PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1.NÁZEV PŘÍPRAVKU
Bortezomib Hospira 1mg prášek pro injekční roztok
Bortezomib Hospira 2,5mgprášek pro injekční roztok
Bortezomib Hospira 3mgprášek pro injekční roztok
Bortezomib Hospira 3,5 mgprášek pro injekční roztok
2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Bortezomib Hospira 1mg prášek pro injekční roztok
Jedna injekční lahvička obsahuje bortezomibum 1mg Bortezomib Hospira 2,5mgprášek pro injekční roztok
Jedna injekční lahvička obsahuje bortezomibum 2,5 mg Bortezomib Hospira 3mgprášek pro injekční roztok
Jedna injekční lahvička obsahuje bortezomibum 3mg Bortezomib Hospira 3,5mgprášek pro injekční roztok
Jedna injekční lahvička obsahuje bortezomibum 3,5mg Po rekonstituci obsahuje 1 ml subkutánního injekčního roztoku bortezomibum 2,5 mg.
Po rekonstituci obsahuje 1 ml intravenózního injekčního roztoku bortezomibum 1 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.3.LÉKOVÁ FORMA
Prášek pro injekční roztok.
Bílý až téměř bílý koláč nebo prášek.
4.KLINICKÉ ÚDAJE
4.1Terapeutické indikace
Přípravek Bortezomib Hospira je v monoterapiinebo v kombinaci s pegylovaným liposomálním
doxorubicinem nebo s dexamethasonem indikován k léčbě dospělých pacientů s progresivním
mnohočetným myelomem, kteří již prodělali nejméně jednu předchozí léčbu a kteří již podstoupili
transplantaci hematopoetických kmenových buněk nebo nejsou pro tuto transplantaci vhodní.
Přípravek Bortezomib Hospira je v kombinaci s melfalanem a prednisonem indikován k léčbě
dospělých pacientů sdříve neléčeným mnohočetným myelomem, u kterých není vhodná
vysokodávková chemoterapie s transplantací hematopoetických kmenových buněk.
Přípravek Bortezomib Hospira je v kombinaci s dexamethasonem nebo s dexamethasonem a
thalidomidem indikován k indukční léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným mnohočetným
myelomem, ukterých je vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací hematopoetických
kmenových buněk.
Přípravek Bortezomib Hospira je v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a
prednisonem indikován k léčbě dospělých pacientů s dosud neléčenýmlymfomem z plášťových
buněk, u kterých není vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk.
4.2Dávkování a způsob podání
Léčba přípravkem Bortezomib Hospiramusí být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi
sléčbou onkologických pacientů, nicméně přípravek Bortezomib Hospira může být podáván
zdravotnickým pracovníkem se zkušenostmi spoužíváním chemoterapeutik. Přípravek Bortezomib
Hospira musí být rekonstituován zdravotnickým pracovníkem Dávkování při léčbě progresivního mnohočetného myelomu předchozí terapii)
Monoterapie
Přípravek Bortezomib Hospira se podává intravenózní injekcí nebo subkutánní injekcí v doporučené
dávce 1,3 mg/m2plochy tělesného povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den
během 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za léčebný cyklus.
Doporučuje se, aby pacienti s potvrzenou kompletní odpovědí podstoupili 2 léčebné cykly
spřípravkemBortezomib Hospira. Doporučuje se rovněž, aby pacienti, kteří odpovídají na léčbu a u
kterých nebylo dosaženo kompletní remise, podstoupili celkem 8 léčebných cyklů s přípravkem
Bortezomib Hospira. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku Bortezomib Hospira musí být
nejméně 72 hodin.
Úprava dávkování během léčby a při opětovném zahájení léčby v monoterapii
Léčba přípravkem Bortezomib Hospiramusí být přerušena při výskytu jakékoli nehematologické
toxicity stupně 3 nebo jakékoli hematologické toxicity stupně 4 s výjimkou neuropatie, jak jeuvedeno
níže Hospiraznovu zahájena dávkou sníženou o 25 % 0,7mg/m2oukončení léčby přípravkem Bortezomib Hospira, zejména pokud přínos léčby prokazatelně
nepřevýší riziko.
Neuropatická bolest a/nebo periferní neuropatie
Pacienti, u kterých se v souvislosti s léčbou bortezomibem objevila neuropatická bolest a/nebo
periferní neuropatie, mají být léčeni tak, jak uvádí tabulka 1 závažnou neuropatií mohou být léčeni přípravkem Bortezomib Hospira pouze po pečlivém zhodnocení
poměru rizika/přínosu.
Tabulka 1: Doporučené* úpravy dávkování u neuropatie související s bortezomibem
Závažnost neuropatieÚprava dávkování
Stupeň 1 šlachových reflexů nebo paresteziebolesti nebo ztráty funkce
Žádná
Stupeň 1 s bolestí nebo stupeň 2 těžképříznaky, omezení instrumentálních
aktivit denního života Living = ADLSnížit dávku přípravku Bortezomib Hospira na 1,mg/mnebo
změnit dávkovací režim přípravku Bortezomib
Hospira na1,3 mg/m2jednou týdně
Stupeň 2 s bolestí nebo stupeň 3 příznaky, omezení sebeobslužných
Přerušit léčbu přípravkem Bortezomib Hospira
dokud příznaky toxicity neustoupí. Po ústupu
Závažnost neuropatieÚprava dávkování
ADL***Hospira a snížit dávku na 0,7 mg/m2jednou týdně.
Stupeň 4 okamžitá intervenceautonomní neuropatie
Ukončit léčbu přípravkemBortezomib Hospira
*Založeno na úpravě dávkování ve studiích mnohočetného myelomu fáze II aIII a na postmarketingové
zkušenosti. Stupnice podle NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.**Instrumentální ADL: vztahuje se k přípravě pokrmů, nákupu potravin nebo oděvů, používání
telefonu, zacházení s penězi apod.;
***Sebeobslužné ADL: vztahujese ke koupání, oblékání a svlékání, konzumaci potravy, použití toalety,
užívání léků, nikoli k upoutání na lůžko.
Kombinovaná léčba s pegylovaným liposomálním doxorubicinem
Přípravek Bortezomib Hospira se podává formou intravenózní nebo subkutánní injekce v doporučené
dávce 1,3 mg/m2tělesného povrchu, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11.den 21denního
léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za jeden léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě
jdoucími dávkami přípravku Bortezomib Hospira musí být nejméně 72 hodin.
Pegylovaný liposomální doxorubicin se podává v dávce 30 mg/m24. den léčebného cyklu přípravku
Bortezomib Hospira ve formě jednohodinové intravenózní infuze podávané po injekci přípravku
Bortezomib Hospira.
Této kombinované léčby se může se podat až 8 cyklů, pokud u pacienta nedošlo kprogresi a pacient
léčbu toleruje. Pacienti, kteří dosáhnou kompletní odpovědi, mohou pokračovat v léčbě nejméně cykly po prvním zaznamenání kompletní odpovědi, i když to vyžaduje léčbu delší než 8 cyklů.
Pacienti, kterým se hladiny paraproteinů po 8 cyklech nadále snižují, mohou také pokračovat v léčbě,
dokud tolerují léčbu a nadále na ni odpovídají.
Podrobnější informace týkající se pegylovaného liposomálního doxorubicinu jsou uvedené v
příslušném souhrnu údajů o přípravku.
Kombinace s dexamethasonem
Přípravek Bortezomib Hospira se podává formou intravenózní nebo subkutánní injekce v doporučené
dávce 1,3 mg/m2plochy povrchu těla, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11.den 21denního
léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za jeden léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě
jdoucími dávkami přípravku Bortezomib Hospira musí být nejméně 72 hodin.
Dexamethason se podává perorálně v dávce 20 mg 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. den léčebného cyklu
přípravkuBortezomib Hospira.
Pacienti, kteří dosáhnou odpovědi, nebo se jejich onemocnění stabilizuje po 4 cyklech této
kombinované léčby, mohou nadále dostávat stejnou kombinaci nejvýše další 4 cykly.
Podrobnější informace týkající se dexamethasonu jsou uvedené v příslušném souhrnu údajů o
přípravku.
Úpravy dávkování kombinované léčby u pacientů s progresivním mnohočetným myelomem
Při úpravách dávkování přípravku Bortezomib Hospirapři kombinované léčbě se postupuje podle
pokynů k úpravě dávkování, které jsou uvedené u monoterapie výše.
Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž není vhodná
transplantace hematopoetických kmenových buněk
Kombinovaná léčba s melfalanem a prednisonem
Přípravek Bortezomib Hospira se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v kombinaci s
perorálním melfalanem a perorálním prednisonem tak, jak je uvedeno v tabulce 2. Zajeden léčebný
cyklus se považuje 6týdenní období. V cyklech 1 –4 se Bortezomib Hospira podává dvakrát týdně ve
dnech 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 a 32. V cyklech 5 –9 se Bortezomib Hospira podává jednou týdně ve
dnech 1, 8, 22 a 29. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku Bortezomib Hospira musí být
nejméně 72 hodin.
Jak melfalan tak i prednison se podávají perorálně ve dnech 1, 2, 3 a 4 v prvním týdnu každého cyklu
přípravku Bortezomib Hospira.
Podává se devět léčebných cyklů této kombinované léčby.
Tabulka 2: Doporučené dávkování pro Bortezomib Hospira v kombinaci s melfalanem aprednisonem
Bortezomib Hospira dvakrát týdně ----Den
Den
Den
Klidové
období
Den
Den
Den
Den
Klidové
období
M
Den
Den
Den
----Klidové
období
--------Klidové
období
Bortezomib Hospira jednou týdně B
Den
------Den 8Klidové
období
Den 22Den 29Klidové
období
M
P
Den
Den
Den
--Klidové
období
----Klidové
období
B= bortezomib,M=melfalan, P=prednison
Úprava dávkování během léčby a při opakovaném zahájení léčby u kombinované terapie smelfalanem
a prednisonem
Před zahájením nového cyklu léčby:
Počet trombocytů má být ≥ 70 x 109/l a absolutní početneutrofilů má být ≥ 1,0 x 109/l
Nehematologické toxicity mají ustoupit na stupeň 1 nebo se navrátit k výchozímu stavu
Tabulka 3:Úprava dávkování během následujících cyklů přípravku Bortezomib Hospirav kombinaci s
melfalanem a prednisonem
ToxicitaÚprava nebo odložení dávkování
Hematologická toxicita během cyklu:
V případě výskytu prolongované
neutropenie stupně 4 nebo
trombocytopenie nebo trombocytopenie
s krvácením v předešlém cyklu
Zvážit snížení dávky melfalanu o 25 % vpříštím
cyklu.
V případě počtu trombocytů ≤ 30 x 109/l
nebo ANC ≤ 0,75 x 109/l v den podání
přípravku Bortezomib Hospira V případě vynechání více dávek přípravku
Bortezomib Hospira v jednom cyklu snížit o 1 dávkovou úroveňdávky při podávání dvakrát týdně nebo ≥ dávky při podávání jednou týdně)
mg/m2, nebo z 1 mg/m2na 0,7 mg/m2Nehematologické toxicity stupně ≥ 3Léčba přípravkemBortezomib Hospira se má
přerušit do ustoupení příznaků toxicity na stupeň nebo k výchozímu stavu. Poté je možno znovu
zahájit podávání přípravkuBortezomib Hospira s
dávkou o jednu úroveň nižšíneuropatické bolesti a/nebo periferní neuropatii
spojené s bortezomibembuď pozastavte a/nebo
upravte dávku přípravku Bortezomib Hospira, jak je
uvedeno v tabulce Další informace týkající se melfalanu a prednisonu jsou uvedeny v odpovídajících souhrnech údajů
opřípravku.
Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná transplantace
hematopoetických kmenových buněk Kombinovaná léčba s dexamethasonem
Přípravek Bortezomib Hospira se podává intravenózní injekcí nebo subkutánní injekcí v doporučené
dávce 1,3 mg/m2tělesného povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den během
21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Odstup mezi po
sobě jdoucími dávkami přípravku Bortezomib Hospira musí být nejméně 72 hodin.
Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg ve dnech 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 a 11 léčebného cyklu
přípravkuBortezomib Hospira.
Podávají se čtyři léčebné cykly této kombinované léčby.
Kombinovaná léčba s dexamethasonem a thalidomidem
Přípravek Bortezomib Hospirase podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v doporučené dávce
1,3 mg/m2 tělesného povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11.den během 28denního
léčebného cyklu. Toto 4týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě jdoucími
dávkami přípravku Bortezomib Hospiramusí být nejméně 72 hodin.
Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg ve dnech 1, 2, 3, 4 a ve dnech 8, 9, 10, léčebného cyklu přípravku Bortezomib Hospira.
Thalidomid se podává perorálně v dávce 50 mg denně ve dnech 1 –14 a je-li dobře snášen, dávka se
poté zvýší ve dnech 15-28 na 100 mg denně a poté může být dále zvýšena až na 200 mg denně od 2.
cyklu Podávají se čtyři cykly této kombinace. Doporučuje se, aby pacienti salespoň částečnou odpovědí
absolvovali 2 další cykly.
Tabulka 4: Dávkování přípravku Bortezomib Hospirav kombinované léčbě u dříve neléčených
pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná transplantace hematopoetických kmenových
buněk
B+Dx Cykly 1 až Týden1 2 BDx 40 mg Den 1, 2, 3, 4 Den 8, 9, 10, 11 -
4U1úU5 u%60cL n
5TěBT 50 mg Denně Denně--
T 100 mga --DenněDenně
Dx 40 mg Den 1, 2, 3, 4 Den 8, 9, 10, 11 --
Cykly 2 až 4b
BT 200 mgaDenněDenněDenněDenně
Dx 40 mgDen 1, 2, 3, 4Den 8, 9, 10, 11--
B=bortezomib; Dx=dexamethason; T=thalidomid
aDávka thalidomidu se zvýší na 100 mg od týdne 3 cyklu 1, pouze pokud je tolerována dávka 50 mg, a
na 200 mg od cyklu 2, pouze pokud je tolerována dávka 100 mg.
bPacientům, kteří dosáhnou po 4 cyklech alespoň částečné odpovědi, lze podat až 6 cyklů.
Úprava dávkování u pacientů vhodných ktransplantaci
Úprava dávkování přípravku Bortezomib Hospira se má řídit pokyny pro úpravu dávek
přimonoterapii.
Je-li přípravek Bortezomib Hospira podáván v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky, je dále v
případě toxicity nutno zvážit vhodné snížení dávky těchto léčivých přípravků podle doporučení v
souhrnech údajů o přípravku.
Dávkování u pacientůs dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk MCL)
Kombinovaná léčba s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem Přípravek Bortezomib Hospira se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v doporučené dávce
1,3 mg/m2 plochy tělesného povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11.den, poté od 12.
do 21. dne následuje 10denní klidové období. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus.
Doporučuje se šest cyklů léčby přípravkemBortezomib Hospira, i když u pacientů sprvní doloženou
odpovědí v 6. cyklu lze podat další 2 cykly léčby přípravkemBortezomib Hospira. Mezi dvěma po
sobě jdoucími dávkami přípravku Bortezomib Hospira musí uplynout nejméně 72hodin.
První den každého 3týdenního léčebného cyklu přípravku Bortezomib Hospira se ve formě
intravenózních infuzí podávají následující léčivé přípravky: rituximab v dávce 375 mg/m2,
cyklofosfamid vdávce 750 mg/m2a doxorubicin v dávce 50 mg/mPrednison se podává perorálně v dávce 100 mg/m21., 2., 3., 4. a 5. den každého cyklu léčby přípravku
Bortezomib Hospira.
Úpravy dávkování během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk
Před zahájením nového cyklu léčby:
počty trombocytů mají být ≥ 100 000 buněk/μl a absolutní počty neutrofilů u pacientů s infiltrací kostní dřeně nebo se sekvestrací sleziny mají být počty trombocytů ≥ 000 buněk/μl
hemoglobin ≥ 8 g/dl
nehematologické toxicity musí být zlepšeny na stupeň 1 nebo na výchozí hodnoty.
Léčbu přípravkem Bortezomib Hospira je nutno vysadit při vzniku jakékoli nehematologické toxicity
související s přípravkem Bortezomib Hospira stupně 3 a vyššího hematologické toxicity stupně 3 a vyššího Při hematologických toxicitách lze v souladu s místní standardní praxí podávat faktory stimulující
kolonie granulocytů. Použití faktorů stimulujících kolonie granulocytů v profylaxi má být zváženo
vpřípadě opakovaných prodlev v cyklu dávkování. Je-li to klinicky vhodné, je možné kléčbě
trombocytopenie zvážit transfuzi trombocytů.
Tabulka 5: Úpravy dávkování během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem zplášťových buněk
ToxicitaÚprava nebo odklad dávkování
Hematologická toxicita
Neutropenie stupně 3 nebo vyššího
shorečkou, neutropenie stupně 4 trvající déle
než 7 dní, počty trombocytů< 10 buněk/μl
Léčbu přípravkem Bortezomib Hospira je nutno vysadit
na dobu až 2 týdnů, dokud pacient nebude mít
ANC≥750 buněk/μl a počty trombocytů ≥buněk/μl.
• Pokud po pozastavení podávání přípravku Bortezomib
Hospira toxicita neodezní, jak je definováno výše, musí
se léčba přípravkem Bortezomib Hospira ukončit.
• Pokud toxicita odezní, tj. pacient má
ANC≥750 buněk/μl a počty trombocytů ≥ 25 buněk/μl, lze přípravek Bortezomib Hospira znovu
nasadit v dávce snížené o jednu dávkovací úroveň • Jsou-li v den podávání přípravku Bortezomib
Hospira trombocytů < 25 000 buněk/μl, nebo ANC < buněk/μl
Léčbu přípravkem Bortezomib Hospira je nutno
vysadit
Nehematologické toxicity stupně ≥ 3, u nichž se
má za to, že souvisí s přípravkemBortezomib
Hospira
Léčbu přípravkemBortezomib Hospira je nutno
vysadit, dokud se symptomy toxicity nezlepší na stupeň
nebo nižší. Poté lze přípravek, Bortezomib Hospira
znovu nasadit v dávce snížené o jednu dávkovací
úroveňneuropatii souvisejícíchs bortezomibem podávání
přípravku Bortezomib Hospira pozastavte a/nebo
upravte podle tabulky Navíc, pokud se přípravek Bortezomib Hospira podává v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými
léčivými přípravky, je nutno v případě toxicit zvážit vhodné snížení dávek těchto léčivých přípravků, a
to podle doporučení v příslušném souhrnu údajů o přípravku.
