledky účinnosti ze studie MMY Cílové parametry BzTDx TDx OR; 95% CI; P hodnotaa
MMY-3010 n = (ITT populace)
n = (ITT populace)

*RR (po indukci)
CR + nCR
CR + nCR + PR % (95% CI)

49,2 (40,4; 58,1)
84,6 (77,2; 90,3)

17,3 (11,2; 25,0)
61,4 (52,4; 69,9)

4,63 (2,61; 8,22); < 0,001a
3,46 (1,90; 6,27); < 0,001a
*RR (po transplantaci)
CR + nCR
CR + nCR + PR % (95% CI)

55,4 (46,4; 64,1)
77,7 (69,6; 84,5)

34,6 (26,4; 43,6)
56,7 (47,6; 65,5)

2,34 (1,42; 3,87); 0,001 a
2,66 (1,55; 4,57); < 0,001a
CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; nCR = téměř kompletní odpověď; ITT=intenton to treat; RR = poměr
odpovědí;Bz = bortezomib; BzTDx = bortezomib, thalidomid, dexamethason; TDx = thalidomid, dexamethason; PR = částečná
odpověď, OR = odds ratio
* Primární cílový parametr
a OR pro výskyt odpovědi založený na Mantel-Haenszelově stanovení poměru rizik pro stratifikované tabulky; p-hodnoty podle
Cochran Mantel-Haenszelova testu.
Poznámka: OR > 1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující Bz.
25
Klinická účinnost u pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem Bezpečnost a
účinnost bortezomibu (podaného intravenózně) byly hodnoceny ve dvou studiích při doporučené dávce
1,3 mg/m2: v randomizované, srovnávací studii fáze III (APEX), versus dexamethason (dex) u pacientů s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili 1 – 3 předchozí léčby a
v jednoramenné studii fáze II, do které bylo zahrnuto 202 pacientů s relabujícím nebo refrakterním
mnohočetným myelomem, kteří podstoupili nejméně 2 předchozí léčby, a u kterých nastala při poslední
léčbě progrese onemocnění.

Ve studii fáze III vedla léčba bortezomibem k signifikantnímu prodloužení doby do progrese
onemocnění, významně prodloužila přežití a významně zvýšila výskyt odpovědi ve srovnání s léčbou
dexamethasonem (viz tabulka 14) u všech pacientů včetně pacientů, kteří obdrželi jednu předchozí léčbu.
Dle výsledku předem plánované průběžné analýzy bylo na doporučení monitorovací komise uzavřeno
rameno s dexamethasonem a všem pacientům zařazeným do skupiny s dexamethasonem byla nabídnuta
léčba bortezomibem bez ohledu na stav jejich onemocnění. Z důvodů této časné změny byl medián trvání
dalšího sledování (follow-up) žijících pacientů 8,3 měsíce. U obou skupin pacientů, jak u těch, kteří
nereagovali na svou poslední předcházející léčbu, tak i těch, kteří byli citliví k léčbě, bylo celkové přežití
významně delší a výskyt odpovědi na léčbu byl významně vyšší rameni pacientů, kteří dostávali
bortezomib.

Z 669 pacientů zařazených do studie bylo 245 (37 %) ve věku 65 let nebo starších. Nezávisle na věku
byly parametry odpovědi i TTP významně lepší u bortezomibu. Bez ohledu na výchozí hladiny βmikroglobulinu byly všechny parametry účinnosti (doba do progrese, celková doba přežití i výskyt
odpovědi) významně zlepšeny v rameni s bortezomibem.

U refrakterní populace pacientů studie fáze II byly odpovědi hodnoceny nezávislou hodnotící komisí
podle kritérií Evropské komise pro transplantaci kostní dřeně (European Bone Marrow Transplant
Group). Medián přežití všech zařazených pacientů byl 17 měsíců (rozmezí < 1 až 36+ měsíců). Tato doba
přežití byla delší než medián 6 až 9 měsíců předpokládaný pro stejnou populaci pacientů konzultanty
zkoušejících. Multivariační analýzou bylo zjištěno, že poměr odpovědí byl nezávislý na typu myelomu,
stupni výkonnosti (performance status), stavu delece 13. chromozomu, počtu nebo typu předchozích
terapií. U pacientů, kteří dostali 2 až 3 předchozí léčby, byl výskyt odpovědi 32 % (10/32) a u pacientů,
kteří dostali více než 7 předchozích terapií, byl výskyt odpovědi 31 % (21/67).

