Avastin

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika a imunomodulační léčiva, cytostatika, monoklonální
protilátky a konjugáty protilátka-léčivo, ATC kód: L01F G
Mechanismus účinku
Bevacizumab se váže na protein zvaný vaskulární endoteliální růstový faktor mediátor vaskulogeneze a angiogeneze, a tím inhibuje vazbu VEGF na jeho receptory, receptor Flt-vede k regresi nádorové cévní sítě, normalizuje přetrvávající cévní síť a brání vzniku nových
nádorových cév, a tím inhibuje růst nádoru.

Farmakodynamické účinky
Podávání bevacizumabu nebo jeho původní myší protilátky v modelech s xenotransplantáty nádorů
u nahých myší mělo za následek extenzivní protinádorovou aktivitu proti lidským malignitám, včetně
rakoviny tlustého střeva, prsu, slinivky břišní a prostaty. Byla inhibována progrese metastazujícího
onemocnění a snížena mikrovaskulární permeabilita.

Klinická účinnost

Metastazující karcinom tlustého střeva nebo konečníku

Bezpečnost a účinnost doporučené dávky metastazujícího karcinomu tlustého střeva nebo konečníku se zkoumaly ve třech randomizovaných
aktivně kontrolovaných klinických studiích v kombinaci s chemoterapií první linie založené
na podávání fluorpyrimidinu. Přípravek Avastin byl kombinován se dvěma chemoterapeutickými
režimy:

• AVF2107g: Týdenní režim dávkování irinotekan/bolus fluoruracil/kyselina folinová dobu 4 týdnů během každého 6-týdenního cyklu • AVF0780g: V kombinaci s fluoruracilem/kyselinou folinovou ve formě bolusu dobu 6 týdnů během každého 8týdenního cyklu • AVF2192g: V kombinaci s 5-FU/FA ve formě bolusu po dobu 6 týdnů během každého
8-týdenního cyklu první linie irinotekanem.

Byly provedeny další tři studie s bevacizumabem u pacientů s kolorektálním karcinomem: v první
onemocnění v první linii při předchozí léčbě bevacizumabem bevacizumab podáván v níže uvedených dávkách v kombinaci s režimy FOLFOX-fluorpyrimidin/oxaliplatina:

• NO16966: Přípravek Avastin 7,5 mg/kg tělesné hmotnosti každé 3 týdny v kombinaci s orálním
kapecitabinem a intravenózní oxaliplatinou každé 2 týdny v kombinaci s leukovorinem plus fluoruracilem podaným jako bolus a následnou
infuzí fluoruracilu, a s intravenózní oxaliplatinou
• E3200: Přípravek Avastin 10 mg/kg tělesné hmotnosti každé 2 týdny v kombinaci s
leukovorinem plus fluoruracilem podaným jako bolus a následnou infuzí fluoruracilu, a
s intravenózní oxaliplatinou
• ML18147: Přípravek Avastin 5,0 mg/kg tělesné hmotnosti každé 2 týdny nebo Avastin
7,5 mg/kg tělesné hmotnosti každé 3 týdny v kombinaci s fluorpyrimidinem/irinotekanem nebo
fluorpyrimidinem/oxaliplatinou u pacientů s progresí nemoci po léčbě bevacizumabem v první
linii. Použití režimu s irinotekanem nebo oxaliplatinou bylo zvoleno v závislosti na použití
oxaliplatiny nebo irinotekanu v první linii.

AVF2107g
Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou klinickou studii fáze III. s účinnou léčbou jako
kontrolou hodnotící působení přípravku Avastin v kombinaci s IFL jako léčby první linie
metastazujícího karcinomu tlustého střeva nebo konečníku. Osm set třináct pacientů bylo
randomizováno do tří skupin: kombinace IFL + placebo + Avastin pacienti, jakmile byla stanovena bezpečnost léčby přípravkem Avastin s režimem IFL a následně
uznána za přijatelnou. Se všemi léčbami se pokračovalo až do progrese onemocnění. Celkový
průměrný věk zúčastněných pacientů byl 59,4 let; celkový stav pacienta hodnocený podle škály ECOG
byl u 56,6 % pacientů 0, u 43 % hodnota 1 a u 0,4 % hodnota 2. 15,5 % pacientů podstoupilo
předchozí radioterapii a 28,4 % podstoupilo chemoterapii.

Primární proměnnou účinnosti ve studii bylo celkové přežití. Přidání přípravku Avastin k IFL
způsobilo statisticky významné prodloužení celkové doby přežívání, doby přežití bez progrese a
celkové četnosti odpovědí zaznamenán u všech specifikovaných podskupin pacientů, včetně těch rozdělených podle věku,
pohlaví, stupně ovlivnění běžných denních aktivit závažností onemocnění, místa výskytu primárního
nádoru, počtu zasažených orgánů a délky trvání metastazujícího onemocnění.

Výsledky týkající se účinnosti přípravku Avastin v kombinaci s chemoterapií IFL jsou uvedeny
v tabulce 4.

Tabulka 4: Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinického hodnocení
AVF2107g

AVF2107g
Skupina IFL + placebo
Skupina IFL + Avastina
Počet pacientů 411 Celkové přežití
Medián Doba přežití bez progrese
Medián Poměr rizik 0,54 Celková četnost odpovědí
Četnost a 5 mg/kg každé 2 týdny
b Vztažený ke kontrolní skupině 
 
U 110 pacientů, kteří byli randomizováni do léčebné skupiny 3 před ukončením tohoto ramene střední doba celkového přežití 18,3 měsíce a střední doba bez progrese
onemocnění 8,8 měsíců.

AVF2192g
Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, s účinnou léčbou jako kontrolou, klinickou studii
fáze II hodnotící účinnost a bezpečnost léčby přípravkem Avastin v kombinaci s 5-FU/FA jako léčby
první linie metastazujícího karcinomu tlustého střeva a konečníku u pacientů, kteří nebyli vhodnými
kandidáty k léčbě první linie irinotekanem. Sto pět pacientů bylo náhodně rozděleno do skupiny
užívající kombinaci 5-FU/FA + placebo a 104 pacienti v druhé skupině užívali kombinaci 5-FU/FA +
Avastin přípravku Avastin jednou za dva týdny k 5-FU/FA mělo za následek vyšší četnost objektivních
odpovědí na léčbu, významně delší období přežívání bez progrese onemocnění a trend k prodloužení
doby přežití v porovnání se samotnou chemoterapií 5-FU/FA.