Zvláštní populace
Starší pacienti
Nejsou k dispozici údaje, které by naznačovaly nutnost úpravy dávkování u pacientů nad 65 let
smnohočetným myelomem nebo lymfomem z plášťových buněk.
Nejsou kdispozici studie týkající se použití bortezomibu u starších pacientů s dříve neléčeným
mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací
hematopoetických kmenových buněk. Proto nelze pro tuto populaci uvést žádné doporučení pro
dávkování.
Ve studii u dříve neléčených pacientů s lymfomem z plášťových buněk dostávalo bortezomib 42,9 %
pacientů ve věkovém rozmezí 65 -74 let a 10,4% pacientů ve věku ≥ 75 let. U pacientů ve věku ≥ let byly oba režimy, tj. BR-CAP i R-CHOP méně tolerovány Porucha funkce jater
Pacienti s lehkou poruchou funkce jater nevyžadují úpravu dávkování aléčí se doporučenou dávkou.
U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater se léčba zahájí sníženou dávkou
přípravku Bortezomib Hospira0,7 mg/m2v injekci během prvního léčebného cyklu; v závislosti
napacientově snášenlivosti je možné zvážit zvýšení dávky na 1,0 mg/m2nebo další snížení na 0,mg/m2Tabulka 6: Doporučená modifikace počáteční dávky přípravku Bortezomib Hospira u pacientů
sporuchou funkce jater
Stupeň poruchy
funkce jater* Hladina bilirubinu
Hladina
SGOT Lehký≤ 1,0 x ULN > ULNŽádná> 1,0 x –1,5 x ULN JakákoliŽádná
Středně těžký > 1,5 x –3 x ULN JakákoliSnižte dávku přípravkuBortezomib Hospira
na 0,7 mg/m2 v prvním léčebném cyklu.
Podlesnášenlivosti pacienta zvažte v dalších
cyklech zvýšení dávky na 1,0 mg/m2 nebo
další snížení dávky na 0,5 mg/mTěžký> 3 x ULN Jakákoli
Zkratky: SGOT = sérová glutamát-oxalacetotransamináza;
AST = aspartátaminotransferáza; ULN = horní hranice normálního rozmezí
*Založeno na klasifikaci NCI Organ Dysfunction Working Group pro kategorizaci poruchy funkce jater
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin > 20 ml/min/1,73 m2úprava dávky. Není známo, zda u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin může koncentrace bortezomibu snížit, je nutno Bortezomib Hospira podávat po provedení dialýzy bod 5.2Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost bortezomibu u dětí do 18 let nebyla stanovena Vsoučasnosti dostupné údaje jsou popsány vbodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná
doporučení ohledně dávkování.
Způsob podání
Přípravek Bortezomib Hospira je určen k intravenóznímu nebo subkutánnímu podání.
Přípravek Bortezomib Hospirase nesmí podávat jinou cestou. Intratekální podání vedlo k úmrtí.
Intravenózní injekce
Rekonstituovaný roztok přípravku Bortezomib Hospirase podává jako 3 –5sekundový bolus
intravenózní injekcí periferním nebo centrálním intravenózním katetrem snásledným výplachem
injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml Bortezomib Hospiramusí být odstup alespoň 72 hodin.
Subkutánní injekce
Rekonstituovaný roztok přípravku Bortezomib Hospirase podává subkutánně do stehna levéhoopakovaných injekcích je nutno místa vpichu měnit.
Objeví-li se po subkutánní injekci přípravku Bortezomib Hospiralokální reakce, lze buď podat
subkutánně roztok přípravku Bortezomib Hospirao nižší koncentraci rekonstituuje na 1 mg/ml místo 2,5 mg/mlPokud se přípravek Bortezomib Hospirapodává v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, pokyny
kjejich podávání naleznete vpříslušných souhrnech údajů o těchto přípravcích.
Pokyny k rekonstituci léčivého přípravku před podáním viz bod 6.4.3Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku, bór nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.Akutní difuzní infiltrativní plicní a perikardiální nemoc.
Pokud je přípravek Bortezomib Hospira podáván v kombinaci s jinými léčivými přípravky, další
kontraindikace naleznete vpříslušných souhrnech údajů pro tyto přípravky.
4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Pokud se přípravek Bortezomib Hospira podává v kombinaci s jinými léčivými přípravky, je třeba
před zahájením léčby přípravkemBortezomib Hospira prostudovat informace o těchto přípravcích
vpříslušném souhrnu údajů o přípravku. Pokud je podáván thalidomid, je třeba věnovat zvláštní
pozornosti těhotenským testům a požadavkům na prevenciIntratekální podání
Při neúmyslném intratekálním podání přípravku Bortezomib Hospiradošlo k úmrtím. Přípravek
Bortezomib Hospiraje určen pouze k intravenóznímu nebo subkutánnímu podání. Přípravek
Bortezomib Hospirase nesmí podávat intratekálně.
Gastrointestinální toxicita
Při léčbě bortezomibemje velmi častá gastrointestinální toxicita zahrnující nauzeu, průjem, zvracení a
zácpu. Méně často byly hlášeny případy ileu pečlivě sledováni.
Hematologická toxicita
Léčba bortezomibem je velmi často provázena hematologickou toxicitou neutropenií a anemiíbortezomibema u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk léčených
bortezomibem v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem CAPtrombocytů byly nejnižší 11. den každého cyklu léčby bortezomibem a obvykle se do dalšího cyklu
vrátily na výchozí hodnoty. Nebyla prokázána kumulativní trombocytopenie. Naměřená dolní hodnota
průměrného počtu trombocytů činila v monoterapeutických studiích léčby mnohočetného myelomu
přibližně 40 % výchozí hodnoty a ve studii léčby lymfomu z plášťových buněk to bylo 50 %. U
pacientů s pokročilým myelomem souvisela závažnost trombocytopenie spočtem trombocytů před
zahájením léčby; při výchozí hodnotě počtu trombocytů < 75 000/μl mělo 90% z 21 pacientů během
studie počet ≤ 25 000/μl, včetně 14 % < 10 000/μl; proti tomu při výchozí hodnotě počtu trombocytů >
75 000/μl mělo pouze 14 % z 309 pacientů během studie počet trombocytů ≤ 25 000/ μl.
U pacientů s lymfomem z plášťových buněk vinkristin a prednison [R-CHOP]vyššího. Tyto dvě léčebné skupiny si byly podobné, pokud jde o celkovou incidenci krvácivých příhod
všech stupňů transfuzi trombocytů 22,5 % pacientů v porovnání se 2,9 % pacientůve skupině R-CHOP.
V souvislosti s léčbou bortezomibem bylo hlášeno gastrointestinální a intracerebrální krvácení. Proto
je před každou aplikací přípravku Bortezomib Hospiranutno stanovit počet trombocytů. Pokud je
počet trombocytů < 25 000/μl nebo, v případě kombinace s melfalanem a prednisonem, pokud je počet
trombocytů ≤ 30 000/μl, léčba přípravkem Bortezomib Hospiramá být zastavena Potenciální přínos léčby musí být pečlivě posouzen proti rizikům, zvláště vpřípadě středně těžkéaž
těžké trombocytopenie s rizikovými faktory krvácení.
V průběhu léčby přípravkem Bortezomib Hospiramusí být často sledován kompletní krevní obraz a
diferenciál včetně počtu trombocytů. Pokud je to klinicky vhodné, je nutno zvážit transfuzi trombocytů
U pacientů s lymfomem z plášťových buněk byla pozorována přechodná neutropenie, která byla mezi
cykly reverzibilní, přičemž zde nebyl žádný průkaz kumulativní neutropenie. Neutrofily byly nejnižší
11. den každého cyklu léčby bortezomibem a obvykle se do dalšího cyklu vrátily na výchozí hodnoty.
Ve studii LYM-3002 byla podávána podpora pomocí kolonie stimulujících faktorů 78 % pacientů
vrameni BR-CAP a 61 % pacientů v rameni R-CHOP. Jelikož jsou pacienti sneutropenií více
ohroženi infekcemi, je nutno u nich sledovat známky a příznaky infekce a bezodkladně je léčit.
Při hematologických toxicitách lze v souladu s místní standardní praxí podávat faktory stimulující
kolonie granulocytů.
Použití faktorů stimulujících kolonie granulocytů v profylaxi má být zváženo v případě opakovaných
prodlev v cyklu dávkování Reaktivace viru herpes zoster
U pacientů léčených přípravkem Bortezomib Hospirase doporučuje antivirová profylaxe.
Ve studii fáze III u pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem byl celkový výskyt
reaktivace viru herpes zoster častější ve skupině pacientů léčených kombinací bortezomib+ melfalan
+ prednison ve srovnání s kombinací melfalan + prednison U pacientů s lymfomem z plášťových buněk 6,7 % v rameni BR-CAP a 1,2 % v rameni R-CHOP Reaktivace a infekce virem hepatitidy B Pokud se v kombinaci s přípravkem Bortezomib Hospirapoužívá rituximab, musí se u pacientů
ohrožených infekcí HBV před zahájením léčby vždy provést screening na HBV. Přenašeči hepatitidy
B a pacienti s hepatitidou B v anamnéze musí být během kombinované léčby rituximabem a
přípravkem Bortezomib Hospira a po ní pečlivě sledováni na klinické a laboratorníznámky aktivní
infekce HBV. Je nutno zvážit antivirovou profylaxi. Více informací o rituximabu naleznete v jeho
souhrnu údajů o přípravku.
Progresivní multifokální leukoencefalopatie U pacientů léčených bortezomibembyly velmi vzácně hlášeny případy infekce John
Cunninghamovým virem sdiagnostikovanou PML dostávali dříve nebo současně imunosupresivní léčbu. Většina případů PML
byla diagnostikována během 12 měsíců po podání první dávkybortezomibu. U pacientů je nutno v
pravidelných intervalech monitorovat jakékoli nové nebo zhoršení stávajících neurologických
příznaků nebo projevů, které mohou ukazovat na PML jako součást diferenciální diagnostiky
problémů CNS. Je-li podezření na diagnózu PML, je nutno pacienty předat specialistovi na PML a
zahájit příslušnou diagnostiku PML. Je-li diagnostikována PML, léčbu přípravkem Bortezomib
Hospira ukončete.
Periferní neuropatie
Léčba bortezomibemje velmi často spojena s výskytem periferní neuropatie, která je převážně
senzorická. Byly však hlášeny případy závažné motorické neuropatie s vyjádřenou nebo nevyjádřenou
senzorickou periferní neuropatií. Incidence periferní neuropatie se zvyšuje napočátku léčby a
dosahuje vrcholu během 5. cyklu.
Doporučuje se, aby u pacientů byly pečlivě sledovány možné projevy neuropatie, k nimž patří pocit
pálení, hyperestezie, hypestezie, parestezie, nepříjemné pocity, neuropatická bolest nebo slabost.
Ve studii fáze III srovnávající bortezomib podávaný intravenózně oproti subkutánnímu podání byla
incidence příhod periferní neuropatie ≥ 2. stupně 24 % u skupiny se subkutánní injekcí a 41 %
uskupiny s intravenózní injekcí pacientů ve skupiněse subkutánní léčbou ve srovnání s 16 % ve skupině s intravenózní léčbou
vdřívějších studiích s bortezomibemnižší než ve studii MMY-U pacientů s novým výskytem nebo zhoršením stávající periferní neuropatie má být provedeno
neurologické vyšetření a může být nutná změna dávky, režimu podávání nebo způsobu podání na
subkutánní U pacientů léčených přípravkem Bortezomib Hospira v kombinaci s léčivými přípravky, o nichž je
známo, že jsou spojeny s neuropatií monitorování příznaků neuropatie spojené s léčbou spolu s neurologickým vyšetřením, případně
příslušné snížení dávky nebo ukončení léčby.
K rozvoji některých nežádoucích účinků, k nimž patří posturální hypotenze a těžká zácpa až ileus, by
kromě periferní neuropatie mohla přispívat i autonomní neuropatie. Informace o autonomníneuropatii
a jejím podílu na těchto nežádoucích účincích jsou omezené.
Epileptické záchvaty
Méně často byly hlášeny záchvaty u pacientů bez předchozího výskytu záchvatů nebo epilepsie.
U pacientů s rizikovými faktory pro výskyt záchvatů je zapotřebí zvláštní péče.
Hypotenze
Léčba bortezomibem je často provázena ortostatickou/posturální hypotenzí. Většina nežádoucích
účinků je lehkého až středně těžkéhocharakteru a byla pozorována v celém průběhu léčby. Upacientů,
u kterých se během léčby nebyla ortostatická hypotenze pozorována před léčboubortezomibem. U většiny pacientů bylo nutné
ortostatickou hypotenzi léčit. U menší části pacientů s ortostatickou hypotenzí se objevily synkopy.
Ortostatická/posturální hypotenze s podáním bolusu bortezomibu bezprostředně nesouvisela.
Mechanismus této příhody není znám, ačkoli jedním z důvodů může být autonomní neuropatie.
Autonomní neuropatie může souviset s bortezomibem nebo bortezomib může zhoršit základní
onemocnění jako je diabetická nebo amyloidózní neuropatie. Opatrnost se doporučuje při léčbě
pacientů s anamnézou synkop při podávání léků, u kterých je známa souvislost s hypotenzí, nebo u
dehydratovaných pacientů s recidivujícími průjmy nebo zvracením. Léčba ortostatické/posturální
hypotenze může zahrnovat úpravu dávkování antihypertenzních léků, rehydrataci nebo podání
mineralokortikoidů a/nebo sympatomimetik. Pacienti mají být informaváni o tom, že v případě
výskytu závratí, točení hlavy nebo mdloby musejí vyhledat lékaře.
Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie U pacientů léčených bortezomibembyly hlášeny případy PRES. PRES je vzácný, často reverzibilní,
rychle se vyvíjející neurologický stav, který se může projevit záchvaty, hypertenzí, bolestí hlavy,
letargií, zmateností, slepotou a dalšími zrakovými a neurologickými poruchami. Pro potvrzení
diagnózy se používá zobrazení mozku, preferenčně magnetická rezonance ukterých se objeví PRES, má být léčba přípravkem Bortezomib Hospira ukončena.
Srdeční selhání
V průběhu léčby bortezomibem byl pozorován akutní rozvoj nebo exacerbace městnavého srdečního
selhání a/nebo nový pokles ejekční frakce levé komory. Predisponujícím faktorem pro známky a
příznaky srdečního selhání může být retence tekutin. Pacienti s rizikovými faktory kardiovaskulárního
onemocnění nebo se stávajícím srdečním onemocněním mají být pečlivě sledováni.
Elektrokardiografické vyšetření
V klinických studiích se vyskytly ojedinělé případy prodloužení QT intervalu, kauzalita nebyla
stanovena.
Plicní poruchy
U pacientů léčených bortezomibem bylo vzácně hlášeno akutní difuzní infiltrativní plicní onemocnění
neznámé etiologie jako např. pneumonitida, intersticiální pneumonie, plicní infiltrace a syndrom
akutní respirační tísně příhod byly fatální. Před zahájením léčby se doporučuje provést radiologické vyšetření hrudníku, aby
se určil výchozí stav pro potenciální změny na plicích po léčbě.
Při objevení se nových nebo při zhoršení stávajících plicních příznaků neprodleně stanovit diagnózu a pacienti mají podstoupit vhodnou léčbu. Před pokračováním léčby
přípravkem Bortezomib Hospira je nutno zhodnotit poměr prospěch/riziko.
Dva pacienti akutní myeloidní leukemie, zemřeli na ARDS krátce po zahájení léčby a studie byla ukončena. Tento
zvláštní léčebný režim se současným podáváním vysoké dávky cytarabinu 24hodinovou infuzí se protonedoporučuje.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s mnohočetným myelomem jsou časté ledvinové komplikace. Pacienty s poruchou funkce
ledvin je proto nutné pečlivě sledovat Porucha funkce jater
Bortezomib je metabolizován jaterními enzymy. Expozice bortezomibu se u pacientů se středně těžkou
nebo těžkou poruchou funkce jater zvyšuje; tyto pacienty je nutno léčit sníženými dávkami přípravku
Bortezomib Hospira a pečlivě sledovat, zda u nich nedochází k rozvoji toxicity Jaterní nežádoucí účinky
U pacientů, kterým byl podáván bortezomib a současně s dalšími léčivými přípravky, a kteří byli ve
vážném zdravotním stavu, byly hlášeny vzácné případy jaterního selhání. K dalším hlášeným jaterním
nežádoucím účinkům patří zvýšení jaterních enzymů, hyperbilirubinemie a hepatitida. Tyto změny
mohou být po vysazení bortezomibu reverzibilní Syndrom nádorového rozpadu
Vzhledem ke skutečnosti, že bortezomib je cytotoxická látka a může rychle ničit maligní plazmatické
buňkya buňky lymfomu z plášťových buněk, může se jako komplikace objevit syndrom nádorového
rozpadu. K pacientům s rizikem syndromu nádorového rozpadu patří pacienti s rozsáhlou nádorovou
zátěží před léčbou. Tyto pacienty je nutné pečlivě sledovat a učinit odpovídající opatření.
Současně podávané léčivé přípravky
Pacienti léčení přípravkem Bortezomib Hospira v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 mají být
pečlivě sledováni. Při kombinaci přípravku Bortezomib Hospira se substráty CYP3A4 nebo CYP2Cje zapotřebí postupovat opatrně U pacientů léčených perorálními antidiabetiky mají být potvrzeny normální jaterní funkce a pacientům
má být věnována zvýšená pozornost Reakce potenciálně zprostředkované imunokomplexy
Méně často byly hlášeny nežádoucí účinky potenciálně související s tvorbou imunokomplexů, jako
např. sérová choroba, polyartritida s vyrážkou a proliferativní glomerulonefritida. Pokud se vyskytnou
závažné nežádoucí účinky, Bortezomib Hospira bortezomib je třeba vysadit.
4.5Interakce sjinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Studie in vitro naznačují, že bortezomib je slabý inhibitor izoenzymů 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, a 3Acytochromu P450 bortezomibu nelze očekávat, že by slabý metabolický fenotyp CYP2D6 ovlivnil celkový metabolismus
bortezomibu.