Tabulka 14: Souhrn výsledků onemocnění ze studií fáze III (APEX) a fáze II
Fáze III Fáze III Fáze III Fáze II

Všichni pacienti

předchozí léčba

> 1 předchozí léčba
≥ předchozí
léčby
Události závislé na
čase
Bz
n = 333a
Dex
n = 336a
Bz
n = 132a
Dex
n = 119a
Bz
n = 200a
Dex
n = 217a
Bz
n = 202a
TTP, dny [95%
CI]
189b
[148;1]
106b
[86; 128]
212d
[188;
267]
169d
[105;
191]
148b
[129,;92]
87b
[84; 107]
[154; 281]
přežití 1 rok % [% CI]
80d
[74;85]
66d
[59;72]
89d
[82;95]
72d
[62;83]
[64;82]
[53;71]
Nejlepší odpověď
(%)
Bz
n = 315c
Dex
n = 312c
Bz
n = Dex n =
Bz
n = Dex n =
Bz n = CR 20 (6) b 2 (< 1) b 8 (6) 2 (2) 12 (6) 0 (0) (4)**
CR + nCR 41 (13) b 5 (2) b 16 (13) 4 (4) 25 (13) 1 (< 1) (10)**
CR+ nCR + PR 121 (38)
b
56 (18) b 57 (45) d 29 (26) d 64 (34) b 27 (13) b (27)**
CR + nCR+ PR+MR 146 (46) 108 (35) 66 (52) 45 (41) 80 (43) 63 (31) (35)**
Medián trvání
Dny (měsíce)
242 (8,0) 169 (5,6) 246 (8,1) 189 (6,2) (7,8)
126 (4,1) 385*
Doba do odpovědi
CR + PR (dny)
43 43 44 46 41 27 38*
a populace se záměrem léčení (intent to treat, ITT)
b hodnota p ze stratifikovaného log-rank testu; analýza podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu p <
0,26
c reagující populace, včetně pacientů, kteří měli patrné onemocnění na začátku léčby a obdrželi alespoň 1 dávku sledovaného
léčivého přípravku
d hodnota p z Cochranova-Mentelova-Haenszelofa chi-kvadrátového testu přizpůsobeného pro stratifikační faktory; analýza
podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu
* CR+PR+MR **CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+)
NA = neuplatňuje se, NE = nestanoveno TTP = doba do progrese
CI = interval spolehlivosti
Bz = bortezomib; Dex = dexamethason
CR = úplná odpověď; nCR = téměř úplná odpověď PR = částečná odpověď; MR = minimální odpověď
Ve studii fáze II mohli pacienti, u kterých nebylo dosaženo optimální odpovědi při samostatné léčbě
bortezomibem, dostat vysokou dávku dexamethasonu společně s bortezomibem. Protokol dovoloval,
pokud nebylo u pacientů léčených samostatně bortezomibem dosaženo optimální léčebné odpovědi,
přidat dexamethason. Dexamethason v kombinaci s bortezomibem dostávalo celkem 74 hodnotitelných
pacientů. Při kombinované léčbě vykázalo nebo dosáhlo zlepšení odpovědi 18 % pacientů [MR (11 %)
nebo PR (7 %)].

Klinická účinnost bortezomibu po subkutánním podání u pacientů s relabujícím/refrakterním
mnohočetným myelomem
Účinnost a bezpečnost subkutánního podání bortezomibu oproti intravenóznímu podání srovnávala
otevřená randomizovaná noninferiorní studie fáze III. Tato studie zahrnovala 222 pacientů s
relabujícím/refrakterním mnohočetným myelomem, kteří byli randomizováni v poměru 2 : 1 tak, že
dostávali 1,3 mg/m2 bortezomibu buď subkutánně, nebo intravenózně po dobu 8 cyklů.
U pacientů, u kterých nedošlo po 4 cyklech k optimální odpovědi [nižší než kompletní odpověď
(complete response, CR)] na léčbu samotným bortezomibem, bylo povoleno užívat dexamethason v
dávce 20 mg denně v den podání bortezomibu a následující den. Vyloučeni byli pacienti s výchozí
periferní neuropatií stupně ≥ 2 nebo počtem trombocytů < 50 000/μl.
Odpověď bylo možné vyhodnotit u 218 pacientů.

Tato studie dosáhla primárního cíle noninferiority odpovědi (CR + PR) po 4 cyklech monoterapie
bortezomibem jak u subkutánního, tak i intravenózního podání, 42 % v obou skupinách. Také sekundární
cílové parametry účinnosti související s odpovědí na léčbu a dobou do příhody byly konzistentní pro
subkutánní a intravenózní podání (tabulka 15).

