Beovu

Farmakoterapeutická skupina: oftalmologika, látky určené k léčbě neovaskularizace, ATC kód:
S01LA
Mechanismus účinku

Brolucizumab je jednořetězcový s molekulární hmotností ~26 kDa.

Zvýšené úrovně signalizace cestou vaskulárního endoteliálního růstového faktoru A spojeny s patologickou angiogenezí v oku a edémem sítnice. Brolucizumab se váže silnou afinitou na
VEGF-A izoformy VEGFR-1 a VEGFR-2. Inhibicí VEGF-A vazby brolucizumab potlačuje proliferaci endoteliálních
buněk a tím redukuje patologickou neovaskularizaci a snižuje propustnost cév.


Farmakodynamické účinky

Vlhká forma AMD
Ve studiích HAWK a HARRIER byly anatomické parametry související s prosakováním krve a
tekutin charakteristickým pro choroidální neovaskularizaci onemocnění vedoucí k rozhodnutí o léčbě. Redukce tloušťky centrální části sítnice přítomnosti intraretinální/subretinální tekutiny pozorovány u pacientů léčených přípravkem Beovu již ve 4 týdnu od zahájení léčby do 48. týdne a
96. týdne.

V 16. týdnu byla redukce CST statisticky významně lepší u Beovu než u afliberceptu v obou studiích
hodnotám CST byl také statisticky významný ve 48. týdnu HARRIER: -194 vs. -144 mikronů
V 16. týdnu byl rozdíl v procentu pacientů s tekutinou IRF a/nebo SRF u Beovu versus afliberceptu
statisticky významný v obou studiích rozdíl byl také statisticky významný ve 48. týdnu 44 %39 %
V 16. týdnu byl rozdíl v procentu pacientů se sub-RPE tekutinou u Beovu versus afliberceptu
statisticky významný v obou studiích rozdíl byl také statisticky významný ve 48. týdnu 22 %22 %
V těchto studiích byly redukce CNV lézí pozorovány u pacientů léčených přípravkem Beovu již ve
12. týdnu a ve 48. a 96. týdnu od zahájení léčby.

DME
Ve studiích KESTREL a KITE byly související anatomické parametry součástí hodnocení aktivity
onemocnění, podle kterého se rozhodovalo o léčbě. Redukce CST a pokles přítomnosti IRF/SRF byly
pozorovány u pacientů léčených přípravkem Beovu již 4. týden od zahájení léčby a trvaly až do
52. týdne. Tyto redukce byly zachovány až do 100. týdne.


Klinická účinnost a bezpečnost

Vlhká forma AMD
Účinnost a bezpečnost přípravku Beovu byla hodnocena ve dvou randomizovaných, multicentrických,
dvojitě maskovaných, aktivně kontrolovaných studiích fáze III s neovaskulární dvou let 97 let s průměrným věkem 76 let.

V obou studiích byli pacienti po prvních třech měsíčních dávkách 12 týdnů s možností upravit dávkovací interval na každých 8 týdnů v závislosti na aktivitě
onemocnění. Aktivita onemocnění byla lékařem hodnocena během prvního 12týdenního intervalu
aktivitou onemocnění sub-RPEpodáván každých 8 týdnů po prvních 3 měsíčních dávkách.

Výsledky
Primárním parametrem účinnosti v těchto studiích byla změna nejlépe korigované zrakové ostrosti
léčby diabetické retinopatie prokázat non-inferioritu Beovu versus aflibercept. V obou studiích byla prokázána non-inferiorita
účinnosti Beovu i v druhém roce.

Podrobné výsledky obou studií jsou uvedeny v tabulce 2 a na obrázku 1 níže.

Tabulka 2 Změny zrakové ostrosti v týdnech 48 a 96 ve studiích fáze III – HAWK a HARRIER

HAWK HARRIER
Kritérium účinnosti Týden Beovu
Aflibercept
mg
Rozdíl
brolucizumab
– aflibercept
Beovu
Aflibercept
mg
Rozdíl
brolucizumab
– aflibercept
Průměrná hodnota
změny BCVA od
zahájení léčby
optotypem48 6,6,-0,P < 0,0001 a6,7,-0,P < 0,0001 a36 –
48 b6,6,0,P < 0,0001 a6,7,-1,P=0,0003 a96 5,5,0,6,6,-0,% pacientů se ziskem
alespoň 15 písmen
BCVA
48 33,6 25,4 8,29,3 29,9 -0,96 34,2 27,0 7,29,1 31,5 -2,% pacientů se ztrátou
zrakové ostrosti BCVA48 6,4 5,5 0,3,8 4,8 -1,96 8,1 7,4 0,7,1 7,5 -0,BCVA: nejlepší korigovaná zraková ostrost pozorování ETDRS: studie časné léčby diabetické retinopatie SE: směrodatná chyba
ab
Obrázek 1 Průměrná hodnota změny zrakové ostrosti od zahájení léčby do 96. týdne ve
studiích HAWK a HARRIER