Studie lékových interakcí, která posuzovala účinek ketokonazolu, silného inhibitoru CYP3A4, na
farmakokinetiku bortezomibu,ukázala na základě údajů od 12 pacientů, že u bortezomibu
1,772]ketokonazolem, ritonaviremVe studii lékových interakcí, která posuzovala účinek omeprazolu, silného inhibitoru CYP2C19,
nafarmakokinetiku bortezomibu neprokázal významný vliv nafarmakokinetiku bortezomibu.
Studie lékových interakcí hodnotící vliv rifampicinu, silného induktoru CYP3A4, na farmakokinetiku
bortezomibu AUC bortezomibu o 45 %. Současné používání bortezomibu se silnými induktory CYP3A4 rifampicinem, karbamazepinem, fenytoinem, fenobarbitalem a třezalkou tečkovanounedoporučuje, protože může být snížena účinnost.
V téže studii lékových interakcí byl hodnocen účinek dexamethasonu, slabšího induktoru CYP3A4,
nafarmakokinetiku bortezomibu pozorován významný vliv na farmakokinetiku bortezomibu.
Studie lékových interakcí hodnotící účinek melfalanu –prednisonu na farmakokinetiku bortezomibu
ukázala 17 % zvýšení střední AUC bortezomibu od21pacientů. Toto není považováno za klinicky významné.
V průběhu klinického hodnocení byly u pacientů s diabetem, kteří užívali perorální antidiabetika,
méně často a často hlášeny případy hypoglykemie a hyperglykemie. U pacientů, kteří užívají perorální
antidiabetika a jsou léčeni přípravkem Bortezomib Hospira, je nutné pečlivě sledovat glykemii a
upravovat dávkování antidiabetik.
4.6Fertilita, těhotenství a kojení
Antikoncepce u mužů a žen
Muži i ženy ve fertilním věku musí po dobu léčby a ještě další 3 měsíce pojejím ukončení používat
účinnou antikoncepci.
Těhotenství
Pro bortezomib neexistují klinické údaje týkající se expozice vtěhotenství. Teratogenní potenciál
bortezomibu nebyl plně prozkoumán.
V neklinických studiích nevykazoval bortezomib vliv na embryonální/fetální vývoj u potkanů a
králíků po podání nejvyšších dávek tolerovaných matkou. Studie na zvířatech zaměřené navliv
bortezomibu na průběh porodu a postnatální vývoj nebyly provedeny Bortezomib Hospira nesmíbýt během těhotenství podáván, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu
bortezomibem.
Jestliže je přípravek Bortezomib Hospira podáván během těhotenství nebo pokud žena během léčby
tímto přípravkem otěhotní, je nutno ji seznámit s možnými riziky pro plod.
Thalidomid je známá lidská teratogenní léčivá látka, která způsobuje těžké a život ohrožující vrozené
vady. Thalidomid je kontraindikován v těhotenství a u žen ve fertilním věku, pokud nejsou splněny
všechny podmínky programu prevence početí pro thalidomid. Pacienti léčení přípravkem Bortezomib
Hospira vkombinaci s thalidomidem musí dodržovat program prevence početí pro thalidomid. Další
informace viz souhrn údajů o přípravku pro thalidomid.
Kojení
Není známo, zda je bortezomib vylučován do lidského mateřského mléka. Z důvodu možných
závažných nežádoucích účinků přípravku Bortezomib Hospirapro kojené dítě je nutno v průběhu
léčby tímto přípravkem kojeníukončit.
Fertilita
S přípravkem Bortezomib Hospira nebyly provedeny studie fertility 4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Bortezomib Hospira má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Používání
přípravku Bortezomib Hospira může souviset velmi často s únavou, často se závratěmi, méně často se
synkopami a často s ortostatickou/posturální hypotenzí nebo s rozmazaným viděním. Pacienti musejí
proto být při řízení nebo obsluze strojů opatrní a je nutno je upozornit, aby neřídili motorová vozidla
nebo neobsluhovali stroje, pokud se u nich tyto příznaky objeví 4.8Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Mezi závažné nežádoucí účinky, které byly při léčbě bortezomibemhlášenyméně často, patří srdeční
selhání, syndrom nádorového rozpadu, plicní hypertenze, syndrom posteriorní reverzibilní
encefalopatie, akutní difuzní infiltrativní plicní onemocnění a vzácně autonomní neuropatie.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby bortezomibemjsou nauzea, průjem, zácpa,
zvracení, únava, pyrexie, trombocytopenie, anemie, neutropenie, periferní neuropatie senzorickéSouhrn nežádoucích účinků v tabulce
Mnohočetný myelom
Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 7 mají podle hodnocení zkoušejících přinejmenším možný nebo
pravděpodobný příčinný vztah kléčbě bortezomibem. Tyto nežádoucí účinky jsou odvozeny
zesloučených údajů od 5476 pacientů, z nichž 3996 pacientů bylo léčeno bortezomibem v dávce
1,3mg/m2 a jsou zahrnuty v tabulce Celkem byl bortezomib podán k léčbě mnohočetného myelomu 3974 pacientům.
Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle tříd orgánových systémůa četnosti výskytu.
Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi častéklesající závažnosti. Tabulka 7 byla vytvořena s použitím verze 14.1 MedDRA.
Zahrnuty jsou také nežádoucí účinky zaznamenané po uvedení přípravku na trh, které nebyly
pozorovány v klinických studiích.
Tabulka 7: Nežádoucí účinky u pacientů s mnohočetným myelomem léčených bortezomibem
vklinických studiíchavšechnynežádoucí účinky zaznamenané po uvedení přípravku na trh bez ohledu
na indikaci#.
Třídy orgánových
systémůČetnostNežádoucí účinek
Infekce a infestaceČastéHerpes zoster herpes simplex*, mykotické infekce*
Méně častéInfekce*, bakteriální infekce*, virová infekce*, sepse septického šokuvirem*, herpetická meningoencefalitida#, bakteriemie
související se zdravotnickým prostředkem, infekce kůže*, infekce
ucha*, stafylokoková infekce*, zubní infekce*
VzácnéMeningitida genitální herpes, tonzilitida, mastoiditida, únavový syndrom po
virovém onemocnění
Novotvary benigní,
maligní a blíže
neurčené cysty a polypy)
VzácnéMaligní neoplasma, plasmocytární leukemie, karcinom ledvin,
novotvar, mycosis fungoides, benigní neoplasma*
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Velmi častéTrombocytopenie*, neutropenie*, anemie*
ČastéLeukopenie*, lymfopenie*
Méně častéPancytopenie*, febrilní neutropenie, koagulopatie*,
leukocytóza*, lymfadenopatie, hemolytická anemie#
VzácnéDiseminovaná intravaskulární koagulopatie, trombocytóza*,
syndrom hyperviskozity, porucha trombocytů blíže neurčená,
trombotická mikroangiopatie purpurylymfocytární infiltrace
Poruchy imunitního
systému
Méně časté Angioedém#, hypersenzitivita*
VzácnéAnafylaktický šok, amyloidóza, reakce typu III zprostředkovaná
imunitními komplexy
Endokrinní poruchyMéně časté Cushingův syndrom*, hypertyreóza*, nepřiměřená sekrece
antidiuretického hormonu
VzácnéHypotyreóza
Poruchy
metabolismu a
výživy
Velmi častéSnížená chuť k jídlu
ČastéDehydratace, hypokalemie*, hyponatremie*, abnormální hladina
glukózy v krvi*, hypokalcemie*, enzymové abnormality*
Méně časté Syndrom nádorového rozpadu, neprospívání*,
hypomagnesemie*, hypofosfatemie*, hyperkalemie*,
hyperkalcemie*, hypernatremie*, abnormální hodnoty kyseliny
močové*, diabetes mellitus*, retence tekutin
VzácnéHypermagnesemie*, acidóza, porucha rovnováhy elektrolytů*,
přetížení tekutinami, hypochloremie*, hypovolemie,
hyperchloremie, hyperfosfatemie*, metabolické poruchy, deficit
vitaminů řady B, deficit vitaminu B12, dna, zvýšení chuti k jídlu,
intolerance alkoholu
Psychiatrické
poruchy
ČastéPorucha a narušení nálady*, úzkostná porucha*, porucha a
narušení spánku*
Méně časté Duševní porucha*, halucinace*, psychotická porucha*,
zmatenost*, neklid
VzácnéSebevražedné myšlenky*, porucha přizpůsobení, delirium,
snížené libido
Poruchy nervového
systému
Velmi častéNeuropatie*, periferní senzorická neuropatie, dysestesie*,
neuralgie*,
Třídy orgánových
systémůČetnostNežádoucí účinek
ČastéMotorická neuropatie*, ztráta vědomí dysgeusie*, letargie, bolest hlavy*
Méně častéTřes, periferní senzorimotorická neuropatie, dyskineze*, poruchy
cerebelární koordinace a rovnováhy*, porucha paměti výjimkoudemencereverzibilní encefalopatie#, neurotoxicita, záchvatové poruchy*,
postherpetická neuralgie, porucha řeči*, syndrom neklidných
nohou, migréna, ischialgie, porucha pozornosti, abnormální
reflexy*, parosmie
VzácnéCerebrální krvácení*, intrakraniálníkrvácení
ataka, kóma, porucha autonomního nervového systému,
autonomní neuropatie, paréza hlavových nervů*, paralýza*,
paréza*, presynkopa, syndrom mozkového kmene,
cerebrovaskulární porucha, léze nervových kořenů,
psychomotorická hyperaktivita, míšní komprese, kognitivní
porucha blíže neurčená, motorická dysfunkce, porucha nervového
systému blíže neurčená, radikulitida, slinění, hypotonie,
Guillainův–Barrého syndrom#, demyelinizační polyneuropatie#
Poruchy okaČastéOtok oka*, abnormální vidění*, konjunktivitida*,
Méně časté Oční hemoragie*, infekce očních víček*, chalazion#, blefaritida#,
zánět oka*,diplopie, suché oko*, podráždění oka*, bolest oka,
zvýšená tvorba slz, výtok z oka
VzácnéKorneální léze*, exoftalmus, retinitida, skotom, porucha oka očních víčekfotopsie, optická neuropatie#, různé stupně poškození zraku Poruchy ucha a
labyrintu
ČastéVertigo*
Méně časté Dysakuze diskomfort*
VzácnéKrvácení z ucha, vestibulární neuronitida, porucha ucha blíže
neurčená
Srdeční poruchyMéně časté Srdeční tamponáda#, kardiopulmonální zástava*, srdeční fibrilace
tachykardie*, palpitace, angina pectoris, perikarditida perikardiální efuzebradykardie
VzácnéFlutter síní, infarkt myokardu*, atrioventrikulární blokáda*,
kardiovaskulární porucha pointes, nestabilní angina pectoris, poruchy srdečních chlopní*,
nedostatečnost koronární arterie, sinusová zástava
Cévní poruchyČastéHypotenze*, ortostatická hypotenze, hypertenze*
Méně časté Cerebrovaskulární příhoda#, hluboká žilní trombóza*,
hemoragie*, tromboflebitida perirenálníhohyperemie VzácnéPeriferní embolie, lymfedém, bledost, erytromelalgie,
vazodilatace, změna zbarvení žil, žilní insuficience
Respirační, hrudní a
mediastinální
poruchy
ČastéDyspnoe*, epistaxe, infekce horních/dolních cest dýchacích*,
kašel*
Méně časté Plicní embolie, pleurální efuze, plicníedém alveolární krvácení#, bronchospasmus, chronické obstrukční plicní onemocnění*, hypoxemie*, kongesce respiračního traktu*,
Třídy orgánových
systémůČetnostNežádoucí účinek
hypoxie, pleuritida*, škytavka, rhinorea, dysfonie, sípání
VzácnéRespirační selhání, syndrom akutní respirační tísně, apnoe,
pneumotorax, atelektáza, plicní hypertenze, hemoptýza,
hyperventilace, ortopnoe, pneumonitida, respirační alkalóza,
tachypnoe, plicní fibróza, porucha průdušek*, hypokapnie*,
intersticiální plicní onemocnění, infiltrace plic, stažené hrdlo,
sucho v hrdle, zvýšená sekrece v horních cestách dýchacích,
podráždění hrdla, syndrom kašle horních cest dýchacích
Gastrointestinální
poruchy
Velmi častéNauzea a zvracení*, průjem*, zácpa
ČastéGastrointestinální krvácení stomatitida*, distenze břicha, orofaryngeální bolest*, bolest
břicha poruchy v ústech*, flatulence
Méně časté Pankreatitida gastrointestinální obstrukce abdominální diskomfort, ulcerace v ústech*, enteritida*,
gastritida*, krvácení dásní, gastroesofageální refluxní choroba*,
kolitida ischemická kolitida#, gastrointestinální zánět*, dysfagie, syndrom
dráždivého tračníku, gastrointestinální porucha blíže neurčená,
povlak jazyka, porucha motility gastrointestinálního traktu*,
porucha slinných žláz*
VzácnéAkutní pankreatitida, peritonitida*, otok jazyka*, ascites,
esofagitida, cheilitida, inkontinence stolice, atonie análního
svěrače, fekalom, gastrointestinální ulcerace a perforace*,
gingivální hypertrofie, megakolon, výtok z rekta, puchýře v
orofaryngu*, bolest rtů, periodontitida, anální fisura, změna
vyprazdňovacích návyků, proktalgie, abnormální stolice
Poruchy jater a
žlučových cest
ČastéAbnormální hodnoty jaterních enzymů*
Méně časté Hepatotoxicita VzácnéSelhání jater, hepatomegalie, Buddův-Chiariho syndrom,
cytomegalovirová hepatitida, krvácení do jater, cholelitiáza
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
ČastéVyrážka*, pruritus*, erytém, suchá kůže
Méně časté Erythema multiforme, kopřivka, akutní febrilní neutrofilová
dermatóza, toxické kožní erupce, toxická epidermální nekrolýza#,
Stevens-Johnsonův syndrom#, dermatitida*, porucha ochlupení*,
petechie, ekchymóza, kožní léze, purpura, kožní noduly*,
psoriáza, hyperhidróza, noční pocení, dekubitální vřed#, akné*,
puchýře, porucha pigmentace*
VzácnéKožní reakce, Jessnerova lymfocytární infiltrace, syndrom
palmoplantární erytrodysestezie, podkožní krvácení, livedo
reticularis, indurace kůže, papuly, fotosensitivní reakce, seborea,
studený pot, kožní porucha blíže neurčená, erytróza, kožní
ulcerace, porucha nehtů
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Velmi častéMuskuloskeletální bolest*
ČastéSvalové spasmy*, bolest končetin, svalová slabost
Méně časté Svalové záškuby, otok kloubů, artritida*, ztuhlost kloubů,
myopatie*, pocit tíhy
VzácnéRhabdomyolýza, syndrom temporomandibulárního skloubení,
fistule, kloubní efuze, bolest čelisti, porucha kostí, infekce a zánět
muskuloskeletální soustavy a pojivové tkáně*, synoviální cysta
Poruchy ledvin a
močových cest
ČastéPorucha funkce ledvin*
Méně časté Akutní selhání ledvin, chronické selhání ledvin*, infekce
močových cest*,známky a příznaky v močových cestách*,
Třídy orgánových
systémůČetnostNežádoucí účinek
hematurie*, retence moči, porucha mikce*, proteinurie, azotemie,
oligurie*, polakisurie
VzácnéPodrážděný močový měchýř
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Méně časté Vaginální krvácení, bolest genitálu*, erektilní dysfunkce
VzácnéPorucha varlat*, prostatitida, onemocnění prsů u žen, citlivost
nadvarlat, epididymitida, bolest voblasti pánve, ulcerace vulvy
Vrozené, familiální a
genetické vady
VzácnéAplazie, gastrointestinální malformace, ichtyóza
Celkové poruchy a
reakce vmístě
aplikace
Velmi častéPyrexie*, únava, astenie
ČastéOtok Méně časté Narušení celkového fyzického zdraví*, otok obličeje*, reakce v
místě injekce*, porucha sliznic*, bolest na hrudi, porucha chůze,
pocit chladu, extravazace*, komplikace spojené se zavedením
katétru*, změna pocitu žízně, nepříjemný pocit nahrudi, pocit
změny tělesné teploty*, bolest vmístě injekce*
VzácnéÚmrtí injekce*, hernie vmístě injekce*, citlivost, vřed, podráždění, bolest na hrudi
nekardiálního původu, bolest v místě zavedení katetru, pocit
cizího tělesa
VyšetřeníČastéSnížení tělesné hmotnosti
Méně časté Hyperbilirubinemie*, abnormální analýza proteinů*, zvýšení
tělesné hmotnosti, abnormální krevní testy*, zvýšení C-
reaktivního proteinu
VzácnéAbnormální krevní plyny*, abnormality EKG QT intervaluagregace trombocytů, zvýšení troponinu I, virová identifikace a
sérologie, abnormální vyšetření moči*
Poranění, otravy a
procedurální
komplikace
Méně časté Pád, kontuze
VzácnéTransfuzní reakce, zlomeniny*, rigor*, poranění obličeje,
poranění kloubů, popáleniny, lacerace, bolest spojená saplikací,
radiační poškození*
Chirurgické a
léčebné postupy
VzácnéAktivace makrofágů
* Zahrnutí více než jednoho preferovaného termínu MedDRA
# Postmarketingové hlášení nežádoucího účinku bez ohledu na indikaci
Lymfom z plášťových buněk Bezpečnostní profil bortezomibu u pacientů s lymfomem z plášťových buněk byl hodnocen
u240pacientů léčených bortezomibem v doporučené dávce 1,3 mg/m2v kombinaci s rituximabem,
cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem, vinkristinem a prednisonem [R-CHOP] a byl
relativně konzistentní s bezpečnostním profilem pozorovaným u pacientů s mnohočetným myelomem,
přičemž hlavní rozdíly jsou popsány dále. Dalšími zjištěnými nežádoucími účinky spojenými s
podáváním kombinované léčbymyokardu nežádoucí účinky nelze přisoudit bortezomibu samotnému. Zaznamenáníhodnými rozdíly u populace
pacientů s lymfomem zplášťových buněk v porovnání s pacienty ze studií s mnohočetným myelomem
byla o ≥ 5 % vyšší incidence hematologických nežádoucích účinků leukopenie, anemie, lymfopeniestomatitida a poruchy ochlupení.