Tabulka 15: Souhrn analýzy účinnosti srovnávající subkutánní a intravenózní podání bortezomibu
BORTEZOMIB
intravenózní
rameno
BORTEZOMIB
subkutánní rameno
Populace s hodnotitelnou odpovědí n = 73 n = Podíl léčebných odpovědí po 4 cyklech
n (%)
ORR (CR+PR)
p-hodnotaa
31 (42)
0,61 (42)
CR n (%) 6 (8) 9 (6)
PR n (%) 25 (34) 52 (36)
nCR n (%) 4 (5) 9 (6)
Podíl léčebných odpovědí po 8 cyklech
n (%)
ORR (CR+PR)
p-hodnotaa
38(52)
0,76(52)
CR n (%) 9 (12) 15 (10)
PR n (%) 29 (40) 61 (42)
27
nCR n (%) 7 (10) 14 (10)
Populace Intent to Treatb n = 74 n = TTP, měsíce 9,4 10,(95% CI) (7,6; 10,6) (8,5; 11,7)
poměr rizika (95 % CI)c
p-hodnotad
0,839 (0,564;1,249)
0, Přežití bez progrese, měsíce 8,0 10,(95% CI) (6,7; 9,8) (8,1; 10,8)
Poměr rizika (95 % CI)c 0,824 (0,574; 1,183)
p-hodnotad 0, Celkové jednoleté přežití (%)e 76,7 72,(95% CI) (64,1; 85,4) (63,1; 80,0)
a p-hodnota je pro noninferioritní hypotézu, že rameno s.c. udrží alespoň 60 % odpovědi ramene i.v.
b Studie se účastnilo 222 pacientů, 221 pacientů bylo léčeno bortezomibem.
c Odhad poměru rizika je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro stratifikační faktory: ISS
staging a počet předchozích linií léčby.
d Log rank test přizpůsobený pro stratifikační faktory: ISS staging a počet předchozích linií léčby.
e Medián sledování je 11,8 měsíce.
Kombinovaná léčba bortezomibem s pegylovaným liposomálním doxorubicinem (studie DOXIL MMY-
3001)
Bylo provedeno randomizované, otevřené, multicentrické klinické hodnocení fáze III s paralelními
skupinami, do něhož bylo zařazeno 646 pacientů. V tomto klinickém hodnocení se porovnávala
bezpečnost a účinnost bortezomibu v kombinaci s pegylovaným liposomálním doxorubicinem a
monoterapie bortezomibu u pacientů s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali nejméně jednu
předchozí léčbu, a u nichž nedocházelo k progresi při léčbě na bázi antracyklinů. Primárním cílovým
parametrem účinnosti byla TTP, sekundární cílové parametry účinnosti byly OS a ORR (CR+PR) za
použití kritérií Evropské skupiny pro transplantace krve a kostní dřeně (EBMT).
Na základě předběžné analýzy definované protokolem (po výskytu 249 příhod TTP) bylo přistoupeno k
předčasnému ukončení klinického hodnocení z důvodu účinnosti. Tato předběžná analýza prokázala
snížení rizika TTP o 45 % (95% CI; 29-57 %, p < 0,0001) u pacientů s kombinovanou léčbou
bortezomibem a pegylovaným liposomálním doxorubicinem. Medián TTP byl 6,5 měsíců v případě
pacientů na monoterapii bortezomibem, v porovnání s 9,3 měsíci u pacientů s kombinovanou terapií
bortezomibem plus pegylovaný liposomální doxorubicin. Tyto výsledky, přestože byly zjištěny před
vlastním dokončením, představovaly finální analýzu definovanou protokolem.
Závěrečná analýza u OS byla provedena při mediánu doby sledování 8,6 roku a neprokázala významný
rozdíl v OS mezi oběma léčebnými rameny. Medián OS byl 30,8 měsíců (95% CI; 25,2- 36,5 měsíců) u
pacientů na monoterapii bortezomibem a 33,0 měsíců (95% CI; 28,9-37,1 měsíců) s kombinovanou
terapií bortezomibem plus pegylovaný liposomální doxorubicin.

Kombinovaná léčba bortezomibem s dexamethasonem
Za nepřítomnosti přímého srovnání bortezomibu a bortezomibu v kombinaci s dexamethasonem u
pacientů s progresivním mnohočetným myelomem byla za účelem porovnání výsledků z
nerandomizovaného ramene bortezomibu v kombinaci s dexamethasonem (otevřené klinické hodnocení
fáze II, MMY-2045) s výsledky z ramen s monoterapií bortezomibem z různých randomizovaných
klinických hodnocení fáze III (M34101-039 [APEX] a DOXIL MMY-3001) při stejné indikaci
provedena statistická analýza párové shody.
Analýza párové shody je statistická metoda, jejímž prostřednictvím se dosáhne srovnatelnosti pacientů v
léčebné skupině (např. bortezomib v kombinaci s dexamethasonem) a pacientů ve srovnávací skupině
(např. bortezomib) s ohledem na matoucí faktory, a sice prostřednictvím spárování studijních subjektů.
Tím dojde k minimalizaci vlivu pozorovaných matoucích faktorů při odhadu účinků léčby za použití
nerandomizovaných dat.
Bylo identifikováno sto dvacet sedm párových shod pacientů. Tato analýza prokázala zlepšení ORR
(CR+PR) (odds ratio [relativní riziko] 3,769; 95 % CI 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (hazard ratio
28
[poměr rizik] 0,511; 95 % CI 0,309-0,845; p = 0,008), TTP (hazard ratio 0,385; 95 % CI 0,212-0,698;
p = 0,001) pro bortezomib v kombinaci s dexamethasonem v porovnání s monoterapií bortezomibem.