HAWK


HARRIER




změna zrakové ostrosti od zahájení léčby Beovu 6 mg Beovu 6 mg přípravkem Beovu každých 12 týdnů ve 48. týdnu a 45 % v 96. týdnu. Mezi pacienty, kteří byli během prvního 12týdenního období identifikováni jako vhodní
k léčbě každých 12 týdnů, zůstalo v tomto režimu léčby 85 % a 82 % pacientů až do 48. týdne.
Z těchto pacientů zůstalo v tomto režimu léčby 82 % a 75 % pacientů až do 96. týdne.

Léčebný účinek v hodnocených podskupinách léčby, typ léze, rozsah léze, stav tekutin
Aktivita onemocnění byla hodnocena podle změn zrakové ostrosti a/nebo anatomických parametrů,
včetně CST, a/nebo přítomnosti IRF/SRF nebo sub-RPE. Aktivita onemocnění byla hodnocena po
celou dobu trvání studií. Anatomické parametry aktivity onemocnění byly ve 48. a 96. týdnu nižší u
Beovu než u afliberceptu
Rozdíl v procentu pacientů s aktivitou onemocnění v 16. týdnu byl u Beovu versus afliberceptu
statisticky významný p=0,0021
V obou studiích prokázal přípravek Beovu klinicky významné zlepšení od zahájení léčby v pre-
specifikovaném sekundárním cílovém parametru účinnosti podle výsledků hlášených pacienty pomocí
standardizovaného dotazníku NEI VFQ-25 Význam těchto změn byl podobný jako v publikovaných studiích, což odpovídá zisku 15 písmen
BCVA. Přínosy hlášené pacienty přetrvávaly i ve druhém roce.

Nebyly zjištěny významné rozdíly mezi přípravkem Beovu a afliberceptem ve změnách od zahájení
léčby do 48. týdne v celkovém skóre NEI VFQ a sub-škálách blízka, aktivity do dálky, postavení ve společnosti, duševní zdraví, zvládání svěřených úkolů, závislost
na jiných osobách, řízení motorových vozidel, barevné vidění a periferní vidění
Výsledky studijních ramen s Beovu ze studií HAWK a HARRIER, kde první 3 dávky přípravku
Beovu podávanými každých 8 nebo 12 týdnů, byly replikovány do populační
farmakokinetické/farmakodynamické modelové simulační studie, ve které první 2 nebo 3 dávky
přípravku Beovu podávanými každých 12 nebo 18 týdnů.


DME
Účinnost a bezpečnost přípravku Beovu byly hodnoceny ve dvou randomizovaných, multicentrických,
dvojitě maskovaných, aktivně kontrolovaných studiích fáze III s poškozením zraku způsobeným diabetickým makulárním edémem. Celkem 926 pacientů bylo
v těchto studiích léčeno po dobu dvou let Věkové rozmezí pacientů bylo od 23 do 87 let s průměrným věkem 63 let.

V obou studiích byli pacienti léčení brolucizumabem po prvních pěti dávkách 24aktivitě onemocnění. Aktivita onemocnění byla lékařem hodnocena během prvního 12týdenního
intervalu onemocnění upraven na 8 týdnů. Ve 2. roce studie KITE bylo možné pacientům bez prokázané aktivity
onemocnění prodloužit dávkovací interval na 16 týdnů. Aflibercept jako komparátor byl podáván
každých 8 týdnů po prvních 5 měsíčních dávkách.

Výsledky
Primárním parametrem účinnosti v těchto studiích byla změna BCVA od zahájení léčby do 52. týdne
měřená optotypem ETDRS s primárním cílem prokázat non-inferioritu přípravku Beovu vůči
afliberceptu v dávce 2 mg. V obou studiích byla prokázána non-inferiorita účinnosti přípravku Beovu
každých 8 týdnů
Výsledky studií KESTREL a KITE rovněž prokázaly non-inferioritu přípravku Beovu vůči
afliberceptu v dávce 2 mg v sekundárním parametru období 40. až 52. týdne
Zisky zrakové ostrosti pozorované v prvním roce byly zachovány i v druhém roce.