AVF0780g
Jednalo se o randomizovanou, s účinnou léčbou jako kontrolou, otevřenou klinickou studii fáze II.
zkoumající působení přípravku Avastin v kombinaci s 5-FU/LV jako léčbu první linie metastazujícího
karcinomu tlustého střeva nebo konečníku. Průměrný věk pacientů byl 64 let, 19 % pacientů
podstoupilo předchozí chemoterapii a 14 % předchozí radioterapii. Sedmdesát jedna pacientů bylo
randomizováno do skupin užívajících buď 5-FU/FA ve formě bolusu nebo 5-FU/FA + Avastin
parametry studie byly četnost objektivních odpovědí na léčbu a doba přežití bez progrese onemocnění.
Přidání 5 mg/kg přípravku Avastin jednou za dva týdny k 5-FU/FA mělo za následek vyšší četnost
objektivních odpovědí na léčbu, delší doba přežití bez progrese onemocnění a trend k prodloužení
období přežití v porovnání se samotnou chemoterapií 5-FU/FA se účinnosti odpovídají výsledkům získaným z klinického hodnocení AVF2107g.

Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinických hodnocení AVF0780g a AVF2192g
zkoumající působení přípravku Avastin v kombinaci s chemoterapií 5-FU/FA jsou shrnuty v tabulce 5.

Tabulka 5: Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinických hodnocení AVF0780g
a AVF2192g

AVF0780g AVF2192g
5-FU/FA 5-FU/FA + Avastina 5-FU/FA + Avastinb 5-FU/FA + placebo 5-FU/FA + Avastin
Počet pacientů 36 35 33 105 Celkové přežití
Medián Poměr rizikDoba přežití bez progrese
Medián léčbu
Četnost Medián b 10 mg/kg jednou za 2 týdny
c Vztahující se ke kontrolní skupině
NR = nebylo dosaženo

NO16966

Dvojitě zaslepená 7,5 mg/kg v kombinaci s perorálním kapecitabinem a intravenózní oxaliplatinou podávanými v třítýdenním režimu nebo přípravek Avastin 5 mg/kg v kombinaci s leukovorinem plus
fluoruracilem podaným jako bolus a následnou infuzí fluoruracilu a s intravenózní oxaliplatinou
nezaslepenou část se dvěma rameny léčebných skupin v níž byli pacienti randomizováni do čtyř léčebných skupin FOLFOX-4 + placebo, XELOX + Avastin, FOLFOX-4 + Avastinpřípravku Avastin dvojitě zaslepená.

V části II klinického hodnocení bylo do každého ze 4 ramen randomizováno kolem 350 pacientů.

Tabulka 6: Léčebné režimy v klinickém hodnocení NO16966 tlustého střeva a konečníku
Léčba Úvodní dávka Režim
FOLFOX-4
nebo
FOLFOX-4 +
Avastin
Oxaliplatina 85 mg/m2 i.v. 2 h Oxaliplatina den Leukovorin den 1 a fluoruracil i.v. bolus/infuze, obojí den 1 a
Leukovorin 200 mg/m2 i.v. 2 h
Fluorouracil
400 mg/m2 i.v. bolus,
600 mg/m2 i.v. 22 h

Placebo nebo
Avastin
mg/kg i.v. 30-min
Den 1, před FOLFOX-4, každé 2 týdny
XELOX
nebo
XELOX+
Avastin
Oxaliplatina 130 mg/m2 i.v. 2 h Oxaliplatina den Kapecitabin orálně po dobu dvou týdnů
Kapecitabin 1000 mg/m2 perorálně
dvakrát denně


Placebo nebo
Avastin
7,5 mg/kg i.v. 30-min
Den 1, před XELOX, každé 3 týdny 
㔀 
Primárním parametrem hodnocení účinnosti byla doba bez progrese onemocnění. Toto klinické
hodnocení mělo dva primární cíle: prokázat, že režim XELOX nemá nižší účinnost než FOLFOX-4, a
prokázat, že přípravek Avastin v kombinaci s chemoterapií FOLFOX-4 nebo XELOX je účinnější než
chemoterapie samotná. Oba tyto primární cíle byly splněny:

• Byla prokázána non-inferiorita ramen s režimem XELOX ve srovnání s rameny s režimem
FOLFOX-4 při celkovém porovnání doby přežití bez progrese a doby celkového přežití
u hodnotitelné populace, která dokončila studii podle protokolu.

• Superiorita ramen obsahujících přípravek Avastin ve srovnání se samotnou chemoterapií byla
prokázána při zhodnocení doby přežití bez progrese všech registrovaných pacientů
Sekundární analýzy doby přežití bez progrese založené na hodnocení odpovědi „na léčbě“ potvrdily
významně vyšší klinický prospěch pro pacienty léčené přípravkem Avastin v tabulce 7analýze.

Tabulka 7 : Klíčové výsledky pro průkaz superiority NO16966
Cíle nebo XELOX
+ placebo
FOLFOX-4
nebo XELOX
+ Bevacizumab
Hodnota p
Primární cílový parametr
Střední doba přežití bez
灲潧㠬　Poměr rizik 〬⁰Střední doba přežití bez progrese
7,9 10,4 < 0,Poměr rizik 〬㘳
〬㔲Celková četnost odpovědí  
⠀49,2 % 46,5 %
Střední doba celkového přežití*Poměr rizik 〬㠹
〬㜶* Analýza celkového přežití dle klinických dat ke dni 31. ledna ** Primární analýza dle klinických dat ke dni 31. ledna a ve vztahu ke kontrolnímu rameni

V podskupině léčené režimem FOLFOX činila střední doba přežití bez progrese 8,6 měsíce
při podávání placeba a 9,4 měsíce u pacientů léčených bevacizumabem, poměr rizik = 0,89, 97,5 %
interval spolehlivosti 0,73; 1,08, p = 0,1871, odpovídající hodnoty v podskupině léčené režimem
XELOX byly 7,4 versus 9,3 měsíce, poměr rizik 0,77, 97,5 % interval spolehlivosti 0,63, 0,94,
p=0,0026.

Střední doba přežití činila 20,3 měsíce při podávání placeba a 21,2 měsíce u pacientů léčených
bevacizumabem v podskupině s režimem FOLFOX, poměr rizik 0,94, 97,5 % interval spolehlivosti
0,75, 1,16, p = 0,4937, odpovídající hodnoty v podskupině s režimem XELOX jsou 19,2 versus
21,4 měsíce, poměr rizik 0,84, 97,5 % interval spolehlivosti 0,68, 1,04, p = 0,0698.

ECOG E3200
Toto otevřené klinické hodnocení fáze III s aktivním kontrolním ramenem hodnotilo přípravek
Avastin 10 mg/kg v kombinaci s leukovorinem plus fluoruracilem podaným jako bolus a následnou
infuzí fluoruracilu a s intravenózní oxaliplatinou léčených pacientů s chemoterapií byla použita kombinace FOLFOX-4 ve stejných dávkách a režimu, jak je uvedeno v
tabulce 6 pro klinické hodnocení NO16966.