Jsou k dispozici omezené informace o opakované léčbě relabujícího mnohočetného myelomu
bortezomibem. Byla provedena jednoramenná, otevřená klinická studie fáze II MMY-2036 (RETRIEVE)
za účelem stanovení účinnosti a bezpečnosti opakované léčby bortezomibem. Sto třicet pacientů (≥ 18 let
věku) s mnohočetným myelomem, kteří již dříve měli alespoň částečnou odpověď na léčebný režim
obsahující bortezomib, bylo opakovaně léčeno až do progrese. Nejméně 6 měsíců po předchozí léčbě
byla zahájena léčba bortezomibem na poslední tolerované dávce 1,3 mg/m2 (n = 93) nebo ≤ 1,0 g/m2 (n =
37) ve dnech 1, 4, 8 a 11 každé 3 týdny pro maximálně 8 cyklů buď jako monoterapie, nebo v kombinaci
s dexamethasonem dle standardu péče. Dexamethason byl podáván v kombinaci s bortezomibem až pacientům v cyklu 1 a dalších 11 pacientů dostávalo dexamethason v průběhu opakovaných cyklů léčby
bortezomibem. Primárním cílovým parametrem byla nejlepší potvrzená odpověď na opakovanou léčbu
podle hodnocení EMBT kritérií. Celková nejlepší odpověď (CR + PR) na opakovanou léčbu u pacientů byla 38,5 % (95 % CI: 30,1, 47,4).

Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk
Studie LYM-3002 byla randomizovanou, otevřenou studií fáze III porovnávající účinnost a bezpečnost
kombinace bortezomibu, rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu a prednisonu
(BzR-CAP; n = 243) s kombinací rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu, vinkristinu a prednisonu
(R-CHOP; n = 244) u dospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk (stadia II,
III nebo IV). Pacienti v rameni BzR-CAP dostávali bortezomib (1,3 mg/m2; 1., 4., 8., 11. den, klidové
období bylo mezi 12. a 21. dnem), rituximab 375 mg/m2 i.v. 1. den; cyklofosfamid 750 mg/m2 i.v. 1. den;
doxorubicin 50 mg/m2 i.v. 1. den a prednison 100 mg/m2 perorálně 1. až 5. den 21denního léčebného
cyklu bortezomibem. Pacientům s odpovědí poprvé doloženou v 6. cyklu byly podány dva další cykly.
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese nemoci, které bylo založeno na
hodnocení nezávislou posudkovou komisí. Sekundární cílové parametry hodnocení zahrnovaly dobu do
progrese nemoci (TPP), dobu do další protilymfomové léčby (TNT), trvání intervalu bez léčby (TFI),
celkový výskyt odpovědi (ORR) a výskyt úplné odpovědi (CR/CRu), celkové přežití (OS) a trvání
odpovědi.

Demografické a výchozí charakteristiky nemoci byly mezi dvěma léčebnými rameny dobře vyváženy:
medián věku pacientů byl 66 let, 74 % byli muži, 66 % byli běloši a 32 % Asiaté, 69 % pacientů mělo
pozitivní aspirát kostní dřeně a/nebo pozitivní biopsii kostní dřeně pokud jde o lymfom z plášťových
buněk, 54 % pacientů mělo skóre mezinárodního prognostického indexu (International Prognostic Index,
IPI) ≥ 3 a 76 % mělo nemoc ve stadiu IV. Trvání léčby (medián = 17 týdnů) a trvání následného
sledování (medián = 40 měsíců) byly v obou léčebných ramenech srovnatelné. Pacienti v obou léčebných
ramenech dostali léčbu s mediánem 6 cyklů, přičemž 14 % subjektů ve skupině BzR-CAP a 17 %
pacientů ve skupině R-CHOP dostalo dva další cykly. Většina pacientů v obou skupinách léčbu
dokončila, 80 % ve skupině BzR-CAP a 82 % ve skupině R-CHOP. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v
tabulce 16:


