Ayvakyt

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EX18.

Mechanismus účinku

Avapritinib je inhibitor kinázy typu 1, který prokázal biochemickou aktivitu in vitro u mutací
PDGFRA D842V a KIT D816V spojovaných s rezistencí na imatinib, sunitinib a regorafenib při
polovičních maximálních inhibičních koncentracích a má vyšší potenciál proti klinicky relevantním mutacím v 11. exonu KIT, 11./17. exonu KIT
a 17. exonu KIT než proti enzymu divokého typu u KIT.

V buněčných testech avapritinib inhiboval autofosforylaci KIT D816V a PDGFRA D842V
s IC50 4 nM a 30 nM. V buněčných testech avapritinib inhiboval proliferaci v mutantních buněčných
liniích KIT, včetně buněčné linie myšího mastocytomu a buněčné linie lidské mastocytární leukemie.
Avapritinib rovněž vykazoval aktivitu inhibující růst v xenograftovém modelu myšího mastocytomu
s mutací exonu 17 KIT.

Farmakodynamické účinky

Potenciál prodloužení intervalu QT
Schopnost avapritinibu prodloužit interval QT byla hodnocena u 27 pacientů, kterým byl podáván
avapritinib v dávkách 300/400 mg jednou denně v otevřené, jednoramenné studii u pacientů s GIST.
Odhadovaná průměrná změna QTcF oproti výchozímu stavu byla 6,55 ms [CI]: 1,80 až 11,29Nebyl pozorován žádný účinek na srdeční frekvenci nebo srdeční vedení

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinické studie neresekovatelných nebo metastazujících GIST
Účinnost a bezpečnost avapritinibu byly hodnoceny v multicentrické, jednoramenné, otevřené klinické
studii a stavem výkonnosti pacientů se stavem 2 podle ECOGcelkem 217 pacientům.

Účinnost byla hodnocena na základě celkového výskytu odpovědi kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů RECISTcentrálním hodnocením
Dále celkem 239 pacientů bylo léčeno avapritinibem s relevantní počáteční dávkou v probíhající
otevřené randomizované klinické studii fáze 3 progrese pacientů dostalo v této klinické studii avapritinib po progresi onemocnění během léčby kontrolním
přípravkem regorafenibem doby léčby 8,9 měsíce u pacientů s GIST s přítomností mutace PDGFRA D842V zahrnutých do této
studie, která poskytuje určitá předběžná data pro srovnání bezpečnosti.

Mutace PDGFRA D842V

Celkem 38 pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím GIST s přítomností mutace PDGFRA
D842V bylo zařazeno do studie s avapritinibem s počáteční dávkou 300 mg nebo 400 mg jednou
denně. V klinické studii NAVIGATOR došlo u 71 % pacientů s neresekovatelným nebo
metastazujícím GIST s přítomností mutace PDGFRA D842V během léčby ke snížení dávek
na 200 mg nebo 100 mg jednou denně. Medián doby do snížení dávky byl 12 týdnů. Pacienti s GIST
museli mít neresekovatelné nebo metastazující onemocnění a dokumentovanou mutaci PDGFRA
D842V stanovenou lokálně dostupným diagnostickým testem. Po 12 měsících 27 pacientů stále
užívalo avapritinib, 22 % pacientů dostávalo dávku 300 mg jednou denně, 37 % dostávalo 200 mg
jednou denně a 41 % dostávalo 100 mg jednou denně.

Výchozími demografickými údaji a charakteristikami onemocnění byl medián věku 64 let
stav 1 a 5 % stav 2 podle ECOG> 5 cm u 58 %, 90 % podstoupilo předchozí chirurgickou resekci a medián počtu předchozích linií
inhibitorů tyrosinkinázy byl 1
Výsledky účinnosti ze studie BLU-285-1101 PDGFRA D842V jsou shrnuty v tabulce 5. Údaje představují medián doby následného
sledování 26 měsíců u všech pacientů s mutací PDGFRA D842V, kteří byli naživu, mediánu
celkového přežití přežití bez progrese byl 24 měsíců. U 98 % pacientů bylo radiograficky pozorováno zmenšení tumorů.


Tabulka 5. Výsledky účinnosti pro mutaci PDGFRA D842V u pacientů s GIST NAVIGATORParametr účinnosti n = mRECISTCR
PR 
95 DOR Zkratky: CI DOR = doba trvání odpovědi; mRECIST 1.1 = kritéria hodnocení odpovědi u solidních
nádorů v1.1 modifikovaná pro pacienty s neresekovatelným nebo metastazujícím GIST; n = počet
pacientů; NE responseORR je definována jako pacienti, kteří dosáhli CR nebo PR
ORR u pacientů s GIST s mutací PDGFRA D842V léčených počátečními dávkami 300 nebo 400 mg
jednou denně byla 95 % na základě centrálního radiologického hodnocení podle mRECIST v1.1.

Na základě předběžných výsledků probíhající studie BLU-285-1303 s regorafenibem D842V randomizovaných k avapritinibu léčených regorafenibem
Klinické studie u pokročilé systémové mastocytózy
Účinnost a bezpečnost avapritinibu byla hodnocena v multicentrické, jednoramenné, otevřené studii
fáze 2 nazvané BLU-285-2202 stav 0 až 3 podle ECOG. Pacienti s vysokým a velmi vysokým rizikem AHN, jako je AML nebo
vysoce rizikové MDS, a malignitami s pozitivním Philadelphia chromozomem byli vyloučeni. Byly
dovoleny léky v rámci paliativní a podpůrné péče. Populace s hodnotitelnou odpovědí podle
modifikovaných kritérií IWG-MRT-ECNM, na základě posouzení ústřední komisí, zahrnuje pacienty
s diagnózou AdvSM, kteří dostali alespoň 1 dávku avapritinibu, podstoupili alespoň 2 vyšetření kostní
dřeně po výchozím stavu a byli ve studii po dobu alespoň 24 týdnů nebo absolvovali návštěvu na
konci studie. Měřítkem primárního parametru účinnosti byla ORR podle modifikovaných kritérií
IWG-MRT-ECNM a dle rozhodnutí ústřední komise.
Ze 107 pacientů zařazených do studie 67 pacientů podstoupilo alespoň jednu předchozí systémovou
terapii a byli léčeni počáteční dávkou 200 mg perorálně jednou denně.