Nežádoucí účinky identifikované s ≥ 1 % incidencí, s podobnou nebo vyšší incidencí vrameni
BR-CAP a s přinejmenším možnou nebo pravděpodobnou příčinnou souvislostí se složkami použitými
vrameni BR-CAPjsou uvedeny v tabulce 8 dále. Zařazeny jsou rovněž nežádoucí účinky
identifikované v rameni BR-CAP, které zkoušející na základě historických údajů ze studií
smnohočetným myelomem považoval za přinejmenším možné nebo pravděpodobně příčinně
související sbortezomibem.
Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu.
Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté klesající závažnosti. Tabulka 8 byla vytvořena s použitím MedDRA verze Tabulka 8: Nežádoucí účinky u pacientů s lymfomem z plášťových buněk léčených BR-CAP vklinické
studii.
Třídy orgánových systémůČetnostNežádoucí účinek
Infekce a infestaceVelmi častéPneumonie*
ČastéSepse herpetickým virem*, bakteriální infekce*,
infekce horních/dolních cest dýchacích*,
mykotická infekce*, herpes simplex*
Méně častéInfekce virem hepatitidy B*,
bronchopneumonie
Poruchy krve a lymfatického
systému
Velmi častéTrombocytopenie*, febrilní neutropenie,
neutropenie*, leukopenie*, anemie*,
lymfopenie*
Méně častéPancytopenie*
Poruchy imunitního systémuČastéHypersenzitivita*
Méně častéAnafylaktická reakce
Poruchy metabolismu a výživyVelmi častéSnížení chuti k jídlu
ČastéHypokalemie*, abnormální hladina glukózy
vkrvi*, hyponatremie*, diabetes mellitus*,
retence tekutin
Méně častéSyndrom nádorového rozpadu
Psychiatrické poruchyČastéPoruchy a narušení spánku*
Poruchy nervového systémuVelmi častéPeriferní senzorickáneuropatie, dysestezie*,
neuralgie*
ČastéNeuropatie*, motorická neuropatie*, ztráta
vědomí periferní senzorimotorická neuropatie, závrať*,
dysgeusie*, autonomní neuropatie
Méně častéNerovnováha autonomního nervového systému
Poruchy okaČastéAbnormální vidění*
Poruchy ucha a labyrintuČastéDysakuze Méně častéVertigo*, zhoršení sluchu hluchoty)
Srdeční poruchyČastéSrdeční fibrilace srdeční selhání komorydysfunkce*
Méně častéKardiovaskulární porucha kardiogenního šoku)
Třídy orgánových systémůČetnostNežádoucí účinek
Cévní poruchyČastéHypertenze*, hypotenze*, ortostatická
hypotenze
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
ČastéDušnost*, kašel*, škytavka
Méně častéSyndrom akutní respirační tísně, plicní
embolie, pneumonitida, plicní hypertenze,
plicní edém Gastrointestinální poruchyVelmi častéNauzea a zvracení*, průjem*, stomatitida*,
zácpa
ČastéGastrointestinální krvácení slizničníhoorofaryngeální bolest*, gastritida*, vředy v
ústech*, abdominální diskomfort, dysfagie,
gastrointestinální zánět*, bolest břicha gastrointestinální bolesti a bolesti v oblasti
slezinyMéně častéKolitida Clostridium difficilePoruchy jater a žlučových cestČastéHepatotoxicita Méně častéSelhání jater
Poruchy kůže a podkožní tkáněVelmi častéPorucha ochlupení *
ČastéSvědění*, dermatitida*, vyrážka*
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
ČastéSvalové spasmy*, muskuloskeletální bolest*,
bolest vkončetinách
Poruchy ledvin a močových cestČastéInfekce močových cest*
Celkové poruchy a reakce vmístě
aplikace
Velmi častéPyrexie*, únava, astenie
ČastéEdém vmístě injekce*, malátnost*
VyšetřeníČastéHyperbilirubinemie*, abnormální výsledky
analýz proteinů*, snížení tělesné hmotnosti,
zvýšení tělesné hmotnosti
* Sloučení více preferovaných termínů MedDRA.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Reaktivace viru herpes zoste
Mnohočetný myelom
Antivirová profylaxe byla podávána 26 % pacientů v rameni B+M+P. Incidence herpes zoster mezi
pacienty ve skupině B+M+P léčby byla 17 % u pacientů, kterým nebyla podávána antivirová
profylaxe, ve srovnání s 3 % pacientů, kterým antivirová profylaxe byla podávána.
Lymfom z plášťových buněk
V rameni BR-CAP byla 137 z 240 pacientůzoster mezi pacienty v rameni BR-CAP byla 10,7 % u pacientů, kterým se antivirová profylaxe
nepodávala, v porovnání s 3,6 % u pacientů, kterým se antivirová profylaxe podávala Reaktivace a infekce virem hepatitidy B Lymfom z plášťových buněk
Infekce HBV s fatálními následky se objevila u 0,8 % bortezomibem doxorubicinem a prednisonem upacientů léčených BR-CAP nebo R-CHOP podobná Periferní neuropatie u kombinovaných režimů
Mnohočetný myelom
Incidence periferní neuropatie u kombinovaných režimů ze studií, kde byl bortezomib podáván jako
indukční léčba vkombinaci sdexamethasonem thalidomidem Tabulka 9: Incidence periferní neuropatie během indukční léčby podle toxicity a ukončení léčby kvůli
periferní neuropatii
IFM-2005-01MMY-VDDx
Všechny stupně PN 3 15 12 ≥ stupeň 2 PN 1 10 2 ≥ stupeň 3 PN < 1 5 0 Ukončení kvůliPN dexamethason;
BTDx =bortezomib, thalidomid, dexamethason; PN = periferní neuropatie
Poznámka: Periferní neuropatie zahrnuje preferované termíny: neuropatie periferní, periferní motorická
neuropatie, periferní senzorická neuropatie a polyneuropatie.
Lymfom zplášťových buněk
Ve studii LYM-3002, ve které byl bortezomib podáván s rituximabem, cyklofosfamidem,
doxorubicinem a prednisonem uvedena v následující tabulce:
Tabulka 10: Incidence periferní neuropatie ve studii LYM-3002 podle toxicity a ukončení léčby v
důsledku periferní neuropatie
BR-CAP
Všechny stupně PN≥ stupeň 2 PN≥ stupeň 3 PNUkončení kvůliPN cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, a prednison; PN=periferní neuropatie
Periferní neuropatie zahrnovala preferované termíny: periferní senzorická neuropatie, neuropatie periferní,
periferní motorická neuropatie a periferní senzorimotorická neuropatie.
Starší pacienti s lymfomem z plášťových buněk
V rameni BR-CAP bylo 42,9 % pacientů ve věkovém rozmezí 65 -74 let a 10,4% pacientů ≥ 75 let. I
když u pacientů ve věku ≥ 75 let byly oba režimy jak BR-CAP tak R-CHOP méně tolerovány, výskyt
závažných nežádoucích účinků ve skupině BR-CAP byl 68 % vporovnání se42 % ve skupině R-
CHOP.
Zaznamenané rozdíly v profilu bezpečnosti bortezomibupodaného subkutánně oproti intravenóznímu
podání v monoterapii
Pacienti, kteří dostávali bortezomib ve studii fáze III subkutánně, měli ve srovnání sintravenózním
podáním o 13 % nižší celkový výskyt nežádoucích účinků spojených s léčbou stupně 3 nebo vyššího a
o 5 % nižší výskyt ukončení léčby bortezomibem. Celkový výskyt průjmu, gastrointestinální bolesti a
bolesti břicha, astenie, infekce horních cest dýchacích a periferní neuropatie byl o 12 % -15 % nižší
veskupině se subkutánním podáním než u intravenózního podání. Dále byl výskyt periferní neuropatie
stupně 3 nebo vyššího o 10 % nižší a podíl ukončení léčby kvůli periferní neuropatii byl o 8 % nižší
usubkutánního podání než u intravenózního podání.
U šesti procent pacientů byly po subkutánním podání hlášeny lokální nežádoucí účinky, většinou
zarudnutí. Případy se vrátily k normálu za střední dobu 6 dní; u 2 pacientů bylo nutno změnit dávku.
Udvou Výskyt úmrtí během léčby byl 5 % u subkutánního podání a 7 % u intravenózního podání. Incidence
úmrtí kvůli progresi onemocnění byla 18 % u subkutánního podání a 9 % u intravenózního podání.
Opětovná léčba pacientů s relabujícím mnohočetným myelomem
Ve studii, ve které byl bortezomib podáván jako opětovná léčba u 130 pacientů srecidivujícím
mnohočetným myelomem, u kterých již dříve byla alespoň částečná odpověď na režim obsahující
bortezomib, nejčastější nežádoucí účinky všech stupňů vyskytující se nejméně u 25 % pacientů byly
trombocytopenie neuropatie všech stupňů byla pozorována u 40 % pacientů a periferní neuropatie ≥ 3 stupně byla
pozorována u 8,5 % pacientů.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinkyprostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného vDodatkuV.
4.9Předávkování
Předávkování pacientů více než dvojnásobnou dávkou, než která je doporučena, bylo provázeno akutní
symptomatickou hypotenzí a trombocytopenií s fatálními následky. Předklinické studie
kardiovaskulární bezpečnosti, viz bod 5.Specifické antidotum pro předávkování bortezomibem není známo. V případě předávkování je nutné
monitorovat pacientovy vitální funkce a musí mu být poskytnuta podpůrná terapie kudržení krevního
tlaku 5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XGMechanismus účinku
Bortezomib je proteazomový inhibitor. Byl specificky navržen tak, aby inhiboval chymotrypsinu
podobnou aktivitu proteazomu 26S vsavčích buňkách. Proteazom 26S je rozsáhlý proteinový
komplex, který odbourává ubikvitované proteiny. Ubikvitin-proteazomová cesta hraje
nepostradatelnou úlohu v řízení odbourávání specifických proteinů a tím udržení homeostázy uvnitř
buněk. Inhibice proteazomu 26S zabraňuje této cílené proteolýze a ovlivňuje mnohočetnou
signalizační kaskádu uvnitř buněk, což nakonec vede k odumření nádorových buněk.
Bortezomib je vysoce selektivní pro proteazom. Při koncentraci 10 μMbortezomib neinhibuje žádný
ze širokého spektra sledovaných receptorů a proteáz a je více než 1 500krát selektivnější pro
proteazom než pro další preferovaný enzym. Kinetika inhibice proteazomu byla hodnocena in vitro a
bylo zjištěno, že bortezomib disociuje z proteazomu s t½20 minut, což prokazuje, že inhibice
proteazomu bortezomibem je reverzibilní.
Inhibice proteazomu vyvolaná bortezomibem ovlivňuje nádorové buňky mnoha způsoby, které
zahrnují, ale nejsou omezeny na alteraci regulačních proteinů, které kontrolují progresi buněčného
cyklua aktivaci nukleárního faktoru kappa B buněčného cyklu a apoptóze. NF-kB je transkripční faktor, jehož aktivace je vyžadována pro mnoho
aspektů tumorogeneze, včetně buněčného růstu a přežívání, angiogeneze, interakcí mezi buňkami a
tvorby metastáz. U myelomu ovlivňuje bortezomib schopnost myelomových buněk interagovat
smikroprostředím kostní dřeně.
Experimenty ukázaly, že bortezomib je cytotoxický pro různé druhy nádorových buněk a že nádorové
buňky jsou citlivější na proapoptotický účinek proteazomové inhibice než buňky normální.
Bortezomib snižuje růst nádorů in vivo u mnoha modelových nádorů používaných vpreklinických
testech včetně mnohočetného myelomu.
Údaje z in vitro, ex-vivo a na zvířecích modelechsbortezomibem naznačují, že bortezomib zvyšuje
diferenciaci a aktivitu osteoblastů a inhibuje funkci osteoklastů. Tyto účinky byly pozorovány
upacientů s mnohočetným myelomem při pokročilém osteolytickém onemocnění a léčbě
bortezomibem.
Klinická účinnostu pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem
Byla provedena prospektivní mezinárodní randomizovaná 3002VISTAmnohočetným myelomem při podání bortezomibu smelfalanem prednisonem podávána po dobu maximálně 9cyklů progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Medián věku pacientů ve studii byl 71 let, 50 % byli
muži, 88 % byli běloši a medián výkonnostního stavu podle Karnofského byla 80. Pacienti měli
myelom IgG/IgA/lehkých řetězců v 63 %/25 %/8 % případů se střední hodnotou hemoglobinu 105 g/l
a středním počtem trombocytů 221,5x 109/l. Podobný podíl pacientů měl clearance kreatininu
≤30ml/min V předem specifikované době průběžné analýzy bylo dosaženo primárního cílového parametru, TTP, a
pacientům v rameni s M+P byla nabídnuta léčba B+M+P. Střední doba dalšího sledování byla 16,měsíců. Konečné vyhodnocení přežití bylo provedeno po mediánu doby dalšího sledování
60,1měsíce. Byl pozorován statisticky signifikantní přínos u přežití ve skupině B+M+P p= 0,00043proskupinu léčenou B+M+P byl 56,4 měsíce ve srovnání s 43,1 měsíce ve skupině M+P. Výsledky
účinnosti jsou uvedeny v tabulce Tabulka 11: Výsledky účinnosti po konečném vyhodnocení přežití ve studii VISTA
Cílový parametr účinnostiB+M+P
n=M+P
n=Doba do progrese
Příhody n MediánaPříhody n MediánaPoměr rizikabPříhody p-hodnotac 0,Výskyt odpovědi
populaceen=668 n=337n=CRfn PRfn nCR n p-hodnotad< 10-Snížení sérového M-proteinu
populacegn=667 n=336n=>=90% n Medián 1,4 měsíce 4,2 měsíce
hCRf 24,0 měsíce 12,8 měsíce
CR+PRf 19,9 měsíce 13,1 měsíce
Doba do další léčby
Příhody n MediánaPoměr rizikabp-hodnotac< 0,aodhad podle Kaplan-Meiera.
b Odhad poměru rizika je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném prostratifikační
faktory:
β2-mikroglobulin, albumin a oblast. Poměr rizika menší než 1 naznačuje výhodu pro VMP
cp-hodnota založená na stratifikovaném log-rank testu přizpůsobeném pro stratifikační faktory:
β2-mikroglobulin, albumin a oblast
dp-hodnota pro výskyt odpovědi přizpůsobeného pro stratifikační faktory
e Reagující populace zahrnuje pacienty, kteří měli prokazatelné onemocnění na počátku
f CR = úplná odpověď; PR = částečná odpověď. EBMT kritéria
g Všichni randomizovaní pacienti se sekretorickým onemocněním
* Aktualizace přežití je založena na střední době dalšího sledování 60,1 měsíce
CI = interval spolehlivosti
Pacienti, u nichž je vhodná transplantace kmenových buněk
K průkazu bezpečnosti a účinnosti bortezomibu ve dvojkombinaci nebo trojkombinaci s dalšími
chemoterapeutiky byly provedeny dvě randomizované otevřené multicentrické studie fáze III 2005-01, MMY-3010transplantací kmenových buněk.
Ve studii IFM-2005-01 byl bortezomib v kombinaci s dexamethasonem skombinací vinkristin/doxorubicin/dexamethason čtyři 21denní cykly, z nichž každý sestával zbortezomibu dvakrát týdně ve dnech 1,4,8 a 11Autologní transplantáty kmenových buněk byly přijaty u 198 Demografické charakteristiky a počáteční charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů
podobné. Medián věku pacientů ve studii byl 57 let, 55 % byli muži a 48 % pacientů mělo vysoce
rizikovou cytogenetiku. Medián trvání léčby byl 13 týdnů u skupiny s VDDx a 11 týdnů uskupiny
sBDx. Medián počtu podaných cyklů byl u obou skupin 4 cykly.
Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl poměr odpovědí CR + nCR po indukci.
Statisticky významný rozdíl odpovědí sbortezomibem vkombinaci s dexamethasonem Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly
výskyt odpovědi účinnosti jsou uvedeny v tabulce Tabulka 12: Výsledky účinnosti ze studie IFM-2005-Cílové parametryBDx VDDx OR; 95% CI;
p-hodnotaa
IFM-2005-01 n=240 RR *CR+nCR
CR+nCR+VGPR+PR
% 14,6 77,1 6,2 60,7 2,58 0,2,18 0,RR 0[cm0[
0[cm0[cO]D[cD[
C TZzC 0Vj-řz Tjkř4PřPPk
křj4 TPř,-Přk-Z
CI=interval spolehlivosti; CR=kompletní odpověď; nCR=téměř kompletní odpověď; ITT=intent to treat;
RR=výskyt odpovědi;
B=bortezomib; BDx=bortezomib, dexamethason;VDDx = vinkristin, doxorubicin, dexamethason; VGPR =
velmi dobrá částečná odpověď; PR = částečná odpověď; OR = odds ratio
*Primární cílový parametr
aOR pro výskyt odpovědi založený na Mantelově-Haenszelově stanovení poměru rizik pro stratifikované
tabulky; p-hodnoty podle Cochran Mantel-Haenszelova testu.
bVýskyt odpovědi po druhé transplantaci u subjektů, které dostaly druhou transplantaci BDx skupiny a 52/242 [21 %] u skupiny VDDxPoznámka: OR > 1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující bortezomib.
Ve studii MMY-3010 byla srovnávána indukční léčba bortezomibem vkombinaci s thalidomidem a
dexamethasonem veskupině s BTDx dostali 6 čtyřtýdenních cyklů, z nichž se každý skládal zbortezomibu thalidomidu vednech 15 –28 a dále na 200 mg denněJednorázová autologní transplantace kmenových buněk byla podána 105 sBTDx a 78 charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů podobné. Medián věku pacientů ve skupině
sBTDx byl 57 let, ve skupině s TDx 56 let, 99 %, resp. 98 % pacientů byli běloši a 58 %, resp. 54 %
byli muži. Ve skupině s BTDx bylo 12 % pacientů cytogeneticky klasifikováno jako vysoce rizikoví
oproti 16 % pacientů ve skupině s TDx. Medián trvání léčby byl 24 týdnů a medián počtu přijatých
léčebných cyklů byl 6 a byl konzistentní ve všech léčebných skupinách.
Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl výskyt odpovědí po indukci a po transplantaci
bortezomibem vkombinaci s dexamethasonem a thalidomidem. Sekundární cílové parametry
účinnosti zahrnovaly PFS a OS. Hlavní výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce Tabulka 13: Výsledky účinnosti ze studie MMY Cílové parametryBTDx TDx OR; 95% CI;
p-hodnotaa
MMY-3010 n=130 *RR CR+nCR 49,2 0,001a
CR+nCR+PR %
84,6 0,001a
*RR CR+nCR 55,4 CR+nCR+PR %
77,7 0,001a
CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; nCR = téměř kompletní odpověď; ITT=intenton to treat;
RR = výskyt odpovědí;
B=bortezomib; BTDx=bortezomib thalidomid, dexamethason; TDx = thalidomid, dexamethason; PR = částečná
odpověď,
OR = odds ratio
*Primární cílový paramet
aOR pro výskyt odpovědi založený na Mantelově-Haenszelově stanovení poměru rizik prostratifikované
tabulky; p-hodnoty podle Cochranova Mantelova-Haenszelova testu.
Poznámka: OR > 1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující bortezomib.
Klinická účinnost u pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem
Bezpečnost a účinnost bortezomibu přidoporučené dávce 1,3 mg/m2: v randomizované, srovnávací studii fáze III dexamethason podstoupili 1 –3 předchozí léčby a v jednoramenné studii fáze II, do které bylo zahrnuto 202 pacientů
srelabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili nejméně 2 předchozí léčby, a
u kterých nastala při poslední léčbě progrese onemocnění.
Ve studii fáze III vedla léčba bortezomibem k prodloužení TTPonemocnění, významně prodloužila
přežití a významně zvýšila výskyt odpovědi ve srovnání sléčbou dexamethasonem všech pacientů včetně pacientů, kteří obdrželi jednu předchozí léčbu. Dle výsledku předem plánované
průběžné analýzy bylo na doporučení monitorovací komise uzavřeno rameno s dexamethasonem a
všem pacientům zařazeným do skupiny sdexamethasonem byla nabídnuta léčba bortezomibem bez
ohledu na stav jejich onemocnění. Z důvodů této časné změny byl medián trvání dalšího sledování
poslední předcházející léčbu, tak i těch, kteří byli citliví k léčbě, bylo OSvýznamně delší a výskyt
odpovědi na léčbu byl významně vyšší v rameni pacientů, kteří dostávali bortezomib.
Z 669 pacientů zařazených do studie bylo 245 byly parametry odpovědi i TTP významně lepší u bortezomibu. Bez ohledu navýchozí hladiny βmikroglobulinu byly všechny parametry účinnosti rameni s bortezomibem.
U refrakterní populace pacientů studie fáze II byly odpovědi hodnoceny nezávislou hodnotitelskou
komisí dřeně, European Bone Marrow Transplant Group. Medián přežití všech zařazených pacientů byl měsíců předpokládaný pro stejnou populaci pacientů konzultanty zkoušejících. Multivariační analýzou bylo
zjištěno, že poměr odpovědí byl nezávislý na typu myelomu, stupni výkonnosti stavu delece 13. chromozomu, počtu nebo typu předchozích terapií. U pacientů, kteří dostali 2 až předchozí léčby, byl výskyt odpovědi 32 % terapií, byl výskyt odpovědi 31% Tabulka 14: Souhrn výsledků onemocnění ze studií fáze III Fáze IIIFáze IIIFáze IIIFáze II
Všichni pacienti1 předchozí léčba> 1 předchozí léčba
≥ předchozí
léčby
Události závislé
na čase
B
n=333a
Dex
n=336a
B
n=132a
Dex
n=119a
B
n=200a
Dex
n=217a
B
n=202a
TTP, dny
[95% CI]
189b
[148;
106b
[86;
212d
[188;
169d
[105;
148b
[129;
87b
[84;
[154; Přežití 1 rok %
[95% CI]
80d
[74,66d
[59,89d
[82,72d
[62,[64,[53,Nejlepší
odpověď B
n=315c
Dex
n=312c
B
n=Dex
n=B
n=Dex
n=B
n=CR 20 CR+nCR 41 CR+nCR+PR 121 CR+nCR+
PR+MR 146 Medián trvání
Dny odpovědi
CR + PR bp-hodnotaze stratifikovaného log-rank testu; analýza podle léčby s vyloučením stratifikace proléčebnou
anamnézu p < 0,creagující populace, včetně pacientů, kteří měli patrné onemocnění na začátku léčby a obdrželi alespoň dávku sledovaného léčivého přípravku.
dp-hodnota z Cochranova-Mentelova-Haenszelofova chi-kvadrátového testu přizpůsobeného pro
stratifikační faktory; analýza podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu
*CR+PR+MR **CR=CR, NA = neuplatňuje se, NE = nestanoveno
TTP = doba do progrese
CI = interval spolehlivosti
B=bortezomib; Dex=dexamethason
CR = úplná odpověď; nCR = téměřúplná odpověď
PR = částečná odpověď; MR = minimální odpověď
Ve studii fáze II mohli pacienti, u kterých nebylo dosaženo optimálníodpovědi při samostatné léčbě
bortezomibem, dostat vysokou dávku dexamethasonu společně sbortezomibem. Protokol dovoloval,
pokud nebylo u pacientů léčených samostatně bortezomibem dosaženo optimální léčebné odpovědi,
přidat dexamethason. Dexamethason v kombinaci sbortezomibem dostávalo celkem
74hodnotitelných pacientů. Při kombinované léčbě vykázalo nebo dosáhlo zlepšení odpovědi 18 %
pacientů [MR Klinická účinnost bortezomibu po subkutánním podání u pacientů s relabujícím/refrakterním
mnohočetným myelomem
Účinnost a bezpečnost subkutánního podání bortezomibu oproti intravenóznímu podání srovnávala
otevřená randomizovaná non-inferiorní studie fáze III. Tato studie zahrnovala 222 pacientů
srelabujícím/refrakterním mnohočetným myelomem, kteří byli randomizováni v poměru 2 : 1 tak, že
dostávali 1,3mg/m2bortezomibu buď subkutánně, nebo intravenózně po dobu 8 cyklů. U pacientů,
ukterých nedošlo po 4 cyklech k optimální odpovědi [nižší než kompletní odpověď response = CR20mg denně v den podání bortezomibu a následující den. Vyloučeni byli pacienti s výchozí periferní
neuropatií stupně ≥ 2 nebo počtem trombocytů < 50 000/μl. Odpověď bylo možné vyhodnotit upacientů.
Tato studie dosáhla primárního cíle noninferiority odpovědi bortezomibem jak u subkutánního tak i intravenózního podání, 42 % v obou skupinách. Také
sekundární cílové parametry účinnosti související s odpovědí na léčbu a dobou do příhody byly
konzistentní pro subkutánní a intravenózní podání Tabulka 15: Souhrn analýzy účinnosti srovnávající subkutánní a intravenózní podání bortezomibu
Bortezomib intravenózní
rameno
Bortezomib subkutánní
rameno
Populace s hodnotitelnou odpovědín=73 n=Výskyt léčebné odpovědi po 4cyklech
n ORR 31 n ORR p-hodnotad
0,839 p-hodnotad
0,824 intravenózního
bStudie se účastnilo 222 pacientů, 221 pacientů bylo léčeno bortezomibem
cOdhad poměru rizika je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro
stratifikační faktory: ISS staging a počet předchozích linií léčby.
dLog rank test přizpůsobený pro stratifikační faktory: ISS staging a počet předchozích linií léčby
eStřední doba sledování je 11,8 měsíce.
Kombinovaná léčba bortezomibem s pegylovaným liposomálním doxorubicinem Bylo provedeno randomizované, otevřené, multicentrické klinické hodnocení fáze III sparalelními
skupinami, do něhož bylozařazeno 646 pacientů. V tomto klinickém hodnocení se porovnávala
bezpečnost a účinnost bortezomibu vkombinaci s pegylovaným liposomálním doxorubicinem a
monoterapie bortezomibem u pacientů s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali nejméně jednu
předchozí léčbu, a u nichž nedocházelo k progresi při léčbě na bázi antracyklinů. Primárním cílovým
parametrem účinnosti byla TTP, sekundární cílové parametry účinnosti byly OS a ORR použití kritérií European Group for Blood and Marrow Transplantation transplantace krve a kostní dřeněNa základě předběžné analýzy definované protokolem kpředčasnému ukončení klinického hodnocení z důvodu účinnosti. Tato předběžná analýza prokázala
snížení rizika TTP o 45 % bortezomibem a pegylovaným liposomálním doxorubicinem. Medián TTP byl 6,5 měsíců v případě
pacientů na monoterapii bortezomibem, v porovnání s 9,3 měsíci u pacientů s kombinovanou terapií
bortezomibem plus pegylovaný liposomální doxorubicin. Tyto výsledky, přestože byly zjištěny před
vlastním dokončením, představovaly finální analýzu definovanou protokolem.
Závěrečná analýza u OS byla provedena při mediánu doby sledování 8,6 roku a neprokázala
významný rozdíl v OS mezi oběma léčebnými rameny. Medián OS byl 30,8 měsíců skombinovanou terapií bortezomibemplus pegylovaným liposomálním doxorubicinem.
Kombinovaná léčba bortezomibem s dexamethasonem
Za nepřítomnosti přímého srovnání bortezomibu a bortezomibu v kombinaci s dexamethasonem
upacientů s progresivním mnohočetným myelomem byla za účelem porovnánívýsledků
znerandomizovaného ramene bortezomibu v kombinaci sdexamethasonem hodnocení fáze II, MMY-2045randomizovaných klinických hodnocení fáze III přistejné indikaci provedena statistická analýza párové shody.
Analýza párové shody je statistická metoda, jejímž prostřednictvím se dosáhne srovnatelnosti pacientů
v léčebné skupině skupině subjektů. Tím dojde k minimalizaci vlivu pozorovaných matoucích faktorů při odhadu účinků léčby
zapoužití nerandomizovaných dat.
Bylo identifikováno sto dvacet sedm párových shod pacientů. Tato analýza prokázala zlepšení ORR
[poměr rizik] 0,511; 95 % CI 0,309-0,845; p = 0,008p= 0,001Jsou k dispozici omezené informace o opakované léčbě relabujícího mnohočetného myelomu
bortezomibem.
Byla provedena jednoramenná, otevřená klinická studie fáze II MMY-2036 stanovení účinnosti a bezpečnosti opakované léčby bortezomibem. Sto třicet pacientů smnohočetným myelomem, kteří již dříve měli alespoň částečnou odpověď na léčebný režim
obsahující bortezomib, bylo opakovaně léčeno až do progrese. Nejméně 6 měsíců po předchozí léčbě,
byla zahájena léčba bortezomibem na poslední tolerované dávce 1,3 mg/m2 vkombinaci s dexamethasonem dle standardu péče. Dexamethason byl podáván v kombinaci
sbortezomibem až 83 pacientům v cyklu 1 a dalších 11 pacientů dostávalo dexamethason v průběhu
opakovaných cyklů léčby bortezomibem.
Primárním cílovým parametrem byla nejlepší potvrzená odpověď na opakovanou léčbu podle
hodnocení EMBT kritérií. Celková nejlepší odpověď byla 38,5 % Klinická účinnost u dosud neléčeného lymfomu z plášťových buněk
Studie LYM-3002 byla randomizovanou, otevřenou studií fáze III porovnávající účinnost a bezpečnost
kombinace bortezomibu, rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu a prednisonu skombinací rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu, vinkristinu a prednisonu udospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk Pacienti v rameni BR-CAP dostávali bortezomib mezi 12. a 21. dnemaž 5. den 21denního léčebného cyklu bortezomibem. Pacientům s odpovědí poprvé doloženou v 6.
cyklu byly podány dva další cykly.
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese nemoci, které bylo založeno
nahodnoceníIRC. Sekundární cílové parametry hodnocení zahrnovaly TPP, dobu do další
protilymfomové léčby výskyt úplné odpovědi Demografické a výchozí charakteristiky nemoci byly mezi dvěma léčebnými rameny dobře vyváženy:
medián věku pacientů byl 66 let, 74 % byli muži, 66 % byli běloši a 32 % Asiaté, 69 % pacientů mělo
pozitivní aspirát kostní dřeně a/nebo pozitivní biopsii kostní dřeně pokud jde o lymfom zplášťových
buněk, 54 % pacientů mělo skóre mezinárodního prognostického indexu Index -IPInásledného sledování obou léčebných ramenech dostali léčbu s mediánem 6 cyklů, přičemž 14 % subjektů veskupině BR-
CAP a 17 % pacientů ve skupině R-CHOP dostalo dva další cykly. Většina pacientů vobou skupinách
léčbu dokončila, 80 % ve skupině BR-CAP a 82 % ve skupině R-CHOP. Výsledky účinnosti jsou
uvedeny vtabulce Tabulka 16: výsledky účinnosti ze studie LYM-Cílový parametr účinnostiBR-CAPR-CHOP
n: ITT všichni zařazení
pacienti
Přežití bez progrese nemoci Příhody n n: pacienti shodnotitelnou
odpovědí
Celková úplná odpověď
122 211 bOdhad poměru rizik je založen na Coxově modelu stratifikovaném podle rizika dle mezinárodního
prognostického indexu a stadia choroby. Poměr rizik < 1 ukazuje na výhodu BR-CAP.
cNa základě Kaplan-Meierova odhadu funkce přežití.
dZaloženo na log rank testu stratifikovaném pomocí rizika dle mezinárodního prognostického
indexu a stadia choroby..
ePoužil se Mantel-Haenszelův odhad běžného odds ratio pro stratifikované tabulky, s rizikem dle
mezinárodního prognostického indexu a stadiem choroby jako stratifikačními faktory. Odds ratio ukazuje na výhodu BR-CAP.
fZahrnuje všechny CR + CRu, podle nezávislé posudkové komise, kostní dřeně a LDH.
gp-hodnota z Cochranova-Mentelova-Haenszelova chi-kvadrátového testu s mezinárodním prognostickým
indexem a stadiem chorobyjako stratifikačními faktory.
hZahrnuje všechny radiologické CR + CRu + PR, podle nezávislé posudkové komise, bez ohledu na
verifikaci zkostní dřeně a LDH.
CR = úplná odpověď; CRu = nepotvrzená úplná odpověď; PR = částečná odpověď; CI = interval spolehlivosti,
HR = poměr rizik;
OR = Odds Ratio; ITT = intent to treat
Medián PFS podle hodnocení zkoušejícího byl 30,7 měsíce ve skupině BR-CAP a 16,1 měsíců
veskupině R-CHOP veprospěch skupiny léčené BR-CAP oproti R-CHOP byl pozorován u TTP úplné odpovědi byl ve skupině BR-CAP 42,1 měsíce v porovnání seskupinou R-CHOP 18měsíců.
Trvání celkové odpovědi bylo o 21,4 měsíce delší ve skupině BR-CAP 15,1 měsíce ve skupině R-CHOP.
Po mediánu následného sledování v délce 82 měsíců byla provedena konečná analýza celkového
přežití. Medián celkového přežití byl 90,7 měsíce ve skupině léčené BR-CAP v porovnání s 55,měsíce ve skupině léčené R-CHOP celkovém přežití mezi těmito dvěma léčebnými skupinami byl35 měsíců.
Pacienti s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců Byla provedena otevřená nerandomizovaná studie fáze I/II, aby se stanovila bezpečnost a účinnost
bortezomibu u pacientů s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců. Během studie nebyla
zaznamenána nová bezpečnostní rizika a bortezomib nezhoršoval poškození cílových orgánů ledvin a jatertýden a 1,3 mg/m2dvakrát týdně došlo k odpovědi na léčbu, měřené jako hematologická odpověď proteinjednoletého přežití byla v těchto kohortách s výše uvedeným dávkováním 88,1 %.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s bortezomibem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci mnohočetný myelom a
lymfom z plášťových buněk Ve studii fáze II s jedním aktivním ramenem sledující bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku,
prováděné skupinou Children ́s Oncology Group, která hodnotila účinnost způsobenou přidáním
bortezomibu ke kombinované reindukční chemoterapii u pediatrických a mladých dospělých pacientů
slymfoidními malignitami ALL a T-lymfoblastická leukemie [LL]byl podáván ve 3 blocích. Bortezomib byl podáván pouze v bloku 1 a 2, aby se v bloku 3 předešlo
případnému toxickému překrývání se současně podávanými přípravky.
Celková odpověď byla vyhodnocena na konci bloku 1. U pacientů s B-ALL s relapsem vprůběhu
18měsíců od stanovení diagnózy případů celkového přežití byl 44 % od stanovení diagnózy přežití bez onemocnění byl 73 % buněčnou ALL onemocnění byl 67 % Bylo přijato140 pacientů s ALL nebo LL hodnocených z hlediska bezpečnosti; medián věku byl 10 let
populace přidán ke standardní léčbě pre-B buněčné ALL k režimu chemoterapie vprvní linii.
Následující nežádoucí účinky režimu sbortezomibem ve srovnání s předchozí kontrolní studií, kde byl režim chemoterapie v první
linii léčby podáván samostatně: v bloku 1 periferní senzorická neuropatie následcích nebo rozsahu periferní neuropatie. Vyšší incidence byla také zaznamenána v některých
blocích s infekcí se stupněm ≥ 3 pro neutropenii 24 % versus 19 % v bloku 1 a 22 % versus 11 %
vbloku 221% versus 12 % v bloku 25.2Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po podání intravenózního bolusu v dávce 1,0 mg/m2a 1,3 mg/m211 pacientům smnohočetným
myelomem a hodnotami clearance kreatininu vyššími než 50 ml/min byly průměrné vrcholové
plazmatické koncentrace bortezomibu po první dávce 57 resp. 112 ng/ml. Po následných dávkách se
průměrné vrcholové plazmatické koncentrace bortezomibu pohybovaly v rozmezí od 67 do 106 ng/ml
pro dávku 1,0 mg/m2a od 89 do 120 ng/ml pro dávku 1,3 mg/mPointravenózním bolusu nebo subkutánní injekci dávky 1,3 mg/m2pacientům smnohočetným
myelomem expozice po opakovaném podání subkutánním podání AUClastbyl 0,99 a 90 % CI byl 80,18 % -122,80 %.