Primárním cílovým parametrem účinnosti v této studii byla celková doba přežití definovaná jako doba
od randomizace do úmrtí z jakýchkoli příčin. Bylo randomizováno 829 pacientů 293 Avastin + FOLFOX-4 a 244 Avastin monoterapieFOLFOX-4 vedlo ke statisticky významnému prodloužení doby přežití. Bylo pozorováno rovněž
statisticky významné prodloužení doby přežití bez progrese a zvýšení četnosti objektivních odpovědí

Tabulka 8: Výsledy účinnosti v klinickém hodnocení E
E FOLFOX-FOLFOX-
+ Avastina
Počet pacientůCelkové přežitíMedián Poměr rizik⠀瀠㴀‰Ⰰ〰ᄁMedián ⠀瀠< 0,0001Četnost objektivních odpovědíČetnost 8,6 % 22,2 %
a 10 mg/kg každé 2 týdny
b Ve vztahu ke kontrolnímu rameni

Nebyl nalezen významný rozdíl doby celkového přežití u pacientů léčených přípravkem Avastin
v monoterapii ve srovnání s pacienty léčenými režimem FOLFOX-4. Doba přežití bez progrese a
četnost objektivních odpovědí byly v rameni s přípravkem Avastin v monoterapii horší při porovnání
s ramenem FOLFOX-4.

MLToto randomizované, kontrolované otevřené klinické hodnocení fáze III hodnotilo přípravek Avastin
5,0 mg/kg každé 2 týdny nebo 7,5 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s režimem chemoterapie
s fluorpyrimidinem ve srovnání se samotným režimem chemoterapie s fluorpyrimidinem u pacientů s
metastazujícím kolorektálním karcinomem, u kterých došlo k progresi při první linii léčby režimem
obsahujícím bevacizumab.
Pacienti s histologicky potvrzeným metastazujícím kolorektálním karcinomem a s progresí nemoci
byli randomizováni v poměru 1:1 do 3 měsíců od ukončení léčby bevacizumabem v první linii k léčbě
chemoterapií s fluorpyrimidinem/oxaliplatinou nebo fluorpyrimidinem/irinotekanem chemoterapie zvolen v závislosti na chemoterapii v první liniibez bevacizumabu. Léčba byla podávána do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity. Primárním
cílovým parametrem bylo celkové přežití, které bylo definováno jako doba od randomizace do úmrtí
z jakýchkoli příčin.
Bylo randomizováno celkem 820 pacientů. Přidání bevacizumabu k režimu chemoterapie
s fluorpyrimidinem vedlo ke statisticky významnému prodloužení přežití pacientů s metastazujícím
kolorektálním karcinomem, u kterých došlo k progresi při první linii léčby režimem obsahujícím
bevacizumab
Tabulka 9: Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení ML18147
ML
režim chemoterapie s
fluorpyrimidinem/irinotekanem
nebo
fluorpyrimidinem/oxaliplatinou

režim chemoterapie s
fluorpyrimidinem/irinotekanem nebo
fluorpyrimidinem/oxaliplatinou +
Avastina
Počet pacientůCelkové přežití
Medián Poměr rizik〬⠀瀠㴀‰Ⰰ〰㘲Doba přežití bez progrese
Medián Poměr rizik〬㘸⠀瀠Četnost objektivních
odpovědí
Pacienti zahrnutí
do analýzy
406 Četnost 
Bylo zaznamenáno rovněž statisticky významné zlepšení přežití bez progrese. Četnost objektivních
odpovědí byla v obou léčebných ramenech nízká a rozdíl nebyl statisticky významný.

Ve studii E3200 byl u pacientů bevacizumabem dosud neléčených použit bevacizumab v dávce
odpovídající ekvivalentu 5 mg/kg/týden, zatímco ve studii ML18147 u pacientů bevacizumabem již
dříve léčených byl použit bevacizumab v dávce odpovídající ekvivalentu 2,5 mg/kg/týden. Možnost
vzájemného srovnání údajů o účinnosti a bezpečnosti mezi studiemi je omezena rozdíly studií,
zejména rozdílnými populacemi pacientů, předchozí expozicí bevacizumabu a režimy chemoterapie.
Obojí dávkování bevacizumabu odpovídající ekvivalentu 5 mg/kg/týden a 2,5 mg/kg/týden vedlo
ke statisticky významnému přínosu v celkovém přežití rizik 0,81 ve studii ML181470,68 ve studii ML18147
Metastazující karcinom prsu

Byly provedeny dvě velké studie fáze III, ve kterých byla hodnocena účinnost přípravku Avastin
v kombinaci se dvěma individuálními chemoterapeutiky měřená dobou přežití bez progrese, což byl
primární cílový parametr účinnosti těchto studií. V obou studiích bylo pozorováno klinicky a
statisticky významné zlepšení přežití bez progrese.

Níže jsou shrnuty výsledky přežití bez progrese pro individuální chemoterapeutika zahrnutá
v indikaci:
• Studie E2100 • Prodloužení střední doby přežití bez progrese o 5,6 měsíce, poměr rizik 0,• Studie AVF3694g • Prodloužení střední doby přežití bez progrese o 2,9 měsíce, poměr rizik 0,
Další podrobnosti o jednotlivých studiích a jejich výsledcích jsou uvedeny níže.

ECOG EOtevřené randomizované multicentrické klinické hodnocení E2100 s aktivně léčenou kontrolní
skupinou mělo za cíl vyhodnotit léčbu přípravkem Avastin v kombinaci s paklitaxelem u pacientek
s lokálně rekurentním nebo metastazujícím karcinomem prsu, které dosud nebyly léčeny chemoterapií
pro lokálně rekurentní nebo metastazující onemocnění. Pacientky byly randomizovány do skupiny
léčené pouze paklitaxelem po sobě s přestávkou 4. týdenAvastin onemocnění byla povolena. Adjuvantní léčba taxany byla přípustná, pouze pokud byla dokončena
alespoň 12 měsíců před vstupem pacientky do klinického hodnocení. Z celkového počtu
722 pacientek, které se účastnily klinického hodnocení a které již prodělaly předchozí léčbu
trastuzumabem nebo u nichž nebyla léčba trastuzumabem vhodná, měla většina pacientek HER-2 negativní onemocnění, u menšího počtu pacientek nebyla pozitivita HER-2 známa nebyla potvrzena chemoterapii, včetně 19 % pacientek již dříve léčených taxany a 49 % pacientek s předchozí léčbou
antracykliny. Pacientky s metastázami do centrálního nervového systému včetně pacientek s již
léčenými lézemi mozku nebo pacientky po resekci těchto lézí byly ze studie vyloučeny.