Hodnocení primárního cílového parametru účinnosti bylo založeno na celkem 47 pacientech
s AdvSM, hodnotitelných podle modifikovaných kritérií odpovědi IWG-MRT-ECNM a zařazených do
studie, kteří podstoupili alespoň jednu předchozí systémovou léčbu a užívali počáteční dávku 200 mg
avapritinibu jednou denně, přičemž 78,7 % pacientů dostávalo midostaurin, 17,0 % kladribin, 14,9 %
interferon alfa, 10,6 % hydroxykarbamid a 6,4 % azacytidin. U 37 kteří podstoupili alespoň jednu předchozí systémovou léčbu a užívali počáteční dávku 200 mg
avapritinibu, došlo v průběhu terapie k jednomu nebo více snížením dávky s mediánem doby do
snížení dávky 6 týdnů. Charakteristiky studované populace byly: medián věku 69 let 86 letbyl medián mastocytární infiltrace kostní dřeně 70 %, medián hladiny tryptázy v séru byl 325 ng/ml a
medián frakce mutantní alely KIT D816V
Výsledky účinnosti u pacientů s AdvSM zařazených do studie, kteří podstoupili alespoň jednu
předchozí systémovou léčbu a užívali počáteční dávku 200 mg avapritinibu jednou denně, s mediánem
doby sledování 12 měsíců, jsou shrnuty v tabulce 6.


Tabulka 6. Výsledky účinnosti u pacientů s pokročilou systémovou mastocytózou, kteří
podstoupili alespoň jednu předchozí systémovou terapii ve studii PATHFINDER
Parametr účinnosti Celkově ASM SM-AHN MCL
ORR1 podle modifikovaných
kritérií IWG-MRT-ECNM, n
spolehlivostiOdpověď podle kategorie
modifikovaných kritérií IWG-
MRT-ECNM, n CR
CRh
PR
CI
n = 28

19 n = 5

n = 19

13 n = 4

DOR 2 interval spolehlivostin = NR
n = NR
n = NR
n = NR
DOR po 12 měsících, % 100,0 100,0 100,0 100,DOR po 24 měsících, % 85,6 NE 83,3 NE
Doba do odpovědi medián n = 1,n = 2,n =1,n = 3,Doba do CR/CRh medián n = 3,n = 2,n= 5,n = NE
Zkratky: CI remise; CRh remise s částečným obnovením obrazu periferní krve; DOR = doba trvání odpovědi; NE = nelze
odhadnout; NR ORR podle modifikovaných kritérií IWG-MRT-ECNM je definována jako pacienti, kteří dosáhli CR,
CRh, PR nebo CI Odhad z Kaplan-Meierovy analýzy

Mezi pacienty léčenými avapritinibem v počáteční dávce 200 mg jednou denně po alespoň jedné
předchozí systémové léčbě došlo u 83,1 % pacientů k ≥ 50% poklesu mastocytů v kostní dřeni,
přičemž u 58,5 % pacientů došlo k úplné eliminaci agregátů mastocytů v kostní dřeni; u 88,1 %
pacientů došlo k ≥ 50% snížení sérové tryptázy a 49,3% snížení sérové tryptázy < 20 ng/ml; u 68,7 %
pacientů došlo k ≥ 50% snížení KIT D816V MAF v krvi a u 60,0% pacientů došlo k ≥ 35% snížení
objemu sleziny oproti výchozí hodnotě.

V podpůrné multicentrické, jednoramenné, otevřené studii fáze 1 nazvané BLU-285-alespoň jednu předchozí systémovou terapii a užívali počáteční dávku 200 mg avapritinibu jednou
denně, 73 %

Starší pacienti

Neresekovatelný nebo metastazující GIST
Čtyřicet dva procent pacientů, kteří dostávali přípravek AYVAKYT s počáteční dávkou 300 mg
a 400 mg jednou denně ve studii NAVIGATOR, bylo ve věku 65 let a starší. V porovnání s mladšími
pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly účinnosti. Pro použití avapritinibu u pacientů ve
věku 75 let nebo starších
Pokročilá systémová mastocytóza
Ze 47 pacientů, kteří dostávali přípravek AYVAKYT v počáteční dávce 200 mg
a kteří podstoupili alespoň jednu předchozí systémovou terapii ve studii PATHFINDER, bylo 64 % ve
věku 65 let nebo více, zatímco 21 % bylo ve věku 75 let a více. Nebyly pozorované žádné celkové
rozdíly v účinnosti mezi pacienty ve věku ≥ 65 let a pacienty ve věku < 65 let.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem AYVAKYT u jedné nebo více podskupin pediatrické populace
s relabujícím/refrakterním solidním tumorem s přítomností mutací v genech KIT nebo PDGFRA

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem AYVAKYT u všech podskupin pediatrické populace s mastocytózou o použití u pediatrické populace viz bod 4.2
Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení.
Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech.
Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto
léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.