Distribuce
Průměrný distribuční objem jednorázovém nebo opakovaném intravenózním podání dávek 1,0 mg/m2nebo 1,3 mg/m2pacientům
smnohočetným myelomem. Tyto údaje svědčí o tom, že je bortezomib významně distribuován
doperiferních tkání. V koncentracích bortezomibu v rozmezí od0,01 do 1,0 μg/ml činila vazba na
lidské plazmatické proteiny in vitro v průměru 82,9 %. Frakce bortezomibu vázaného na plazmatické
proteiny nebyla závislá na koncentraci.
Biotransformace
Studie in vitro s lidskými jaterními mikrozomy a lidskými izoenzymy cytochromu P450 vzniklými
expresí cDNA ukazují, že bortezomib je primárně oxidativně metabolizován enzymy 3A4, 2C19 a
1A2 cytochromu P450. Hlavní metabolickou cestou je deboronace na dva deboronované metabolity,
které následně podléhají hydroxylaci na několik metabolitů. Deboronované metabolity bortezomibu
nevykazují aktivitu jako inhibitory proteazomu 26S.
Eliminace
Průměrný eliminační poločas Průměrná celková tělesná clearance byla 102 a 112 l/h po první dávce u dávek 1,0 mg/m2 resp.
1,3mg/m2a pohybovala se v rozmezí od 15 do 32 l/h a od 18 do 32 l/h po následných dávkách
1,0mg/m2 resp, 1,3mg/mZvláštní populace
Porucha funkce jate
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku bortezomibu byl hodnocen ve studii fáze I během
prvního léčebného cyklu, do níž bylo zahrnuto 61 pacientů primárně se solidními nádory a různými
stupni jaterní poruchy, sdávkami bortezomibu od 0,5 do 1,3 mg/m2.
Ve srovnání spacienty snormální funkcí jater neměnila lehká porucha funkce jater vliv na AUC
bortezomibu při normalizované dávce. AUC bortezomibu při normalizované dávce však byly u
pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater zvýšeny o přibližně 60 %. U pacientů se
středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater se doporučuje nižší počáteční dávka a tyto pacienty
je nutno pečlivě sledovat Porucha funkce ledvin
U pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin, kteří byli podle hodnot clearance kreatininu
9této studie byla zahrnuta také skupina dialyzovaných pacientů, kterým byl přípravek podáván po
dialýze týdně. Expozice bortezomibu skupinami Věk
Farmakokinetika bortezomibu byla charakterizována po intravenózním bolusu podávaném dvakrát
týdně v dávce 1,3mg/m2 104 pediatrickým pacientům clearance bortezomibu zvyšuje s rostoucí plochou povrchu těla clearance byl 7,79 poločas byl 100 tělesná hmotnost a pohlaví, klinický významný vliv na clearance bortezomibu. Normalizovaná
clearance BSA u pediatrických pacientů byla podobné těm, jaké byly pozorovány udospělých.
5.3Předklinické údaje vztahující se kbezpečnosti
Bortezomib vykazoval pozitivní klastogenní účinek stanovení chromozomální aberace na ovariálních buňkách čínských křečíků koncentracích jako je 3,125μg/ml, která byla nejnižší hodnocenou koncentrací. Při stanovování
mutagenity in vitro genotoxicita bortezomibu.
Studie vývojové toxicity u potkanů a králíků prokázaly embryofetální letalitu při toxických dávkách
pro matku, avšak nikoli přímou embryofetální toxicitu při dávkách nižších než dávky toxické pro
matku. Studie fertility nebyly provedeny, ale hodnocení reprodukčních tkání bylo provedeno při
obecných studiích toxicity. V 6měsíční studii s laboratorními potkany bylo pozorováno degenerativní
působení na testes i na ovaria. Je proto pravděpodobné, že by bortezomib mohl mít vliv na samčí i
samičí fertilitu. Perinatální a postnatální vývojové studie nebyly provedeny.
Ve studiích celkové toxicity po opakovaném podání s laboratorními potkany a opicemi patřily k
základním cílovým orgánům gastrointestinální trakt s výsledným zvracením a/nebo průjmem,
hematopoetická a lymfatická tkáň s výslednou cytopenií v periferní krvi, atrofií lymfatické tkáně a
hematopoetickou hypocelularitou kostní dřeně, periferní neuropatie postihující senzorická nervová zakončení a mírné změny v ledvinách. Po skončení léčby bylo možné u
všech těchto cílových orgánů pozorovat částečnou až úplnouregeneraci.
Na základě studií na zvířatech se prostup bortezomibu hematoencefalickou bariérou zdá být omezený,
pokud k němu vůbec dochází, a význam tohoto zjištění pro člověka není znám.
Farmakologické studie kardiovaskulární bezpečnosti na opicích a psech ukazují, že intravenózní dávky
přibližně dva až třikrát vyšší než doporučené klinické dávky zvýšenou tepovou frekvencí, snížením kontraktility, hypotenzí a úmrtním. Snížení srdeční kontraktility
a hypotenze u psů odpovídaly na akutní léčbu pozitivně inotropními látkami nebo presorickými
látkami. U psů byl však pozorován mírný vzestup korigovaného QT intervalu.
6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1Seznam pomocných látek
Mannitol Tento léčivý přípravek nesmíbýt mísen sjinými léčivými přípravky svýjimkou těch, které jsou
uvedeny vbodě 6.6.3Doba použitelnosti
Neotevřená injekční lahvička
roky
Roztok po rekonstituci
Rekonstituovaný roztok má být použit okamžitě po přípravě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. Chemická a
fyzikální stabilita však byla prokázána na dobu 8 hodin při teplotě 5 °C až 25 °C při uchovávání
vpůvodní injekční lahvičce a/nebo stříkačce. Celková doba uchovávání rekonstituovaného léčivého
přípravku nesmí přesáhnout 8 hodin před aplikací.
6.4Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.6.5Druh obalu a obsah balení
5ml injekční lahvička ze skla třídy 1, silikonizovaná, spryžovou zátkou ahliníkovým víčkem
obsahující 1mg bortezomibu.
10ml injekční lahvička ze skla třídy 1, spryžovou zátkou a hliníkovým víčkem obsahující 2,5mg,
3mg nebo 3,5 mg bortezomibu.
Balení obsahuje 1 injekční lahvičku.
6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Obecná opatření
Bortezomib je cytotoxická látka. Z tohoto důvodu musí být při manipulaci a přípravě přípravku
Bortezomib Hospiradodržována zvýšená opatrnost. K zamezení kontaktu s kůží se doporučuje
používat rukavice a jiné ochranné oděvy.
Při manipulaci spřípravkem Bortezomib Hospiramusí být přísně dodržovány aseptické podmínky,
protože přípravek neobsahuje žádné konzervační látky.
Při neúmyslném intratekálním podání přípravku Bortezomib Hospiradošlo k fatálním případům.
Přípravek Bortezomib Hospira je k intravenóznímu nebo subkutánnímu podání. Přípravek Bortezomib
Hospirase nesmí podávat intratekálně.
Návod pro rekonstituci
Rekonstituci přípravku Bortezomib Hospiramusí provádět zdravotnický pracovník.
Intravenózní injekce
Bortezomib Hospira 1mg prášek pro injekční roztok
Každá 5ml lahvička přípravku Bortezomib Hospira 1mg prášek pro injekční roztok musí být opatrně
rekonstituována 1ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9mg/ml injekční stříkačky odpovídající velikosti bez odstranění zátky zlahvičky. Rozpuštění lyofilizovaného
prášku je dokončeno do 2minut.
Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 1mg bortezomibu. Rekonstituovaný roztok je čirý
abezbarvý svýsledným pH od 4 do 7. Rekonstituovaný roztok musí být před aplikací vizuálně
prohlédnut sohledem na přítomnost částic azabarvení. Při zabarvení nebo výskytu částic musí být
rekonstituovaný roztok zlikvidován.
Bortezomib Hospira 2,5mg prášek pro injekční roztok
Každá 10ml lahvička přípravku Bortezomib Hospira2,5mg prášek pro injekční roztok musí být
opatrně rekonstituována 2,5ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9mg/ml použití injekční stříkačky odpovídající velikosti bez odstranění zátky z lahvičky. Rozpuštění
lyofilizovaného prášku je dokončeno do 2minut.
Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 1mg bortezomibu. Rekonstituovaný roztok je čirý
abezbarvý s výsledným pH od 4 do 7. Rekonstituovaný roztok musí být před aplikací vizuálně
prohlédnut s ohledem na přítomnost částic a zabarvení. Při zabarvení nebo výskytu částic musí být
rekonstituovaný roztok zlikvidován.
Bortezomib Hospira 3mg prášek pro injekční roztok
Každá 10ml lahvička přípravku Bortezomib Hospira3mg prášek pro injekční roztok musí být opatrně
rekonstituována 3ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9mg/ml injekční stříkačky odpovídající velikosti bez odstranění zátky z lahvičky. Rozpuštění lyofilizovaného
práškuje dokončeno do 2minut.
Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 1mg bortezomibu. Rekonstituovaný roztok je čirý
abezbarvý s výsledným pH od 4 do 7. Rekonstituovaný roztok musí být před aplikací vizuálně
prohlédnut s ohledem na přítomnost částic a zabarvení. Při zabarvení nebo výskytu částic musí být
rekonstituovaný roztok zlikvidován.
Bortezomib Hospira 3,5mg prášek pro injekční roztok
Každá 10ml lahvička přípravku Bortezomib Hospira3,5mg prášek pro injekční roztok musí být
opatrně rekonstituována 3,5 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml použití injekční stříkačky odpovídající velikosti bez odstranění zátky z lahvičky. Rozpuštění
lyofilizovaného prášku je dokončeno do2 minut.
Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 1 mg bortezomibu. Rekonstituovaný roztok je čirý a
bezbarvý s výsledným pH od 4 do 7. Rekonstituovaný roztok musí být před aplikací vizuálně
prohlédnut s ohledem na přítomnost částic a zabarvení. Při zabarvení nebo výskytu částic musí být
rekonstituovaný roztok zlikvidován.
Subkutánní injekce
Bortezomib Hospira 1mg prášek pro injekční roztok
Každá 5ml injekční lahvička přípravku Bortezomib Hospira 1mg prášek pro injekční roztok musí být
opatrně rekonstituována 0,4ml injekčního roztoku chloridu sodného okoncentraci 9mg/ml použití injekční stříkačky odpovídající velikosti bez odstranění zátky zlahvičky. Rozpuštění
lyofilizovaného prášku je dokončeno do 2minut.
Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 2,5mg bortezomibu. Rekonstituovaný roztok je čirý
abezbarvý svýsledným pH od 4 do 7. Rekonstituovaný roztok musí být před aplikací vizuálně
prohlédnut sohledem na přítomnost částic azabarvení. Při zabarvení nebo výskytu částic musí být
rekonstituovaný roztok zlikvidován.
Bortezomib Hospira 2,5mg prášek pro injekční roztok
Každá 10ml injekční lahvička přípravku Bortezomib Hospira 2,5mg prášek pro injekční roztokmusí
být opatrně rekonstituována 1ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9mg/ml za použití injekční stříkačky odpovídající velikosti bez odstranění zátky z lahvičky. Rozpuštění
lyofilizovaného prášku je dokončeno do 2minut.
Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 2,5mg bortezomibu. Rekonstituovaný roztok je čirý
abezbarvý s výslednýmpH od 4 do 7. Rekonstituovaný roztok musí být před aplikací vizuálně
prohlédnut s ohledem na přítomnost částic a zabarvení. Při zabarvení nebo výskytu částic musí být
rekonstituovaný roztok zlikvidován.
Bortezomib Hospira 3mg prášek pro injekční roztok
Každá 10ml injekční lahvička přípravku Bortezomib Hospira 3mg prášek pro injekční roztokmusí být
opatrně rekonstituována 1,2ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9mg/ml použití injekční stříkačky odpovídající velikosti bez odstranění zátky z lahvičky. Rozpuštění
lyofilizovaného prášku je dokončeno do 2minut.
Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 2,5mg bortezomibu. Rekonstituovaný roztok je čirý
abezbarvý s výsledným pH od 4 do 7. Rekonstituovaný roztok musí být před aplikací vizuálně
prohlédnut s ohledem na přítomnost částic a zabarvení. Při zabarvení nebo výskytu částic musí být
rekonstituovaný roztok zlikvidován.
Bortezomib Hospira 3,5mg prášek pro injekční roztok
Každá 10ml injekční lahvička přípravku Bortezomib Hospira3,5mg prášek pro injekční roztokmusí
být opatrně rekonstituována 1,4 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml lyofilizovaného prášku je dokončeno do 2 minut.
Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 2,5 mg bortezomibu. Rekonstituovaný roztok je čirý a
bezbarvý s výsledným pH od 4 do 7. Rekonstituovaný roztok musí být před aplikací vizuálně
prohlédnut s ohledem na přítomnost částic a zabarvení. Při zabarvení nebo výskytu částic musí být
rekonstituovaný roztok zlikvidován.
Likvidace
Přípravek Bortezomib Hospiraje určen pouze pro jednorázové použití. Veškerý nepoužitý léčivý
přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu smístními požadavky.
7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 1050 Bruxelles
Belgie
8.REGISTRAČNÍ ČÍSLOEU/1/16/EU/1/16/EU/1/16/EU/1/16/9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 25. července Datum posledního prodloužení registrace:28. dubna 10.DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou kdispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu
PŘÍLOHA II
A.VÝROBCEODPOVĚDNÝZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C.DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ SOHLEDEM NA BEZPEČNÉ A
ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A.VÝROBCEODPOVĚDNÝZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobceodpovědnéhoza propouštění šarží
Pfizer Service Company BV
Hoge Wei 1930 Zaventem
Belgie
B.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením opřípravku, bod 4.2C.DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
Pravidelně aktualizované zprávy obezpečnostiPožadavky pro předkládání PSURpro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizik Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registracea
ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
při každé změně systému řízení rizik, zejména vdůsledku obdržení nových informací, které
mohou vést kvýznamným změnám poměru přínosů a rizik, nebo zdůvodu dosažení
význačného milníku PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A.OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KrabičkaBORTEZOMIB Hospira 1mg
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Bortezomib Hospira1mg prášek pro injekční roztok
bortezomibum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna injekční lahvička obsahuje bortezomibum 1mg 3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Mannitol Prášek pro injekční roztok
1injekční lahvička
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovouinformaci.
Pouze subkutánní nebo intravenózní podání.
Pouze pro jednorázové použití.
Podání jinou cestou může být fatální.
Subkutánní podání: Pro dosažení výsledné koncentrace 2,5mg/ml přidejte 0,4ml 0,9% roztoku
chloridu sodného.
Intravenózní podání: Pro dosažení výsledné koncentrace 1mg/ml přidejte 1ml 0,9% roztoku
chloridu sodného.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
CYTOTOXICKÉ.Zvláštní pokyny pro zacházení.
8.POUŽITELNOST
EXP
Rekonstituovaný roztok má být použit okamžitě po přípravě.
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
10.ZVLÁŠTNÍOPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 1050 Bruxelles
Belgie
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/16/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se –odůvodnění přijato.
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód sjedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KrabičkaBORTEZOMIB HOSPIRA 2.5 mg
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Bortezomib Hospira2,5mg prášek pro injekční roztok
bortezomibum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna injekční lahvička obsahuje bortezomibum 2,5mg 3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Mannitol Prášek pro injekční roztok
1injekční lahvička
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Pouze subkutánní nebo intravenózní podání.
Pouze pro jednorázové použití.
Podání jinou cestou může být fatální.
Subkutánní podání: Pro dosažení výsledné koncentrace 2,5mg/ml přidejte 1ml 0,9% roztoku
chloridu sodného.
Intravenózní podání: Pro dosažení výsledné koncentrace 1mg/ml přidejte 2,5ml 0,9% roztoku
chloridu sodného.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
CYTOTOXICKÉ.Zvláštní pokyny pro zacházení.
8.POUŽITELNOST
EXP
Rekonstituovaný roztok má být použit okamžitě po přípravě.
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 1050 Bruxelles
Belgie
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/16/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se –odůvodnění přijato.
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód sjedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KrabičkaBORTEZOMIB HOSPIRA 3 mg
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Bortezomib Hospira3mg prášek pro injekční roztok
bortezomibum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna injekční lahvička obsahuje bortezomibum 3mg 3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Mannitol Prášek pro injekční roztok
1injekční lahvička
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovouinformaci.
Pouze subkutánní nebo intravenózní podání.
Pouze pro jednorázové použití.
Podání jinou cestou může být fatální.
Subkutánní podání: Pro dosažení výsledné koncentrace 2,5mg/ml přidejte 1,2ml 0,9% roztoku
chloridu sodného.
Intravenózní podání: Pro dosažení výsledné koncentrace 1mg/ml přidejte 3ml 0,9% roztoku
chloridu sodného.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
CYTOTOXICKÉ.Zvláštní pokyny pro zacházení.
8.POUŽITELNOST
EXP
Rekonstituovaný roztok má být použit okamžitě po přípravě.
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 1050 Bruxelles
Belgie
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/16/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se –odůvodnění přijato.
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód sjedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KrabičkaBORTEZOMIB HOSPIRA 3.5 mg
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Bortezomib Hospira3,5 mg prášek pro injekční roztok
bortezomibum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna injekční lahvička obsahuje bortezomibum 3,5 mg 3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Mannitol Prášek pro injekční roztok
injekční lahvička
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Pouze subkutánní nebo intravenózní podání.
Pouze pro jednorázové použití.
Podání jinou cestou může být fatální.
Subkutánní podání: Pro dosažení výsledné koncentrace 2,5 mg/ml přidejte 1,4 ml 0,9 % roztoku
chloridu sodného.
Intravenózní podání: Pro dosažení výsledné koncentrace 1 mg/ml přidejte 3,5 ml 0,9 % roztoku
chloridu sodného
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
CYTOTOXICKÉ.Zvláštní pokyny pro zacházení.
8.POUŽITELNOST
EXP
Rekonstituovaný roztok má být použit okamžitě po přípravě.
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 1050 Bruxelles
Belgie
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/16/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se –odůvodnění přijato.
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód sjedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
INJEKČNÍ LAHVIČKABORTEZOMIB HOSPIRA 1 mg
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Bortezomib Hospira1mg prášek pro injekční roztok
bortezomibum
Pouze s.c. nebo i.v. podání.
2.ZPŮSOB PODÁNÍ
3.POUŽITELNOST
EXP
4.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5.OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
1mg
6.JINÉ
Pro jednorázové použití.
Podání jinou cestou může být fatální.