29
Tabulka 16: výsledky účinnosti ze studie LYM-Cílový parametr účinnosti BzR-CAP R-CHOP
n: všichni zařazení pacienti (ITT) 243 Přežití bez progrese nemoci (IRC)a
Příhody n (%) 133 (54,7 %) 165 (67,6 %) HRb (95 % CI) = 0,63 (0,50;0,79)
hodnota pd < 0,001 Mediánc (95% CI) (měsíce) 24,7 (19,8; 31,8) 14.4 (12; 16,9)
Výskyt odpovědi
n: pacienti s hodnotitelnou
odpovědí



Celková úplná odpověď
(CR+CRu)f n(%)
122 (53,3 %) 95(41,7 %) ORe (95 % CI)=1,688 (1,148; 2,481)
hodnota pg = 0,Celková radiologická odpověď
(CR+CRu+PR)h n(%)
211 (92,1 %) 204 (89,5 %) ORe (95 % CI)=1,428 (0,749; 2,722)
hodnota pg = 0,a Na základě vyhodnocení nezávislou hodnotící komisí (pouze radiologické údaje).
b Odhad poměru rizik je založen na Coxově modelu stratifikovaném podle rizika dle mezinárodního prognostického indexu a
stadia choroby. Poměr rizik < 1 ukazuje na výhodu BzR-CAP.
c Na základě Kaplan-Meierova odhadu funkce přežití (odhadu limitním součinem).
d Založeno na log rank testu stratifikovaném pomocí rizika dle mezinárodního prognostického indexu a stadia choroby.
e Použil se Mantelův-Haenszelův odhad běžného odds ratio pro stratifikované tabulky, s rizikem dle mezinárodního
prognostického indexu a stadiem choroby jako stratifikačními faktory. Odds ratio (OR) > 1 ukazuje na výhodu BzR- CAP.
f Zahrnuje všechny CR + CRu, podle nezávislé posudkové komise, kostní dřeně a LDH.
g Hodnota p z Cochranova-Mantelova-Haenszelova chi-kvadrátového testu s mezinárodním prognostickým indexem a
stadiem choroby jako stratifikačními faktory.
h Zahrnuje všechny CR + CRu +PR podle nezávislé posudkové komise, bez ohledu na verifikaci z kostní dřeně a LDH. CR =
úplná odpověď; CRu = nepotvrzená úplná odpověď; PR = částečná odpověď; CI = interval spolehlivosti,
HR = poměr rizik; OR = Odds Ratio; ITT = intent to treat
Medián PFS podle hodnocení zkoušejícího byl 30,7 měsíce ve skupině BzR-CAP a 16,1 měsíců ve
skupině R-CHOP (poměr rizik [HR] = 0,51; p < 0,001). Statisticky významný přínos (p< 0,001) ve
prospěch skupiny léčené BzR-CAP oproti R-CHOP byl pozorován u TTP (medián 30,5 oproti 16,měsíců), TNT (medián 44,5 oproti 24,8 měsíce) a TFI (medián 40,6 oproti 20,5 měsíce). Medián trvání
úplné odpovědi byl ve skupině BzR-CAP 42,1 měsíce v porovnání se skupinou R-CHOP 18 měsíců.
Trvání celkové odpovědi bylo o 21,4 měsíce delší ve skupině BzR-CAP (medián 36,5 měsíce oproti 15,měsice ve skupině R-CHOP. Po mediánu následného sledování v délce 82 měsíců byla provedena
konečná analýza celkového přežití. Medián celkového přežití byl 90,7 měsíce ve skupině léčené BzR-
CAP v porovnání s 55,7 měsíce ve skupině léčené R-CHOP (HR=0,66; p=0,001). Pozorovaný konečný
medián rozdílu v celkovém přežití mezi těmito dvěma léčebnými skupinami byl 35 měsíců.

Pacienti s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců (AL)
Byla provedena otevřená nerandomizovaná studie fáze I/II, aby se stanovila bezpečnost a účinnost
bortezomibu u pacientů s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců. Během studie nebyla
zaznamenána nová bezpečnostní rizika a bortezomib nezhoršoval poškození cílových orgánů (srdce,
ledvin a jater). U 49 hodnotitelných pacientů léčených maximální povolenou dávkou 1,6 mg/m2 za týden
a 1,3 mg/m2 dvakrát týdně došlo k odpovědi na léčbu, měřené jako hematologická odpověď (M-protein),
u 67,3 % pacientů (včetně 28,6 % pacientů s kompletní remisí). Kombinovaná četnost jednoletého přežití
byla v těchto kohortách s výše uvedeným dávkováním 88,1 %.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s bortezomibem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci mnohočetný myelom a lymfom
z plášťových buněk (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Ve studii fáze II s jedním aktivním ramenem sledující bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku,
prováděné skupinou Children ́s Oncology Group, která hodnotila účinnost způsobenou přidáním
boretzomibu ke kombinované reindukční chemoterapii u pediatrických a mladých dospělých pacientů
s lymfoidními malignitami (pre B-buňková forma akutní lymfoblastické leukemie [ALL], T-buněčná
ALL a T-lymfoblastická leukemie [LL]). Účinný reindukční kombinovaný chemoterapeutický režim byl
podáván ve 3 blocích. Bortezomib byl podáván pouze v bloku 1 a 2, aby se v bloku 3 předešlo
30
případnému toxickému překrývání se současně podávanými přípravky.