V klinickém hodnocení E2100 byly pacientky léčeny až do progrese onemocnění. Pokud bylo nutné
přerušit záhy chemoterapii, léčba samotným přípravkem Avastin pokračovala až do progrese
onemocnění. Charakteristiky pacientek byly obdobné v obou léčebných skupinách. Primárním
cílovým parametrem tohoto klinického hodnocení byla doba přežití bez známek progrese definovaná na základě vyhodnocení progrese onemocnění řešiteli studie. Kromě toho bylo provedeno
rovněž nezávislé zhodnocení cílového parametru. Výsledky klinického hodnocení jsou uvedeny
v tabulce 10.

Tabulka 10: Výsledky účinnosti zjištěné v klinickém hodnocení E2100:

Doba přežití bez progrese

Hodnocení řešiteli* Hodnocení nezávislým orgánem
Paklitaxel
Paklitaxel/Avastin
Paklitaxel
Paklitaxel/Avastin
Střední doba přežití bez
progrese 5,8 11,4 5,8 11,Poměr rizik
spolehlivosti0,421
0,483
Hodnota p < 0,0001 < 0,Četnost odpovědí Hodnocení řešiteli* ⠀渽⠀渽⠀⠀odpovědí 
 
Celkové přežití  
⠀⠀Střední doba celkového
přežití Poměr rizik  
⠹㔀〬㠶⠀〬㜲
Klinický přínos léčby přípravkem Avastin vyjádřený pomocí PFS byl pozorován ve všech předem
specifikovaných testovaných podskupinách metastazujících ložisek, adjuvantní chemoterapie v předchozí době a stanovení receptorů pro estrogen

AVF3694g
Studie AVF3694g byla multicentrická, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze III, jejímž
cílem bylo zhodnocení účinnosti a bezpečnosti přípravku Avastin v kombinaci s chemoterapií
ve srovnání s chemoterapií plus placebem v první linii léčby pacientů s HER2-negativním
metastazujícím nebo lokálně rekurentním karcinomem prsu.

Chemoterapie byla zvolena řešitelem před randomizací v poměru 2:1 k léčbě chemoterapie plus
přípravek Avastin nebo chemoterapie plus placebo. Možnosti chemoterapie zahrnovaly kapecitabin,
taxan epirubicin/cyklofosfamid, fluoruracil/doxorubicin/cyklofosfamid,
fluoruracil/epirubicin/cyklofosfamidpodávány v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny.

Tato studie sestávala ze zaslepené léčebné fáze, volitelné nezaslepené fáze po progresi a fáze
sledování přežití. V zaslepené léčebné fázi pacienti dostali chemoterapii a léčivý přípravek nebo placeboPo zdokumentované progresi nemoci, mohli pacienti, kteří vstoupili do volitelné nezaslepené fáze
studie, být léčeni nezaslepeným přípravkem Avastin společně se širokým spektrem léčby druhé linie.

Statistické analýzy byly provedeny nezávisle pro 1s přípravkem Avastin nebo placebem; 2nebo antracyklinem v kombinaci s přípravkem Avastin nebo placebem. Primárním cílovým
parametrem účinnosti této studie bylo stanovení doby přežití bez progrese dle hodnocení řešiteli.
Navíc byl primární cílový parametr hodnocen rovněž nezávislou komisí
Výsledky z konečné, protokolem definované analýzy této studie pro dobu přežití bez progrese a
četnosti odpovědí pro kohortu studie AVF3694g s kapecitabinem, které měly nezávislou statistickou
sílu, jsou uvedeny v tabulce 11. Jsou uvedeny rovněž výsledky explorativního hodnocení celkového
přežití po dalších 7 měsících sledování dostalo přípravek Avastin 62,1 % pacientů v rameni kapecitabin + placebo a 49,9 % pacientů v rameni
kapecitabin + Avastin.

Tabulka 11: Data o účinnosti ve studii AVF3694g: – Kapecitabina a Avastin/Placebo

Doba přežití bez progrese⠀渽′　㘩 
⠀渽㐰⠀渽′　㘩 
⠀渽㐰Střední doba přežití
bez progrese 㔬Poměr rizik proti
⠀ 
〬㘹
〬㔶㬀‰ⰸ㐩Četnost odpovědí ⠀渽⠀渽㌲㔀% pacientů s
objektivní odpovědí 
Celkové přežitíPoměr rizik 
⠀〬㠸
〬㘹㬀⠀bStratifikovaná analýza zahrnovala všechny progrese a úmrtí s výjimkou pacientů, u kterých byla protokolem
nespecifikovaná léčba zahájena před prokázáním progrese; data těchto pacientů byla cenzurována k datu
posledního zhodnocení nádoru před zahájením protokolem nespecifikované léčby.

Byla provedena nestratifikovaná analýza doby přežití bez progrese cenzurována pro protokolem nespecifikovanou léčbu před progresí nemoci. Výsledky těchto analýz
byly velmi podobné primárním výsledkům doby přežití bez progrese.

Nemalobuněčný plicní karcinom

První linie léčby nedlaždicového nemalobuněčného plicního karcinomu v kombinaci
s chemoterapeutickým režimem s platinou

Bezpečnost a účinnost přípravku Avastin podávaného spolu s chemoterapeutickým režimem s platinou
v první linii léčby pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem jiného typu než z dlaždicových
buněk, byla sledována v klinických hodnoceních E4599 a BO17704. V klinickém hodnocení E4599,
kdy byl podáván bevacizumab v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny bylo prokázáno delší celkové přežití.
Klinické hodnocení BO17704 prokázalo, že jak dávka 7,5 mg/kg podávaná každé tři týdny, tak dávka
15 mg/kg podávaná každé tři týdny, prodlužují dobu přežití bez progrese a zvyšují četnost odpovědí.

EE4599 byla otevřená, randomizovaná, aktivně kontrolovaná, multicentrická studie hodnotící přípravek
Avastin v první linii léčby pacientů s lokálně pokročilým výpotkemhistologického typu než s převahou dlaždicových buněk.

Pacienti byli randomizováni k léčbě chemoterapeutickým režimem s platinou karboplatina AUC = 6, oba léky v i.v. infuzi po maximálně 6 cyklů nebo PC v kombinaci s přípravkem Avastin v dávce 15 mg/kg v i.v. infuzi
podané vždy 1. den každého třítýdenního cyklu. Po dokončení šesti cyklů chemoterapie karboplatina +
paklitaxel nebo v případě předčasného ukončení chemoterapie pokračovali pacienti v rameni Avastin
plus karboplatina + paklitaxel v léčbě přípravkem Avastin v monoterapii podávaným každé 3 týdny až
do progrese. Do dvou ramen bylo randomizováno celkem 878 pacientů.