Subkutánní podání: Pro dosažení výsledné koncentrace 2,5mg/ml přidejte 0,4ml 0,9% roztoku
chloridu sodného.
Intravenózní podání: Pro dosažení výsledné koncentrace 1mg/ml přidejte 1ml 0,9% roztoku
chloridu sodného.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Zde odlepte.
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
INJEKČNÍ LAHVIČKABORTEZOMIB HOSPIRA 2.5 mg
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Bortezomib Hospira2,5mg prášek pro injekční roztok
bortezomibum
Pouze s.c. nebo i.v. podání.
2.ZPŮSOB PODÁNÍ
3.POUŽITELNOST
EXP
4.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5.OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
2,5mg
6.JINÉ
Pro jednorázové použití.
Podání jinou cestou může být fatální.
Subkutánní podání: Pro dosažení výsledné koncentrace 2,5mg/ml přidejte 1ml 0,9% roztoku
chloridu sodného.
Intravenózní podání: Pro dosažení výsledné koncentrace 1mg/ml přidejte 2,5ml 0,9% roztoku
chloridu sodného.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Zde odlepte.
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
INJEKČNÍ LAHVIČKABORTEZOMIB HOSPIRA 3 mg
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Bortezomib Hospira3mg prášek pro injekční roztok
bortezomibum
Pouze s.c. nebo i.v. podání.
2.ZPŮSOB PODÁNÍ
3.POUŽITELNOST
EXP
4.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5.OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
3mg
6.JINÉ
Pro jednorázové použití.
Podání jinou cestou může být fatální.
Subkutánní podání: Pro dosažení výsledné koncentrace 2,5mg/ml přidejte 1,2ml 0,9% roztoku
chloridu sodného.
Intravenózní podání: Pro dosažení výsledné koncentrace 1mg/ml přidejte 3ml 0,9% roztoku
chloridu sodného.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Zde odlepte.
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
INJEKČNÍ LAHVIČKABORTEZOMIB HOSPIRA 3.5 mg
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Bortezomib Hospira3,5 mg prášek pro injekční roztok
bortezomibum
Pouze s.c. nebo i.v. podání.
2.ZPŮSOB PODÁNÍ
3.POUŽITELNOST
EXP
4.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5.OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
3,5 mg
6.JINÉ
Pro jednorázové použití.
Podání jinou cestou může být fatální.
Subkutánní podání: Pro dosažení výsledné koncentrace 2,5 mg/ml přidejte 1,4 ml 0,9 % roztoku
chloridu sodného.
Intravenózní podání: Pro dosažení výsledné koncentrace 1 mg/ml přidejte 3,5 ml 0,9 % roztoku
chloridu sodného.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Zde odlepte.
B.PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele
Bortezomib Hospira 1mg prášek pro injekční roztok
Bortezomib Hospira2,5 mg prášek pro injekční roztok
Bortezomib Hospira3mg prášek pro injekční roztok
Bortezomib Hospira3,5mg prášek pro injekční roztok
bortezomibum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod Co naleznete v této příbalové informaci
1.Co je přípravek Bortezomib Hospira a kčemu se používá
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Bortezomib Hospira používat
3.Jak se přípravek Bortezomib Hospira používá
4.Možné nežádoucí účinky
5.Jak přípravek Bortezomib Hospira uchovávat
6.Obsah balení a další informace
1.Co je přípravek Bortezomib Hospira a k čemu se používá
Přípravek Bortezomib Hospira obsahuje léčivou látku bortezomib, tak zvaný „proteazomový
inhibitor“. Proteazomy hrají významnou roli v kontrole buněčné funkce a růstu buňky. Bortezomib
může zabíjet nádorové buňky zásahem do jejich funkce.
Bortezomibse používá k léčbě mnohočetného myelomu pacientů starších 18 let:
-samostatně nebo společně s pegylovaným liposomálním doxorubicinem nebo s
dexamethasonem u nemocných, jejichž onemocnění se zhoršuje jedné předchozí léčbě a u kterých transplantace krevních kmenových buněk nebyla úspěšná
nebo není vhodná.
-v kombinaci s léčivými přípravky obsahujícími melfalan a prednison u pacientů, jejichž
onemocnění nebylo dosud léčeno a kteří nejsou vhodní pro vysokodávkovou chemoterapii
stransplantací krevních kmenových buněk.
-v kombinaci s léčivými přípravky obsahujícími buď dexamethason samotný nebo
dexamethason s thalidomidem u pacientů, kteří dosud nebyli léčeni a před podáním
vysokodávkové chemoterapie s transplantací krevních kmenových buněk Bortezomibse používá k léčbě lymfomu z plášťových buněk lymfatické cyklofosfamid, doxorubicin a prednison, a u pacientů, jejichž nemoc dosud nebyla léčena a u kterých
není transplantace krevních kmenových buněk vhodná.
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Bortezomib Hospira používat
NepoužívejtepřípravekBortezomib Hospira
-jestliže jste alergický-pokud máte závažné problémy s plícemi nebo srdcem.
Upozornění a opatření
Informujte lékaře, pokud máte cokoli z dále uvedeného:
nízký počet červených nebo bílých krvinek;
problémy s krvácením a/nebo nízký počet krevních destiček v krvi;
průjem, zácpa, pocit na zvracení nebo zvracení;
mdloby, závrať nebo točení hlavy v minulosti;
problémy s ledvinami;
středně těžkáaž těžká porucha funkce jater;
pocit necitlivosti, brnění nebo bolest rukou nebo nohou problémy se srdcem nebo krevním tlakem;
dušnost nebo kašel;
epileptický záchvat pásový opar příznaky tzv. syndromu nádorového rozpadu, jako jsou svalové křeče, svalová slabost,
zmatenost, ztráta nebo porucha zraku nebo potíže sdechem a dušnost;
ztráta paměti, problémy s myšlením, obtíže při chůzi nebo zhoršení zraku. Může se jednat
opříznaky závažné infekce mozku a lékař může nařídit další vyšetření a sledování.
Před zahájením léčby přípravkem Bortezomib Hospira a v jejím průběhu budete muset podstupovat
pravidelná vyšetření krevního obrazu.
Pokud máte lymfom z plášťových buněk a spolu sbortezomibem dostáváte rituximab, musíte svého
lékaře informovat:
pokud se domníváte, že máte nebo jste vminulosti mělonemocnění objevit znovu, což může vést k úmrtí. Pokud jste vminulosti onemocnělhepatitidy B , lékař Vás bude pečlivě sledovat kvůli příznakům aktivní hepatitidyB.
Před zahájením léčby přípravekm Bortezomib Hospira si pozorně přečtěte příbalové informace všech
léčivých přípravků, které budete užívat současně spřípravkem Bortezomib Hospira, neboť znich
získáteinformace vztahující se ktěmto přípravkům.
Pokud je užíván thalidomid, je zapotřebí věnovat zvláštní pozornost těhotenským testům a zabránění
otěhotněníDěti a dospívající
Bortezomibse nemá používat u dětí a dospívajících, protože není známo, jaký na ně bude mít tento
léčivý přípravek vliv.
Další léčivé přípravky a přípravekBortezomib Hospira
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívalZejména informujte lékaře, pokud užíváte léčivé přípravky obsahující některou znásledujících
léčivých látek:
ketokonazol používaný k léčbě plísňových infekcí
ritonavir používaný k léčbě infekce HIV
rifampicin, antibiotikum používané k léčbě bakteriálních infekcí
karbamazepin, fenytoin nebo fenobarbital používané k léčbě epilepsie
třezalka tečkovaná onemocnění
perorální antidiabetika Těhotenství a kojení
Jestliže jste těhotná, nesmíte bortezomib používat, pokud to není nezbytně nutné.
Muži i ženy, kteří se léčí bortezomibem, musí během léčby a ještě 3 měsíce po jejím ukončení
používat účinnou antikoncepci. Pokud i přes tato opatření dojde k otěhotnění, oznamte to ihned svému
lékaři.
Během léčby bortezomibem byste neměla kojit. Poraďte se s ošetřujícím lékařem, kdy bude po
ukončení léčby bezpečné znovu začít kojit.
Thalidomid způsobuje vrozené vady a úmrtí plodu. Pokud se bortezomib podává v kombinaci
sthalidomidem, musíte dodržovat program prevence početí pro thalidomid pro thalidomidŘízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Bortezomib může vyvolat únavu, závrať, mdlobu nebo rozmazané vidění. Pokud pociťujete tyto
nežádoucí účinky, nesmíte řídit motorová vozidla nebo používat nástroje nebo obsluhovat stroje; i
když tyto nežádoucí účinky nepociťujete, musíte být opatrný3.Jak se přípravek Bortezomib Hospira používá
Lékař zvolí dávku bortezomibu podle Vaší výšky a tělesné hmotnosti Obvyklá počáteční dávka bortezomibu je1,3 mg/m2plochy tělesného povrchu dvakrát týdně.
Lékař může změnit dávku a celkový počet léčebných cyklů podle Vaší odpovědi na léčbu, podle
výskytu některých nežádoucích účinků a podle Vašeho stavu Progresivní mnohočetný myelom
Pokud se bortezomib podává samostatně, dostanete 4 dávky bortezomibu intravenózně nebo subkutánně Jeden léčebný cyklus trvá 21 dní Bortezomib Vám rovněž může být podáván společně s pegylovaným liposomálním doxorubicinem
nebo s dexamethasonem.
Pokud se bortezomib podává spolu s pegylovaným liposomálním doxorubicinem, bude Vám
bortezomib podáván nitrožilně nebo podkožně jako léčebný cyklus trvající 21 dní a pegylovaný
liposomální doxorubicin se v dávce 30mg/m2se podává 4. den 21denního léčebného cyklu
bortezomibu formou nitrožilní infuze po podání injekce bortezomibu.
Můžete dostat až 8 cyklů Pokud se bortezomib podává spolu s dexamethasonem, bude Vám bortezomib podáván nitrožilně nebo
podkožně jako 21denní léčebný cyklus a dexamethason se v dávce 20 mg podává perorálně
Můžete dostat až 8 cyklů Dosud neléčený mnohočetný myelom
Pokud jste dosud nebylkrevních kmenových buněk, budete bortezomib dostávat nitrožilně nebo podkožně spolu se dvěma
dalšími léčivými přípravky; melfalanem a prednisonem.
V tomto případě trvá léčebný cyklus 42 dní V cyklech 1 až 4 se bortezomib podává dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 a V cyklech 5 až 9 se bortezomib podává jednou týdně ve dnech 1, 8, 22 a Melfalan týdne každého cyklu.
Pokud jste dosud nebylkrevních kmenových buněk, bude Vám bortezomib podáván nitrožilně nebo podkožně společně s
dexamethasonem nebo s dexamethasonem a thalidomidem jako indukční léčba.
Pokud se podává bortezomib spolu s dexamethasonem, bude Vám bortezomib podáván nitrožilně nebo
podkožně jako 21denní léčebný cyklus a dexamethason vdávce 40 mg se podává perorálně 1.,2.,3.,4.,8., 9., 10., a 11. den během 21denního léčebného cyklu bortezomibu.
Dostanete 4 cykly Pokud se podává bortezomib spolu s thalidomidem a dexamethasonem, trvá léčebný cyklus 28dní Dexamethason se vdávce 40 mg se podává perorálně v den 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 a 11 28denního
léčebného cyklu bortezomibu a thalidomid se podává perorálně jednou denně, v dávce 50mg, až do
dne 14 prvního cyklu, a pokud je snášen, dávka podávaná ve dnech 15-28 se zvýší na 100mg a poté
od druhého cyklu může být ještě dále zvýšena na 200mg denně.
Může Vám být podáno až 6 cyklů Dosud neléčený lymfom z plášťových buněk
Pokud jste dosud nebylpodáván nitrožilně nebo podkožně spolu s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a
prednisonem.
Bortezomib se podává nitrožilně nebo podkožně 1., 4., 8. a 1
1. den, poté následuje „období klidu“ bez

léčby. Léčebný cyklus je 21 dní První den každého 21denního léčebného cyklu bortezomibuse ve formě nitrožilní infuze podávají
následující léčivé přípravky:
rituximab v dávce 375 mg/m2, cyklofosfamid v dávce 750 mg/m2a doxorubicin v dávce 50 mg/mPrednison se podává perorálně bortezomibu.
Jak se přípravek Bortezomib Hospirapodává
Tento léčivý přípravek je pouze k nitrožilnímu nebo podkožnímu podání. BortezomibVám bude
podávat zdravotnický pracovník, který má zkušenosti s používáním cytotoxických léčivých přípravků.
Prášek bortezomibuje nutno před podáním rozpustit. To provede zdravotnický pracovník. Výsledný
roztok se potom vstříkne buď do žíly, nebo pod kůži. Injekce do žíly je rychlá, trvající 3 až 5 sekund.
Injekce pod kůži se podává buď do stehna, nebo do břicha.
Jestliže Vám bylo podáno příliš velké množství přípravku Bortezomib Hospira
Vzhledem k tomu, že tento přípravek podává lékař nebo zdravotní sestra, je nepravděpodobné, že Vám
bude podáno příliš velké množství. V nepravděpodobném případě předávkování bude lékař sledovat
Váš stav pro případ, že by se vyskytly nežádoucí účinky.
4.Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého. Některé z těchto nežádoucích účinků mohou být závažné.
Pokud je Vám bortezomib podáván k léčbě mnohočetného myelomu nebo lymfomu z plášťových
buněk, neprodleně informujte svého lékaře, jestliže zaznamenáte některý znásledujících příznaků:
-svalové křeče, svalová slabost
-zmatenost, ztráta nebo porucha zraku, slepota, epileptické záchvaty, bolest hlavy
-dušnost, otok nohou nebo změny srdečního tepu, vysoký krevní tlak, únava, mdloby
-kašel a potíže s dýcháním nebo svíravý pocitna hrudi.
Léčba bortezomibem může velmi často způsobit pokles počtu červených a bílých krvinek a krevních
destiček v krvi. Před zahájením léčby bortezomibem a v jejím průběhu budete muset podstupovat
pravidelná vyšetření krevního obrazu. Dále se může dostavit snížení počtu:
-krevních destiček, proto můžete být náchylnější k tvorbě modřin nebo krvácení bez zjevného
poranění jaterní krvácení-červených krvinek, což může vést k anemii bledost;
-bílých krvinek, což může zvýšit náchylnost k infekcím nebo příznakům podobným chřipce
Pokud je Vám bortezomib podáván k léčbě mnohočetného myelomu, jsou nežádoucí účinky, které Vás
mohou postihnout, uvedeny dále:
Velmi časté nežádoucí účinky poškození nervů.
Snížení počtu červených krvinek a/nebo bílých krvinek Horečka.
Nevolnost Zácpa s plynatostí nebo bez plynatosti Průjem: v tomto případě je důležité, abyste pilpředepsat ještě další lék k léčbě průjmu.
Únava Bolest svalů, bolest kostí.
Časté nežádoucí účinky Nízký krevní tlak, náhlý pokles krevního tlaku při postavení se, který může vést až
kmdlobám.
Vysoký krevní tlak.
Snížená činnost ledvin.
Bolest hlavy.
Celkový pocit nemoci, bolest, závratě, točení hlavy, pocit slabosti nebo ztráta vědomí.
Třes.
Infekce včetně zánětu plic, infekce dýchacích cest, zánět průdušek, plísňové infekce, kašel
svykašláváním hlenu, onemocnění podobné chřipce.
Pásový opar Bolest na hrudi nebo dušnost při tělesné námaze.
Různé typy vyrážek.
Svědění kůže, bulky na kůži nebo suchá kůže.
Zčervenání obličeje nebo praskání drobných vlásečnic.
Zrudnutí kůže.
DehydratacePálení žáhy, nadýmání, říhání, plynatost, bolest břicha, krvácení ze střev nebo žaludku
Porucha funkce jater.
Bolest úst nebo rtů, sucho v ústech, vředy v ústech nebo bolest v krku.
Úbytek tělesné hmotnosti, ztráta chuti k jídlu.
Svalové křeče, svalové stahy, svalová slabost, bolest končetin.
Rozmazané vidění.
Infekce vnější vrstvy oka a vnitřního povrchu očních víček Krvácení z nosu.
Potíže nebo problémy se spaním, pocení, úzkost, změna nálady, depresivní nálada, neklid
nebo rozrušení, změny duševního stavu, ztráta orientace.
Otok těla zahrnující okolí očí i jiné části těla.
Méně časté nežádoucí účinky Srdeční selhání, srdeční příhoda hrudi, zrychlení nebo zpomalení tlukotu srdce.
Selhání ledvin.
Zánět žil, krevní sraženiny v cévách a plicích.
Problém se srážlivostí krve.
Nedostatečný krevní oběh.
Zánět vazivového obalu srdce Infekce včetně infekcí močových cest, chřipky, infekce herpetickým virem ucha a celulitida.
Krev ve stolici nebo krvácení ze sliznic např. z úst, pochvy.
Postižení cév v mozku.
Ochrnutí, záchvaty, pád, porucha hybnosti, nenormální nebo změněná nebo snížená citlivost
Artritida Problémy týkající se plic, které brání tělu získat dostatek kyslíku. Mohou zahrnovat obtížné
dýchání, dušnost, klidovou dušnost, mělké dýchání, ztížené dýchání nebo zástava dýchání,
sípání.
Škytavka, porucha řeči.
Zvýšení nebo snížení tvorby moče krev/bílkovina v moči, zadržování tekutin.
Poruchavědomí, zmatenost, porucha paměti nebo ztráta paměti.
Hypersenzitivita Zhoršení sluchu, hluchota nebo ušní šelest Hormonální nerovnováha, která ovlivňuje vstřebávání soli a vody.
Nadměrná činnost štítné žlázy.
Neschopnost tvořit dostatek insulinu nebo odolnost k normálním hladinám insulinu.
Podráždění nebo zánět očí, nadměrné slzení, bolest oka, suché oči, infekce v oku, bulka
vočním víčku krvácení z oka.
Otok lymfatických Ztuhlost kloubů nebo svalů, pocit tíhy, bolest v tříslech.
Vypadávání vlasů a nenormální struktura vlasů.
Alergické reakce.
Zarudnutí a bolest v místě injekce.
Bolest v ústech.
Infekce nebo zánět úst, vředyv ústech, jícnu, žaludku a střevech, někdy spojené s bolestí nebo
krvácením, špatná pohyblivost střev jícnu, obtížné polykání, zvracení krve.