Celková odpověď byla vyhodnocena na konci bloku 1. U pacientů s B-ALL s relapsem v průběhu měsíců od stanovení diagnózy (n = 27) byl poměr CR 67 % (95 % CI: 46, 84); 4měsíční poměr případů
celkového přežití byl 44 % (95 % CI: 26, 62). U pacientů s B-ALL s relapsem 18-36 měsíců od stanovení
diagnózy (n = 33) byl poměr CR 79 % (95 % CI: 61, 91) a 4měsíční poměr celkového přežití bez
onemocnění byl 73 % (95 % CI: 54, 85). CR poměr prvního relapsu u pacientů s T-buněčnou (n = 22) byl
68 % (95 % CI: 45, 86) a poměr případů 4měsíčního celkového přežití bez onemocnění byl 67 % (95 %
CI: 42, 83). Hlášené údaje o účinnosti jsou považovány za neprůkazné (viz bod 4.2).

Bylo přijato 140 pacientů s ALL nebo LL hodnocených z hlediska bezpečnosti; medián věku byl 10 let
(rozsah 1 až 26). Pokud byl bortezomib přidán k základní chemoterapeutické léčbě u pediatrických
pacientů s pre-B ALL, nebyla ve skupině léčené pouze touto základní chemoterapií pozorována žádná
nová bezpečnostní rizika. Následující nežádoucí účinky (stupeň ≥ 3) byly pozorovány v této studii s vyšší
incidencí v léčebném režimu s bortezomibem ve srovnání s předchozí kontrolní studií, kde byl režim
chemoterapie v první linii léčby podáván samostatně: v bloku 1 periferní senzorická neuropatie (3 %
versus 0 %); ileus (2,1 % versus 0 %); hypoxie (8 % versus 2 %). Žádné informace o možných
následcích nebo četnostech vymizení periferní neuropatie nebyly v této studii k dispozici. Vyšší
incidence byla také zaznamenána v některých blocích s infekcí se stupněm ≥ 3 pro neutropenii 24 %
versus 19 % v Bloku 1 a 22 % versus 11 % v bloku 2), zvýšení ALT (17 % versus 8 % v bloku 2),
hypokalemie (18 % versus 6 % v bloku 1 a 21 % versus 12 % v bloku 2) a hyponatremie (12 % versus % v bloku 1 a 4 % versus 0 v bloku 2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po podání intravenózního bolusu v dávce 1,0 mg/m2 a 1,3 mg/m2 11 pacientům s mnohočetným
myelomem a hodnotami clearance kreatininu vyššími než 50 ml/min byly průměrné vrcholové
plazmatické koncentrace bortezomibu po první dávce 57 resp. 112 ng/ml. Po následných dávkách se
průměrné vrcholové plazmatické koncentrace bortezomibu pohybovaly v rozmezí od 67 do 106 ng/ml
pro dávku 1,0 mg/m2 a od 89 do 120 ng/ml pro dávku 1,3 mg/m2.

Po intravenózním bolusu nebo subkutánní injekci dávky 1,3 mg/m2 pacientům s mnohočetným
myelomem (n = 14 ve skupině s intravenózním podáním, n = 17 ve skupině se subkutánním podáním)
byla celková systémová expozice po opakovaném podání (AUClast) stejná pro subkutánní i intravenózní
podání. Cmax po s.c. podání (20,4 ng/ml) byla nižší než po i.v. (223 ng/ml). Poměr geometrických
průměrů AUClast byl 0,99 a 90 % CI byl 80,18 % - 122,80 %.

Distribuce
Průměrný distribuční objem (Vd) bortezomibu se pohyboval v rozmezí od 1 659 l do 3 294 l po
jednorázovém nebo opakovaném intravenózním podání dávek 1,0 mg/m2 nebo 1,3 mg/m2 pacientům s
mnohočetným myelomem. Tyto údaje svědčí o tom, že je bortezomib významně distribuován do
periferních tkání. Při koncentracích bortezomibu v rozmezí od 0,01 do 1,0 μg/ml činila vazba na lidské
plazmatické proteiny in vitro v průměru 82,9 %. Frakce bortezomibu vázaného na plazmatické proteiny
nebyla závislá na koncentraci.