Podrobné výsledky obou studií jsou uvedeny v tabulce 3 a na obrázku 2 níže.

Tabulka 3 Změny zrakové ostrosti v 52. a 100. týdnu ve studiích fáze III – KESTREL a KITE

KESTREL KITE
Kritérium účinnosti Týden Beovu
Aflibercept
mg
Rozdíl
brolucizumab
– aflibercept
Beovu
Aflibercept
mg
Rozdíl
brolucizumab
– aflibercept
Změna BCVA od
zahájení léčby
optotypemnejmenších čtverců
52 9,10,-1,P < 0,001a
10,9,0,661,P < 0,001a
40-52 9,10,-1,P < 0,001a
10,9,0,P < 0,001a
100 8,10,10,8,Zisk alespoň
15 písmen BCVA od
zahájení léčby nebo
BCVA ≥ 84 písmen
52 36,0 40,1 -4,46,8 37,2 9,100 39,2 42,2 -3,50,4 36,9 13,BCVA: nejlepší korigovaná zraková ostrost studovaném oku bylo cenzurováno a nahrazeno poslední hodnotou před zahájením této alternativní léčby
ETDRS: studie časné léčby diabetické retinopatie SE: směrodatná chyba
a P-hodnota odkazující na hypotézu non-inferiority s hranicí non-inferiority 4,0 písmena

Obrázek 2 Průměrná hodnota změny zrakové ostrosti od zahájení léčby do 100. týdne ve
studiích KESTREL a KITE

KESTREL


KITE


Těchto zisků zrakové ostrosti bylo dosaženo u 55 % přípravkem Beovu každých 12 týdnů v 52. týdnu a u 44 % léčených přípravkem Beovu každých 12 týdnů nebo každých 12 týdnů /16 týdnů ve 100. týdnu. Mezi
pacienty, kteří byli během prvního 12týdenního období identifikováni jako vhodní k léčbě každých
12 týdnů, zůstalo v tomto režimu léčby v obou studiích přibližně 70 % pacientů až do 100. týdne. Ve
studii KITE ve 100. týdnu bylo 25 % pacientů léčeno přípravkem Beovu v 16týdenním intervalu.

04812162024283236404448525660646872768084889296100změna zrakové ostrosti od zahájení léčby
)
časBeovu 6 mg časBeovu 6 mg zraková ostrost při zahájení léčby, tloušťka centrální části sítnice při zahájení léčby, typ DME léze,
doba trvání DME od diagnózy, stav retinálních tekutinv celé populaci.

Ve studiích KESTREL a KITE byla aktivita onemocnění hodnocena po celou dobu trvání studií podle
změn zrakové ostrosti a/nebo anatomických parametrů, včetně CST, a/nebo přítomnosti IRF/SRF.
Redukce CST dosažené od zahájení léčby byly zachovány až do 100. týdne. Ve 100. týdnu byl podíl
pacientů s IRF/SRF nižší ve skupině s přípravkem Beovu se skupinou s afliberceptem v dávce 2 mg
Ve studiích KESTREL a KITE bylo hodnoceno skóre pokročilosti diabetické retinopatie diabetic retinopathy severity scoreKITE hodnotitelné skóre DRSS. Na základě souhrnné analýzy byla prokázána non-inferiorita
přípravku Beovu k afliberceptu v dávce 2 mg v podílu subjektů s nejméně 2stupňovým zlepšením
oproti výchozí hodnotě DRSS v 52. týdnu při stanovené hranici non-inferiority 10 %. Odhadované
podíly byly 28,9 % ve skupině s přípravkem Beovu a 24,9 % ve skupině s afliberceptem, což vedlo
k rozdílu v léčbě 4 % ≥2 stupně oproti výchozí hodnotě DRSS ve studii KESTREL celkem 32,8 % ve skupině s přípravkem
Beovu a 29,3 % ve skupině s afliberceptem v dávce 2 mg a ve studii KITE celkem 35,8 % ve skupině
s přípravkem Beovu a 31,1 % ve skupině s afliberceptem v dávce 2 mg.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Beovu u všech podskupin pediatrické populace ve schválené indikaci neovaskulární
AMD a DME