Kožní infekce.
Bakteriální a virové infekce.
Infekce zubů.
Zánět slinivky břišní, neprůchodnost žlučovodu.
Bolest genitálu, problémy s erekcí.
Zvýšení tělesné hmotnosti.
Žízeň.
Zánět jater Obtíže v místě injekce nebo obtíže spojené spříslušenstvím kaplikaci injekce.
Kožní reakce a problémy Modřiny, pády a zranění.
Zánět nebo krvácení z krevních cév, které se může projevit jako malé červené nebo nachové
tečky tkáni.
Benigní Závažné vratné onemocnění mozku, které zahrnuje záchvaty, vysoký krevní tlak, bolest hlavy,
únavu, zmatenost, slepotu nebo jiné problémy se zrakem.
Vzácné nežádoucí účinky Návaly.
Změna zbarvení žil.
Zánět míšních nervů.
 Těžký zánět nervu, který může způsobit ochrnutí a potíže sdýcháním syndromProblémy s ušima, krvácení z uší.
Snížená činnost štítné žlázy.
Buddův-Chiariho syndrom Změna nebo nenormální funkce střev.
Krvácení do mozku.
Žluté zbarvení očí a kůže Závažná alergická reakce sdýcháním, bolest nebo svíravý pocit na hrudi a/nebo závrať/mdlobu, těžké svědění kůže
nebo vznik vystouplých bulekna kůži, otok obličeje, rtů, jazyka a/nebo hrdla, což může vést
kproblémům s polykáním, kolaps.
Onemocnění prsů.
Výtok z pochvy.
Otok genitálu.
Neschopnost snášet alkohol.
Chřadnutí nebo ztráta tělesné hmotnosti.
Zvýšení chuti k jídlu.
Píštěl.
Výpotek v kloubech.
Cysty vkloubní výstelce Zlomenina.
Rozpad svalových vláken vedoucí k dalším komplikacím.
Otok jater, jaterní krvácení.
Rakovina ledvin.
Změny na kůži podobné lupénce.
Rakovina kůže.
Bledát kůže.
Zvýšení počtu krevních destiček nebo plazmatických buněk Krevní sraženina vmalých krevních cévách Neobvyklá reakce na krevní transfuzi.
Částečná nebo úplná ztráta zraku.
Snížení pohlavní touhy.
Slinění.
Vypoulené oči.
Citlivost na světlo.
Zrychlené dýchání.
Bolest konečníku.
Žlučové kameny.
Kýla.
Poranění.
Lámavé nebo slabé nehty.
Neobvyklé ukládání bílkovin v životně důležitých orgánech
Bezvědomí Vředy ve střevech.
Selhání více orgánů.
Úmrtí
Pokud je Vám bortezomib podáván spolu s dalšími přípravky k léčbě lymfomu z plášťových
buněk, jsou nežádoucí účinky, které Vás mohou postihnout, uvedeny dále:
Velmi časté nežádoucí účinky Ztráta chuti k jídlu
Citlivost, necitlivost, brnění nebo pálivé pocity na kůži nebo bolest rukou a nohou vdůsledku
poškození nervů
Pocit na zvracení a zvracení
Průjem
Vředy v ústech
Zácpa
Bolest svalů, bolest kostí
Vypadávání vlasů a nenormální struktura vlasů
Únava, pocit slabosti
Horečka
Časté nežádoucí účinky Infekce herpetickým virem
Bakteriální a virové infekce
Infekce dýchacích cest, zánět průdušek, kašel svykašláváním hlenu, onemocnění podobné
chřipce
Plísňové infekce
Přecitlivělost Neschopnost vytvářet dostatek inzulinu nebo odolnost k normálním hladinám inzulinu
Zadržování tekutin
Potíže nebo problémy se spaním
Ztráta vědomí
Poruchavědomí, zmatenost
Pocit závratě
Zrychlený tep, vysoký krevní tlak, pocení,
Abnormální vidění, rozmazané vidění
Srdeční selhání, srdeční příhoda hrudi, zrychlený nebo zpomalený tep.
Vysoký nebo nízký krevní tlak
Náhlý pokles krevního tlaku při napřímení,což může vést k mdlobám
Dušnost při námaze
Kašel
Škytavka
Zvonění v uších, nepříjemné pocity v uchu
Krvácení ze střev nebo žaludku
Pálení žáhy
Bolest břicha, nadýmání
Potíže s polykáním
Infekce nebo zánět žaludku a střev
Bolest břicha
Bolest úst nebo rtů,bolest v krku
Porucha jaterních funkcí
Svědění kůže
Zarudnutí kůže
Vyrážka
Svalové křeče
Infekce močových cest
Bolest v končetinách
Otok těla zahrnující oči a další části těla
Třesavka
Zarudnutí a bolest v místě injekce
Celkový pocit nemoci
Snížení tělesné hmotnosti
Zvášení tělesné hmotnosti
Méně časté nežádoucí účinky Těžká alergická reakce sdechem, bolest nebo svíravý pocit na hrudia/nebo závrať/mdloby, silné svědění nebo
vystouplé bulky na kůži, otok obličeje, rtů, jazyka a/nebo hrdla, což může způsobit potíže při
polykání, kolaps
Pohybové poruchy, ochrnutí, záškuby
Závrať
Ztráta sluchu, hluchota
Poruchy, postihující plíce, které brání tělu získat dostatek kyslíku. Některé z nich zahrnují
dýchací obtíže, dušnost, klidovou dušnost, mělké dýchání, ztížené dýchání nebo zástavu
dýchání, sípání.
Krevní sraženiny v plicích
Žluté zbarvení očí a kůže Bulka vočním víčku Vzácné nežádoucí účinky Těžký zánět nervu, který může způsobit ochrnutí a potíže sdýcháním syndromHlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte vpřípadě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny vtéto příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného vDodatkuV. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k
získání více informací obezpečnosti tohoto přípravku.
5.Jak přípravek Bortezomib Hospira uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené a na injekční lahvičce a
nakrabičce za EXP.
Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Rekonstituovaný roztok je nutno použít ihned po přípravě. Není-li rekonstituovaný roztok použit
okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti
uživatele. Rekonstituovaný roztok je však stabilní 8 hodin před aplikací při teplotě 5 °C až 25 °C, je-li
uchováván vpůvodní injekční lahvičce a/nebo injekční stříkačce, celková doba uchovávání
rekonstituovaného léčivého přípravku před podáním nesmí přesáhnout 8 hodin.
Přípravek Bortezomib Hospira je určen pouze pro jednorázové použití. Veškerý nepoužitý léčivý
přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
6.Obsah balení a další informace
Co přípravek Bortezomib Hospira obsahuje
Léčivou látkou je bortezomibum.
Bortezomib Hospira 1mg prášek pro injekční roztok
Jedna injekční lahvička obsahuje bortezomibum 1mg Bortezomib Hospira 2,5mg prášek pro injekční roztok
Jedna injekční lahvička obsahuje bortezomibum 2,5mg Bortezomib Hospira 3mg prášek pro injekční roztok
Jedna injekční lahvička obsahuje bortezomibum 3mg Bortezomib Hospira 3,5mg prášek pro injekční roztok
Jedna injekční lahvička obsahuje bortezomibum 3,5 mg Rekonstituce pro intravenózní podání:
Po rekonstituci obsahuje 1 ml injekčního roztoku pro intravenózní podání 1 mg bortezomibu.
Rekonstituce pro subkutánní podání:
Po rekonstituci obsahuje 1 ml injekčního roztoku pro subkutánní podání 2,5 mg bortezomibu.
Pomocná látka je mannitol Jak přípravek Bortezomib Hospira vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Bortezomib Hospira prášek pro injekční roztok je bílý až téměř bílý koláč nebo prášek.
Jedno balení přípravku Bortezomib Hospira 1mg obsahuje 5ml silikonizovanou skleněnou injekční
lahvičku spryžovou zátkou ahliníkovým víčkem.
Jedno balení přípravku Bortezomib Hospira 2,5mg, 3mg nebo 3,5mg obsahuje 10ml skleněnou
injekční lahvičku spryžovou zátkou a hliníkovým víčkem.
Držitel rozhodnutí o registraci
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 1050 Bruxelles
Belgie
Výrobce
Pfizer Service Company BV
Hoge Wei 1930 Zaventem
Belgie
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
AT
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel:+43 Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel.: + 371 670 35 BE
Pfizer SA/NV
Tél/Tel: +32 2 554 62 LT
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. + 370 52 51 BG
Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България
Тел.: +359 2 970 LU
Pfizer SA/NV
Tél/Tel: +32 2 554 62 CY
Pfizer ΕλλάςA.E. Τηλ: +357 HU
Pfizer Kft.
Tel: + 36 1 488 37 CZ
Pfizer, spol. s r.o.
Tel: +420-283-004-MT
Drugsales Ltd
Τel: +356 21 419 070/DK
Pfizer ApS
Tlf: + 45 44 20 11 NL
Pfizer bv
Tel: +31 PFIZER PHARMAGmbH
Tel:+ 49 Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 EE
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 666 PL
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 335 61 EL
Pfizer ΕΛΛΑΣA.E.
Τηλ.: +30 210 6785 PT
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +351 21 423 55 ES
Pfizer, S.L.
Tel: +34 91 490 99 RO
Pfizer România S.R.L.
Tel: +40 Pfizer
Tél: + 33 Pfizer Luxembourg SARL
Pfizer, podružnica za svetovanje s področja
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 3908 SK
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel: +421–2–3355 IE
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: 1800 633 363 +44 Pfizer Oy
Puh/Tel: +358 Icepharma hf.
Sími: +354 540 SE
Pfizer AB
Tel: +46 Pfizer S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 UK PfizerLimited
Tel: + 44 Podrobné informace otomto léčivém přípravku jsou kdispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu
Na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky je tato příbalová informace k
dispozici ve všech úředních jazycích EU/EHP.
Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:
1.REKONSTITUCE K INTRAVENÓZNÍ INJEKCI
Poznámka: Přípravek Bortezomib HospiraBortezomib Hospiraje cytotoxický. Z tohoto důvodu musí
být dodržována zvýšená opatrnost při zacházení s ním a při přípravě. K ochraně kůže je doporučeno
používat rukavice a jiné ochranné oděvy.
PŘI MANIPULACI S PŘÍPRAVKEM BORTEZOMIB HOSPIRAMUSÍ BÝT PŘÍSNĚ
DODRŽOVÁNY ASEPTICKÉ PODMÍNKY, PROTOŽE PŘÍPRAVEK NEOBSAHUJE ŽÁDNÉ
KONZERVAČNÍ LÁTKY.
1.1Příprava 1mg injekční lahvičky: opatrně přidejte 1,0ml sterilního injekčního roztoku
chloridu sodnéhoo koncentraci 9mg/ml přípravku Bortezomib Hospira za použití injekční stříkačky odpovídající velikosti bez
odstranění zátky zlahvičky. Rozpuštění lyofilizovaného prášku je dokončeno za méně než
2minuty.
Příprava 2,5mg injekční lahvičky: opatrně přidejte 2,5ml sterilního injekčního roztoku
chloridu sodnéhoo koncentraci 9mg/ml přípravku Bortezomib Hospira za použití injekční stříkačky odpovídající velikosti bez
odstranění zátky zlahvičky. Rozpuštění lyofilizovaného prášku je dokončeno za méně než
2minuty.
Příprava 3mg injekční lahvičky: opatrně přidejte 3,0ml sterilního injekčního roztoku
chloridu sodného o koncentraci 9mg/ml přípravku Bortezomib Hospira za použití injekční stříkačky odpovídající velikosti bez
odstranění zátky zlahvičky. Rozpuštění lyofilizovaného prášku je dokončeno za méně než
2minuty.
Příprava 3,5mg injekční lahvičky: opatrně přidejte 3,5 ml sterilního injekčního roztoku
chloridu sodného o koncentraci 9mg/ml přípravku Bortezomib Hospira za použití injekční stříkačky odpovídající velikostibez
odstranění zátky zlahvičky. Rozpuštění lyofilizovaného prášku je dokončeno za méně než minuty.
Koncentrace výsledného roztoku bude 1 mg/ml. Roztok musí být čirý a bezbarvý,
svýsledným pH 4 až 7. Není třeba kontrolovat pH roztoku.
1.2Před aplikací zkontrolujte vizuálně, zda roztok neobsahuje částice nebo není zabarven. Jestliže
zjistíte jakékoli zabarvení nebo přítomnost částic, roztok zlikvidujte.
Zkontrolujte koncentraci na injekční lahvičce, abyste se ujistilsprávná pro intravenózní způsob podání1.3Rekonstituovaný roztok neobsahuje konzervační látky a má být použit okamžitě popřípravě.
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím však byla prokázána nadobu 8 hodin
při teplotě do 25 °C, při uchovávání v původní injekční lahvičce a/nebo injekční stříkačce.
Celková doba uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku před podáním nesmí
přesáhnout 8hodin. Není-li rekonstituovaný roztok použit okamžitě, doba a podmínky
uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou vodpovědnosti uživatele.
Rekonstituovaný roztok není nutné chránit před světlem.
2.PODÁNÍ
Po rozpuštění nasajte příslušné množství rekonstituovaného roztoku na základě dávky
spočítané podle plochy povrchu těla pacienta.
Před použitím zkontrolujte dávku a koncentraci v injekční stříkačce injekční stříkačka určena k intravenózní aplikaciRoztok aplikujteformou nitrožilního bolusu po dobu 3 –5 vteřin periferním nebo centrálním
žilním katetrem do žíly.
Intravenózní katetr propláchněte sterilním injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci
mg/ml Přípravek Bortezomib Hospira JE POUZE K SUBKUTÁNNÍMU NEBO INTRAVENÓZNÍMU
PODÁNÍ.Nepodávejte jinou cestou. Intratekální podání vedlo k úmrtí.
3.LIKVIDACE
Injekční lahvička je na jednorázové použití a zbylý roztok musí být zlikvidován.
Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:
Subkutánně, jak je popsáno dále, lze podat 1mg, 2,5mg, 3mg a 3,5mg injekční lahvičku.
1.REKONSTITUCE K SUBKUTÁNNÍ INJEKCI
Poznámka: Přípravek Bortezomib Hospiraje cytotoxický. Z tohoto důvodu musí být dodržována
zvýšená opatrnost při zacházení s ním a při přípravě. K ochraně kůže je doporučeno používat rukavice
a jiné ochranné oděvy.
PŘI MANIPULACI S PŘÍPRAVKEM BORTEZOMIB HOSPIRAMUSÍ BÝT PŘÍSNĚ
DODRŽOVÁNY ASEPTICKÉ PODMÍNKY, PROTOŽE PŘÍPRAVEK NEOBSAHUJE ŽÁDNÉ
KONZERVAČNÍ LÁTKY.
1.1Příprava 1mg injekční lahvičky: opatrně přidejte 0,4ml sterilního injekčního roztoku
chloridu sodnéhoo koncentraci 9mg/ml přípravku Bortezomib Hospira za použití injekční stříkačky odpovídající velikosti bez
odstranění zátky zlahvičky.Rozpuštění lyofilizovaného prášku je dokončeno za méně než
2minuty.
Příprava 2,5mg injekční lahvičky: opatrně přidejte 1,0ml sterilního injekčního roztoku
chloridu sodnéhoo koncentraci 9mg/ml přípravku Bortezomib Hospira za použití injekční stříkačky odpovídající velikosti bez
odstranění zátky zlahvičky.Rozpuštění lyofilizovaného prášku je dokončeno za méně než
2minuty.
Příprava 3mg injekční lahvičky: opatrně přidejte 1,2ml sterilního injekčního roztoku
chloridu sodnéhoo koncentraci 9mg/ml přípravku Bortezomib Hospira za použití injekční stříkačky odpovídající velikosti bez
odstranění zátky zlahvičky.Rozpuštění lyofilizovaného prášku je dokončeno za méně než
2minuty.
Příprava 3,5mg injekční lahvičky: opatrně přidejte 1,4 ml sterilního injekčního roztoku
chloridu sodného o koncentraci 9mg/ml přípravku Bortezomib Hospira za použití injekční stříkačky odpovídající velikosti bez
odstranění zátky zlahvičky.Rozpuštění lyofilizovaného prášku je dokončeno za méně než minuty.
Koncentrace výsledného roztoku bude 2,5 mg/ml. Roztok musí být čirý a bezbarvý,
svýsledným pH 4 až 7. Není třeba kontrolovat pH roztoku.
1.2Před aplikací zkontrolujte vizuálně, zda roztok neobsahuje částice nebo není zabarven. Jestliže
zjistíte jakékoli zabarvení nebo přítomnost částic, roztok zlikvidujte. Zkontrolujte koncentraci
na injekční lahvičce, abyste se ujistilzpůsob podání1.3Rekonstituovaný roztok neobsahuje konzervační látky a má být použit okamžitě popřípravě.
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím však byla prokázána nadobu 8 hodin
při teplotě do 25 °C, při uchovávání v původní injekční lahvičce a/nebo injekční stříkačce.
Celková doba uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku před podáním nesmí
přesáhnout 8 hodin. Není-li rekonstituovaný roztok použit okamžitě, doba a podmínky
uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou vodpovědnosti uživatele.
Rekonstituovaný roztok není nutné chránit před světlem.
2.PODÁNÍ
Po rozpuštění nasajte příslušné množství rekonstituovaného roztoku na základě dávky
spočítané podle plochy povrchu těla pacienta.
Před použitím zkontrolujte dávku a koncentraci v injekční stříkačce injekční stříkačka určena k subkutánní aplikaci.)
Vstříkněte roztok subkutánně pod úhlem 45 -90°.
Rekonstituovaný roztok aplikujte subkutánně do stehna Místa injekce je nutno při následných injekcích střídat.
Objeví-li se po subkutánním podání přípravku Bortezomib Hospirareakce v místě injekce, lze
podat buď méně koncentrovaný roztok přípravku Bortezomib Hospira2,5mg/mlPřípravek Bortezomib Hospira JE POUZE K SUBKUTÁNNÍMU NEBO INTRAVENÓZNÍMU
PODÁNÍ. Nepodávejte jinou cestou. Intratekální podání vedlo k úmrtí.
3.LIKVIDACE
Injekční lahvička je na jednorázové použití a zbylý roztok musí být zlikvidován. Veškerý nepoužitý
přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.