V průběhu klinického hodnocení 32,2 % medikací dostalo 7 – 12 dávek přípravku Avastin a 21,1 % přípravku Avastin.

Primárním cílovým parametrem studie bylo stanovení doby přežití. Výsledky jsou uvedeny
v tabulce 12.

Tabulka 12: Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení E

Rameno
Karboplatina/
Paklitaxel


Rameno
Karboplatina/ Paklitaxel
+
Avastin
15 mg/kg každé 3 týdny
Počet pacientůCelkové přežití
Medián Poměr rizik 
 
〬㠰
瀽〬〰Medián Poměr rizik 
 
〬㘵
瀼Celková četnost odpovědíČetnost  
ᄁⰀ 
ve skupině pacientů, kteří neměli adenokarcinom.

BOBO17704 je randomizované, dvojitě zaslepené klinické hodnocení fáze III s přípravkem Avastin
přidaným k cisplatině a gemcitabinu ve srovnání s placebem, cisplatinou a gemcitabinem u pacientů
s lokálně pokročilým nebo perikardiálním výpotkemkarcinomem jiného typu než s převahou dlaždicových buněk, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií.
Primárním cílovým parametrem bylo stanovení doby přežití bez progrese, sekundární cílový parametr
klinického hodnocení zahrnoval délku celkového přežití.

Pacienti byli randomizováni k léčbě chemoterapeutickým režimem s platinou, cisplatina 80 mg/mv intravenózní infuzi 1. den a gemcitabin 1250 mg/m2 v intravenózní infuzi 1. a 8. den každého
třítýdenního cyklu po dobu maximálně 6 cyklů Avastin v dávce 7,5 nebo 15 mg/kg v i.v. infuzi vždy 1. den každého třítýdenního cyklu. Po dokončení
chemoterapie mohli pacienti dostávat dále přípravek Avastin v monoterapii jednou za 3 týdny až
do progrese nebo nepřijatelné toxicity. Výsledky klinického hodnocení ukazují, že 94 % kvalifikovaných pacientů pokračovalo v léčbě přípravkem Avastin v 7. cyklu. Vysoký podíl pacientů
mohlo ovlivnit analýzu celkového přežití.

Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 13.

Tabulka 13: Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení BO

Cisplatina/
Gemcitabin/
placebo
Cisplatina/
Gemcitabin/Avastin
7,5 mg/kg každé týdny
Cisplatina/
Gemcitabin/Avastin
15 mg/kg každé týdny
Počet pacientůMedián Poměr rizik 0,[0,62;0,91]
0,[0,68;0,98]
Celková četnost odpovědía 20,1 % 34,1 %
30,4 %

a pacienti s měřitelným onemocněním při vstupu do studie

Celkové přežit 
Medián 13,1 13,13,Poměr rizik 0,[0,78; 1,11]
1,[0,86, 1,23]

První linie léčby nedlaždicového nemalobuněčného plicního karcinomu s aktivující mutací EGFR
v kombinaci s erlotinibem

JOStudie JO25567 byla randomizovaná, otevřená, multicentrická studie fáze II provedená v Japonsku
k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti přípravku Avastin při přidání k erlotinibu u pacientů
s nedlaždicovým nemalobuněčným plicním karcinomem s aktivující mutací EGFR IIIB/IV nebo rekurentní onemocnění.

Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití, četnost odpovědí, četnost kontroly
onemocnění, trvání odpovědi a bezpečnost.
Přítomnost mutace EGFR byla u každého pacienta stanovena před skríningem pacientů a 154 pacientů
bylo randomizováno buď k léčbě kombinací erlotinib + Avastin Avastin [15 mg/kg i.v. každé 3 týdny]v monoterapii do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity. Pokud nedošlo k progresi, nevedlo
v rameni erlotinib + Avastin ukončení jedné složky hodnocené léčby k ukončení složky druhé, jak
bylo stanoveno protokolem.

Výsledky účinnosti studie jsou uvedeny v tabulce 14.

Tabulka 14 Výsledky účinnosti studie JO
erlotinib
n = 77#
erlotinib + Avastin
n = 75#
Doba přežití bez progrese^ Medián

9,
16,Poměr rizik p-hodnota
0,54 0,Celková četnost odpovědí
Četnost p-hodnota

63,6 %
69,3 % 0,Celkové přežití* Medián

47,
47,Poměr rizik p-hodnota
0,81 0,# Celkem bylo randomizováno 154 pacientů ze studie před podáním jakékoli léčby
^ Zaslepené nezávislé hodnocení * Explorativní analýza: konečné hodnocení celkového přežití s klinickými daty do 31. října 2017, kdy zemřelo
přibližně 59 % pacientů.
Poměry rizik dle nestratifikované Coxovy regresní analýzy; NR = nedosaženo

Pokročilý a/nebo metastazující karcinom ledviny

Přípravek Avastin v kombinaci s interferonem alfa-2a v první linii léčby pacientů s pokročilým a/nebo
metastazujícím karcinomem ledviny
Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III byla provedena za účelem zhodnocení účinnosti
a bezpečnosti přípravku Avastin v kombinaci s interferonem IFN alfa-2a v první linii léčby pacientů s metastazujícím karcinomem ledviny. Ve studii bylo
randomizováno 649 pacientů Karnofského ≥ 70 %, bez metastáz do centrálního nervového systému a s přiměřenou funkcí orgánů.
U pacientů byla provedena nefrektomie pro primární karcinom ledviny. Přípravek Avastin v dávce
10 mg/kg byl podáván každé 2 týdny do progrese. IFN alfa-2a byl podáván po dobu až 52 týdnů nebo
do progrese v doporučené úvodní dávce 9 MIU třikrát týdně s možností redukce na 3 MIU třikrát
týdne ve dvou krocích. Pacienti byli stratifikování dle země a Motzerova skóre a léčebná ramena byla
s ohledem na prognostické faktory dobře vyvážena.

Primárním cílem klinického hodnocení bylo stanovení celkového přežití, sekundární cíle zahrnovaly
přežití bez progrese. Přidání přípravku Avastin k IFN-alfa-2a významně zvýšilo přežití bez progrese a
četnost objektivních odpovědí nádoru. Výsledky byly potvrzeny nezávislým radiologickým
přezkoumáním. Zlepšení primárního cíle celkového přežití o 2 měsíce bylo nicméně nevýznamné
byla po klinickém hodnocení léčena řadou nespecifikovaných protinádorových léků, včetně
antineoplastik, což mohlo ovlivnit analýzu celkového přežití.

Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 15.