Biotransformace
Studie in vitro s lidskými jaterními mikrozomy a lidskými izoenzymy cytochromu P450 vzniklými
expresí cDNA ukazují, že bortezomib je primárně oxidativně metabolizován enzymy 3A4, 2C19 a 1Acytochromu P450. Hlavní metabolickou cestou je deboronace na dva deboronované metabolity, které
následně podléhají hydroxylaci na několik metabolitů. Deboronované metabolity bortezomibu nevykazují
aktivitu jako inhibitory proteazomu 26S.
31
Eliminace
Průměrný eliminační poločas (t1/2) bortezomibu po opakovaném podání se pohyboval v rozmezí 40 - hodiny. Bortezomib je eliminován rychleji po první dávce ve srovnání s následnými dávkami.
Průměrná celková tělesná clearance byla 102 l/h při dávce 1,0 mg/m2 a 112 l/h při dávce 1,3 mg/m2 a
po následných dávkách se pohybovala v rozmezí od 15 do 32 l/h při dávce 1,0 mg/m2 a od 18 do 32 l/h
při dávce 1,3 mg/m2.

Zvláštní populace
Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku bortezomibu byl hodnocen ve studii fáze I během prvního
léčebného cyklu, do níž bylo zahrnuto 61 pacientů primárně se solidními nádory a různými stupni jaterní
poruchy, s dávkami bortezomibu od 0,5 do 1,3 mg/m2.

Ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater neměnila lehká porucha funkce jater AUC bortezomibu při
normalizované dávce. AUC bortezomibu při normalizované dávce však byly u pacientů se středně težkou
nebo težkou poruchou funkce jater zvýšeny o přibližně 60 %. U pacientů se středně težkou nebo těžkou
poruchou funkce jater se doporučuje nižší počáteční dávka a tyto pacienty je nutno pečlivě sledovat (viz
bod 4.2 tabulka 6).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin, kteří byli podle hodnot clearance kreatininu (CrCl)
rozděleni do následujících skupin: normální (CrCl ≥ 60 ml/min/1,73 m2, n = 12), lehká porucha (CrCl =
40 – 59 ml/min/1,73 m2, n = 10), středně těžká porucha (CrCl = 20 – 39 ml/min/1,73 m2, n = 9) a těžká
porucha (CrCl < 20 ml/min/1,73 m2, n = 3), byla provedena farmakokinetická studie. Do této studie byla
zahrnuta také skupina dialyzovaných pacientů, kterým byl přípravek podáván po dialýze (n = 8).
Pacientům byl podáván bortezomib intravenózně v dávkách 0,7 až 1,3 mg/m2 dvakrát týdně. Expozice
bortezomibu (na dávku normalizovaná AUC a Cmax) byla srovnatelná mezi všemi skupinami (viz bod
4.2).

Věk
Farmakokinetika bortezomibu byla charakterizována po intravenózním bolusu podávaném dvakrát týdně
v dávce 1,3mg/m2 104 pediatrickým pacientům (2 až 16 let) s akutní lymfoblastickou leukemií (ALL)
nebo akutní myeloidní leukemií (AML). Na základě populační farmakokinetické analýzy se clearance
bortezomibu zvyšuje s rostoucí plochou povrchu těla (BSA). Geometrický průměr (% CV) clearance byl
7,79 (25 %)l/hod/m2, distribuční objem v ustáleném stavu byl 834 (39 %)l/m2 a eliminační poločas byl
100 (44 %) hodin. Po korekci vlivu na BSA neměly další demografické údaje, jako je věk, tělesná
hmotnost a pohlaví, klinický významný vliv na clearance bortezomibu.
Normalizovaná clearance BSA u pediatrických pacientů byla podobné té, jaká byla pozorována u
dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Bortezomib vykazoval pozitivní klastogenní účinek (strukturální chromozomální aberace) při in vitro
stanovení chromozomální aberace na ovariálních buňkách čínských křečíků (CHO) v nízkých
koncentracích, jako je 3,125 μg/ml, která byla nejnižší hodnocenou koncentrací. Při stanovování
mutagenity in vitro (Amesův test) a in vivo mikronukleárním testem na myších nebyla zjištěna
genotoxicita bortezomibu.

Studie vývojové toxicity u laboratorních potkanů a králíků prokázaly embryofetální letalitu při dávkách
toxických pro matku, avšak nikoli přímou embryofetální toxicitu při dávkách nižších než dávkách
toxických pro matku. Studie fertility nebyly provedeny, ale hodnocení reprodukčních tkání bylo
provedeno při obecných studiích toxicity. V 6měsíční studii s potkany bylo pozorováno degenerativní
působení na testes i na ovaria. Je proto pravděpodobné, že by bortezomib mohl mít vliv na samčí i samičí
fertilitu. Studie perinatálního a postnatální vývoje nebyly provedeny.