Tabulka 15: Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení BO
BO Placebo+ IFNa Bvb + IFNa
Počet pacientů 322 Doba přežití bez progreseMedián Poměr rizik 
〬㘳 
〬㔲㬀‰Ⰰ㜵 
⠀瀠< 0,0001Četnost objektivních odpovědí pacientů s měřitelným onemocněním
N




Četnost odpovědí 12,8 % 31,4 %
a Interferon alfa-2a 9 MIU 3x týdně 
Celkové přežití
Medián Poměr rizik 
〬㤱 
〬㜶Ⱐㄬ㄰ 
⠀瀽〬 
䔀硰byly s přežitím silně spojeny následující faktory: pohlaví, počet bílých krvinek, destičky, ztráta tělesné
hmotnosti v 6 měsících před vstupem do klinického hodnocení, počet metastatických lokalizací, součet
nejdelších průměrů cílových lézí, Motzerovo skóre. Zohlednění těchto vstupních faktorů vede
k léčebnému poměru rizik 0,78 na 22 % redukci rizika úmrtí pacientů v rameni s přípravkem Avastin + IFN-alfa-2a ve srovnání
s ramenem s IFN-alfa-2a.

U 97 pacientů v rameni s IFN-alfa-2a a 131 pacientů v rameni s přípravkem Avastin byla dávka
IFN-alfa-2a redukována z 9 MIU na 6 nebo 3 MIU třikrát týdně, jak bylo předem stanoveno
protokolem. Snížení dávky IFN-alfa-2a neovlivnilo účinnost kombinace přípravku Avastin
s IFN-alfa-2a hodnocené dle četnosti pacientů bez příhody určující přežití bez progrese v průběhu
času, jak dokládá analýza podskupin. U 131 pacientů v rameni Avastin + IFN-alfa-2a, u nichž byla
dávka IFN-alfa-2a redukována 6 nebo 3 MIU a dále během klinického hodnocení zachována, byla
četnost případů bez příhody pro hodnocení přežití bez progrese po 6, 12 a 18 měsících 73, respektive 21 % ve srovnání s 61, 43 a 17 % v celé populaci léčené kombinací Avastin + IFN-alfa-2a.

AVFRandomizované, dvojitě zaslepené klinické hodnocení fáze II hodnotilo přípravek Avastin 10 mg/kg
každé 2 týdny se stejnou dávkou přípravku Avastin v kombinaci s denním podáváním erlotinibu
v dávce 150 mg u pacientů s metastazujícím světlebuněčným karcinomem ledviny. Do tohoto
klinického hodnocení bylo randomizováno celkem 104 pacientů, 53 k léčbě přípravkem Avastin
10 mg/kg každé 2 týdny plus placebo a 51 k léčbě přípravkem Avastin 10 mg/kg každé 2 týdny plus
erlotinibem 150 mg denně. Analýza primárního cílového parametru neprokázala rozdíl mezi ramenem
Avastin + placebo a ramenem Avastin + erlotinib 9,9 měsícek bevacizumabu nevedlo k prodloužení celkového přežití objektivní odpovědi p=0,5076
AVFToto klinické hodnocení fáze II porovnávalo bezpečnost a účinnost bevacizumabu oproti placebu.
Celkem 116 pacientů bylo randomizováno k léčbě bevacizumabem 3 mg/kg každé 2 týdny 10 mg/kg každé 2 týdny významné prodloužení doby do progrese ve skupině s 10 mg/kg ve srovnání se skupinou s placebem
onemocnění s hraniční významností pro dávku 10 mg/kg byla 10 %.

Epitelový nádor vaječníků, vejcovodů a primární nádor pobřišnice

Primární léčba karcinomu vaječníků

Bezpečnost a účinnost přípravku Avastin v úvodní léčbě pacientek s epitelovým nádorem vaječníků,
vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice byly studovány ve dvou studiích fáze III BO17707ve srovnání se samotným chemoterapeutickým režimem.

GOG-GOG-0218 byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze
III se třemi rameny, která hodnotila vliv přidání přípravku Avastin k osvědčenému režimu
chemoterapie klasifikace FIGO, verze z roku 1988pobřišnice.

Pacientky dříve léčené bevacizumabem nebo systémovou protinádorovou chemoterapií pro karcinom
vaječníků hormonální léčbou
Do tří ramen studie bylo rovnoměrně randomizováno celkem 1873 pacientů následovně:

• rameno CPP: Pět cyklů placeba a paklitaxelu až 15 měsíců léčby
• rameno CPB 15: Pět cyklů přípravku Avastin v kombinaci se 6 cykly karboplatiny podáváním samotného placeba po celkovou dobu až 15 měsíců léčby
• rameno CPB 15+: Pět cyklů přípravku Avastin v kombinaci se 6 cykly karboplatiny podáváním samotného přípravku Avastin 15 měsíců léčby.

Většina pacientek zařazených do studie byly bělošky 60 let v ramenech CPP a CPB15 a 59 let v rameni CPB15+; 29 % pacientek v ramenech CPP nebo
CPB15 a 26 % pacientek v rameni CPB15+ bylo starších než 65 let. Celkem přibližně 50 % pacientek
mělo při vstupu do studie GOG PS 0, 43 % GOG PS 1 a 7 % GOG PS 2. Většina pacientek měla
epitelový karcinom vaječníků primární nádor pobřišnice vejcovodů adenokarcinomu FIGO stadium III s optimální cytoredukcí s makroskopickou reziduální nemocí, 40 % stadium III
se suboptimální cytoredukcí a 26 % stadium IV.

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo zhodnocení doby přežití bez progrese dle progrese
nemoci stanovené řešitelem na podkladě radiologických snímků nebo hladin CA 125 nebo klinické
deteriorace dle protokolu. Dále byla provedena předem specifikovaná analýza s cenzurou při progresi
dle hladiny CA 125 a na podkladě rentgenologických snímků bylo provedeno rovněž nezávislé
zhodnocení doby přežití bez progrese.

Studie splnila primární cíl prodloužení doby přežití bez progrese. Pacientky, které byly léčeny
bevacizumabem v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s chemoterapií a dále dostávaly
bevacizumab samostatně bez progrese ve srovnání s pacientkami léčenými v úvodní léčbě samotnou chemoterapií a paklitaxel
U pacientek, které dostávaly bevacizumab pouze v kombinaci s chemoterapií a nepokračovaly
v samostatné léčbě bevacizumabem přežití bez progrese.

Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 16.

Tabulka 16: Výsledky účinnosti ve studii GOG-
Doba přežití bez progrese CPP
CPB CPB15+
Střední doba přežití bez progrese
⠀〬㠹 
⠀〬㜸㬀ㄬ〲〬㜰 
⠀〬㘱㬀　ⰀČetnost objektivních odpovědí⡮䌀⡮Celkové přežití⡮䍐䈀㄀㔀 
⡮䍐䈀㄀㔫 
⡮Střední celkové přežití Poměr rizik  
⠀㄀CA-125 a bez cenzury při léčbě mimo protokol zahájené před progresíVe vztahu ke kontrolnímu rameni; stratifikovaný poměr rizik.
Jednostranný log-rank test hodnoty p.
Stanovená hraniční hodnota p 0,0116.
Pacientky s měřitelným onemocněním při vstupu do studie.
Konečná analýza celkového přežití provedena v době, kdy zemřelo 46,9 % pacientek.

Byly provedeny předem specifikované analýzy doby přežití bez progrese, všechny s daty k 29. září
2009. Výsledky těchto předem specifikovaných analýz jsou následující:

• Protokolem specifikovaná analýza doby přežití bez progrese dle hodnocení řešiteli
zahájené před progresíspolehlivosti: 0,61-0,83, 1-stranný log-rank test hodnota p<0,0001CBP 15+ a CPP a střední dobou přežití bez progrese 10,4 měsíce v rameni CPP a
14,1 měsíce v rameni CPB 15+.

• Primární analýza doby přežití bez progrese dle hodnocení řešiteli dle CA-125 a při léčbě mimo protokol před průkazem progresepoměr rizik 0,62 p < 0,000112,0 měsíce v rameni CPP a 18,2 měsíce v rameni CPB 15+.

• Analýza doby přežití bez progrese dle nezávislé hodnotící komise mimo protokol před průkazem progreseinterval spolehlivosti: 0,50-0,77, 1-stranný log-rank test hodnoty p < 0,0001ramen CBP 15+ a CPP a střední dobou přežití bez progrese 13,1 měsíce v rameni CPP a
19,1 měsíce v rameni CPB 15+.

Výsledky analýzy přežití bez progrese v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu cytoredukce jsou
shrnuty v tabulce 17. Tyto výsledky demonstrují robustnost analýzy přežití bez progrese uvedené
v tabulce 16.

Tabulka 17: Výsledky přežití bez progrese1 v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu
cytoredukce ve studii GOG-
Randomizované pacientky s onemocněním stCPBCPB15+
Střední přežití bez progrese 0,0,Randomizované pacientky s onemocněním stadia III se sub-optimální cytoredukcí CPP Střední přežití bez progrese ⠀0,0,Randomizované pacientky s onemocněním stadia IV
CPP
CPBCPB15+
Střední přežití bez progrese Poměr rizik  
⠀0,90
0,64
Řešiteli provedená protokolem GOG specifikovaná analýza přežití bez progrese CA-125 a bez cenzury při zahájení protokolem nespecifikované léčby před progresí nemoci2010.
S makroskopickou reziduální nemocí.
3,7 % ze všech randomizovaných pacientek mělo onemocnění stadia IIIB.
Ve vztahu ke kontrolnímu rameni.

BO17707 BO17707 byla multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná, otevřená studie fáze III se dvěma
rameny, která porovnávala vliv přidání přípravku Avastin ke karboplatině a paklitaxelu u pacientek
s epitelovým nádorem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice stadia I nebo IIA dle
FIGO použita klasifikace FIGO, verze z roku 1988.

Pacientky dříve léčené bevacizumabem nebo systémovou protinádorovou chemoterapií pro karcinom
vaječníků hormonální léčbou
Do dvou ramen studie bylo rovnoměrně randomizováno celkem 1528 pacientek následovně:

• rameno CP: Karboplatina • rameno CPB 7,5+: Karboplatina plus přípravek Avastin zahájena do 4 týdnů od operace, bylo podávání přípravku Avastin zahájeno od cyklu chemoterapie, pokud byla léčba zahájena v odstupu více než 4 týdnů od operace, byl
přípravek Avastin podáván od cyklu 1
Většina pacientek zařazených do studie byly bělošky byl 57 let, 25 % pacientek v každém léčebném rameni bylo ve věku 65 let nebo více a přibližně 50 %
pacientek mělo ECOG PS 1; 7 % pacientek v každém léčebném rameni mělo ECOG PS 2. Většina
pacientek měla epitelový karcinom vaječníků a karcinom vejcovodů FIGO stadium III stadium II rameni Incidence každého histologického podtypu epitelového karcinomu vaječníků byla v obou ramenech
podobná, 69 % pacientek mělo histologický typ serózního adenokarcinomu.

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo stanovení doby přežití bez progrese dle hodnocení
řešiteli za použití RECIST.

Studie splnila primární cíl prodloužení doby přežití bez progrese. Pacientky, které byly léčeny
bevacizumabem v dávce 7,5 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s chemoterapií a dále dostávaly
bevacizumab po dobu až 18 cyklů, měly statisticky významné zlepšení doby přežití bez progrese
ve srovnání s pacientkami léčenými v úvodní léčbě samotnou chemoterapií
Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 18.

Tabulka 18: Výsledky účinnosti ve studii BO17707
Doba přežití bez progrese

CP
CPB7,5+
Střední doba přežití bez progrese [95% interval spolehlivosti] 0,86
[0,75; 0,98]
Četnost objektivních odpovědí⡮䌀⡮Četnost odpovědíCelkové přežití⡮䌀⡮Střední přežití Poměr rizik 
嬀〬㤹⁛　Ⰰ⠀㄀Doba přežití bez progrese hodnocená řešiteli, analýza dat k 30. listopadu 2010.
Konečná analýza celkového přežití v době, kdy zemřelo 46,7 % pacientek, analýza provedena k datu 31. března
2013.

Primární analýza doby přežití bez progrese dle hodnocení řešiteli s daty k 28. únoru 2010 vykazuje
nestratifikovaný poměr rizik 0,79 hodnoty p = 0,0010v rameni CPB7,5+.

Výsledky analýzy přežití bez progrese v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu cytoredukce jsou
shrnuty v tabulce 19. Tyto výsledky demonstrují robustnost primární analýzy přežití bez progrese
uvedené v tabulce 18.

Tabulka 19: Výsledky přežití bez progrese1 v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu
cytoredukce ve studii BO17707
Randomizované pacientky s onemocněním st CPB7,5+
Střední přežití bez progrese 0,Randomizované pacientky s onemocněním stadia III se sub-optimální cytoredukcí CP Střední přežití bez progrese ⠀0,Randomizované pacientky s onemocněním stadia IV
CP
CPB7,5+
Střední přežití bez progrese ⠀0,74
Přežití bez progrese hodnocené řešiteli s daty k 30. listopadu 2010.
S nebo bez makroskopické reziduální nemoci.
5,8 % ze všech randomizovaných pacientek mělo onemocnění stadia IIIB.
Ve vztahu ke kontrolnímu rameni.