Ve studiích celkové toxicity po opakovaném podání u potkanů a opic patřily k základním cílovým
orgánům gastrointestinální trakt s výsledným zvracením a/nebo průjmem, hematopoetická a lymfatická
tkáň s výslednou cytopenií v periferní krvi, atrofií lymfatické tkáně a hematopoetickou hypocelularitou
32
kostní dřeně, periferní neuropatie (pozorovaná u opic, myší a psů) postihující senzorická nervová
zakončení a mírné změny v ledvinách. Po skončení léčby bylo možné u všech těchto cílových orgánů
pozorovat částečnou až úplnou regeneraci.

Na základě studií na zvířatech se prostup bortezomibu hematoencefalickou bariérou zdá být omezený,
pokud k němu vůbec dochází, a význam tohoto zjištění pro člověka není znám.

Farmakologické studie kardiovaskulární bezpečnosti na opicích a psech ukazují, že intravenózní dávky
přibližně dva až třikrát vyšší než doporučené klinické dávky (vztaženo na mg/m2) jsou provázené
zvýšenou tepovou frekvencí, snížením kontraktility, hypotenzí a úmrtním. Snížení srdeční kontraktility a
hypotenze u psů odpovídaly na akutní léčbu pozitivně inotropními látkami nebo presorickými látkami. U
psů bylo však pozorováno mírné prodloužení korigovaného QT intervalu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny
v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička 3 roky

Po rekonstituci
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 8 hodin při teplotě °C a na dobu 15 dnů při teplotě 2 °C - 8 °C při uchovávání v původní injekční lahvičce a/nebo
polypropylenové injekční stříkačce.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě.
Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v
odpovědnosti uživatele a normálně doba nemá být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C až 8 °C, pokud
rekonstituce neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Skleněná injekční lahvička, s brombutylovou pryžovou zátkou s hliníkovým víčkem a plastovým
uzávěrem.
Velikost balení: 1 lahvička

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Obecná opatření
Bortezomib je cytotoxická látka. Z tohoto důvodu musí být při manipulaci a přípravě bortezomibu
dodržována zvýšená opatrnost. K zamezení kontaktu s kůží se doporučuje používat rukavice a jiné
ochranné oděvy. S tímto léčivým přípravkem nesmí manipulovat těhotné ženy.

Při manipulaci s Bortezomibem Reddy musí být přísně dodržovány aseptické podmínky, protože
33
přípravek neobsahuje žádné konzervační látky.

Při neúmyslném intratekálním podání bortezomibu došlo k fatálním případům. Bortezomib 1 mg prášek
pro injekční roztok je určen pouze k intravenóznímu podání, zatímco Bortezomib Reddy je určen k
intravenóznímu nebo subkutánnímu podání. Bortezomib se nesmí podávat intratekálně.

Návod k rekonstituci
Rekonstituci přípravku Bortezomib Reddy musí provádět zdravotnický pracovník.

Intravenózní injekce
Každá injekční lahvička přípravku Bortezomib Reddy musí být opatrně rekonstituována 3,5 ml
injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) za použití injekční stříkačky
odpovídající velikosti bez odstranění zátky z lahvičky. Disoluce lyofilizovaného prášku je dokončeno do
dvou minut. Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 1 mg bortezomibu. Rekonstituovaný roztok je
čirý a bezbarvý s výsledným pH od 4 do 7.
Rekonstituovaný roztok musí být před aplikací vizuálně prohlédnut s ohledem na přítomnost částic a
zabarvení. Při zabarvení nebo výskytu částic musí být rekonstituovaný roztok zlikvidován.

Subkutánní injekce
Každá injekční lahvička přípravku Bortezomib Reddy musí být opatrně rekonstituována 1,4 ml
injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) za použití injekční stříkačky
odpovídající velikosti bez odstranění zátky z lahvičky. Disoluce lyofilizovaného prášku je dokončeno do
minut. Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 2,5 mg bortezomibu. Rekonstituovaný roztok je čirý a
bezbarvý s výsledným pH od 4 do 7. Rekonstituovaný roztok musí být před aplikací vizuálně prohlédnut
s ohledem na přítomnost částic a zabarvení. Při zabarvení nebo výskytu částic musí být rekonstituovaný
roztok zlikvidován.

Likvidace
Přípravek Bortezomib Reddy je určen pouze k jednorázovému použití.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Reddy Holding GmbH
Kobelweg 86156 Augsburg
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

44/407/20-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 8. 9.

10. DATUM REVIZE TEXTU

8. 9.