Rekurentní karcinom vaječníků

Bezpečnost a účinnost přípravku Avastin při léčbě rekurence epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů
nebo primárního nádoru pobřišnice byly studovány ve třech klinických studiích fáze III MO22224 a GOG-0213
• Studie AVF4095g hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s karboplatinou
a gemcitabinem s následnou monoterapií bevacizumabem u pacientek s rekurencí epitelového
nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice citlivého k platině.
• Studie GOG-0213 hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s karboplatinou
a paklitaxelem s následnou monoterapií bevacizumabem u pacientek s rekurencí epitelového
nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice citlivého k platině.
• Studie MO22224 hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s paklitaxelem,
topotekanem nebo pegylovaným liposomálním doxorubicinem u pacientek s rekurencí
epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice rezistentního
k platině.

AVF4095g
V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III hodnocena bezpečnost a účinnost přípravku Avastin v léčbě pacientek s rekurentním epitelovým
nádorem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice citlivým k platině, které dosud
nebyly léčeny chemoterapií pro rekurentní onemocnění nebo bevacizumabem. Studie porovnávala
účinek přidání přípravku Avastin ke karboplatině a gemcitabinu a následného podávání přípravku
Avastin samotného až do progrese oproti samotné chemoterapii karboplatina a gemcitabin.

Do studie byly zařazeny pouze pacientky s histologicky potvrzeným rekurentním epitelovým nádorem
vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice, pokud došlo k rekurenci v odstupu
> 6 měsíců po léčbě režimem chemoterapie s platinou, a které dosud nebyly léčeny chemoterapií
pro rekurenci a nebyly dosud léčeny bevacizumabem nebo jiným inhibitorem růstového faktoru
cévního endotelu
Celkem 484 pacientek s měřitelným onemocněním bylo randomizováno v poměru 1:1 do jednoho
z ramen:
• Karboplatina každé 3 týdny 6 nebo až 10 cyklů a následně placebo do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity
• Karboplatina týdny
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo zhodnocení přežití bez progrese stanovené řešiteli
za použití modifikovaného RECIST 1.0. Další parametry zahrnovaly objektivní odpověď, trvání
odpovědi, celkové přežití a bezpečnost. Bylo provedeno rovněž nezávislé hodnocení primárního
parametru.

Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 20.

Tabulka 20: Výsledky účinnosti ve studii AVF
Doba přežití bez progrese
Hodnocení řešiteli Nezávislé hodnocení
Placebo +
karboplatina/
gemcitabin
Avastin +
karboplatina/
gemcitabin
Placebo +
karboplatina/
gemcitabin
Avastin +
karboplatina/
gemcitabin
Bez cenzury při léčbě
mimo protokol
Střední přežití bez
progrese Poměr rizik 
⠀　Ⰰ㔲㐠嬰Ⰰ㐲㔀㬀S cenzurou při léčbě
mimo protokol
Střední přežití bez
瀀Poměr rizik 
⠀　Ⰰ㐸㐠嬰ⰀČetnost ⠀⠀⠀Celkové přežití 
⠀⠀Střední celkové přežití 
⠀měsícePoměr rizik 
⠀ 
Analýza přežití bez progrese v podskupinách dle doby mezi posledním podáním platiny a rekurencí je
shrnuta v tabulce 21.

Tabulka 21: Přežití bez progrese dle doby od poslední léčby platinou do rekurence

Hodnocení řešiteli
Doba od poslední léčby platinou
do rekurence
Placebo +
karboplatina/gemcitabin
Avastin +
karboplatina/gemcitabin
- 12 měsíců Medián 8,0 11,Poměr rizik⠀　Ⰰ㐱⠰Ⰰ> 12 měsíců Medián 9,7 12,Poměr rizik  
⠀　Ⰰ㔀㔀⠰Ⰰ㐱 
GOG-Randomizovaná, kontrolovaná, otevřená studie fáze III GOG-0213 hodnotila bezpečnost a účinnost
přípravku Avastin v léčbě pacientek s rekurencí epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů nebo
primárního nádoru pobřišnice citlivého k platině bez předchozí chemoterapie po rekurenci. Předchozí
anti-angiogenní terapie nebyla kritériem pro vyřazení. Studie hodnotila účinek přidání přípravku
Avastin ke kombinaci karboplatiny a paklitaxelu s následnou monoterapií přípravkem Avastin do
progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity ve srovnání se samotnou kombinací karboplatiny a
paklitaxelu.

Celkem bylo randomizováno 673 pacientek ve stejném poměru do následujících dvou léčebných
ramen:
• Rameno KP: Karboplatina cyklech.
• Rameno KPB: Karboplatina Avastin Avastin
Většina pacientek v ramenu KP 60,0 let v ramenu KP a 59,0 let v ramenu KPB. Většina pacientek do věkové kategorie < 65 let. Výchozí GOG PS byl u většiny pacientek v obou léčebných ramenech u 0,9 % pacientek v ramenu KP a u 1,2 % pacientek v ramenu KPB.

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese onemocnění v tabulce 22.

Tabulka 22 Výsledné údaje o účinnosti1,2 ze studie GOG-
Primární cílový parametr
Celkové přežití KPB
Medián OS Hodnota p 0,Poměr rizik Hodnota p 0,Sekundární cílový parametr
Doba do progrese Medián PFS Hodnota p < 0,1 Konečná analýza
Hodnocení nádoru a hodnocení odpovědi prováděli zkoušející lékaři za pomoci kritérií GOG RECIST guideline
a Poměr rizik byl stanoven odhadem na základě Coxova modelu poměrných rizik stratifikovaného podle délky intervalu bez
platiny před zařazením do studie podle elektronického záznamu subjektu hodnocení chirurgické cytoredukce Ano/Ne cytoredukce; Ne = není kandidátka nebo nesouhlasila s cytoredukcízařazením do studie podle registračního formuláře a sekundárního statusu chirurgické cytoredukce Ano/Ne.

Studie splnila primární cíl zlepšení OS. Léčba přípravkem Avastin 15 mg/kg každé 3 týdny
v kombinaci s chemoterapií Avastinem do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity vedla podle údajů získaných z eCRF ke
klinicky smysluplnému a statisticky významnému zlepšení OS ve srovnání s léčbou samotnou
kombinací karboplatiny a paklitaxelu.

MOStudie MO22224 hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií
u pacientek s rekurencí epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice
rezistentního k platině. Tato studie byla navržena jako otevřená, randomizovaná, dvouramenná studie
fáze III hodnotící bevacizumab plus chemoterapii Celkem do studie bylo zařazeno 361 pacientek s podáním buď chemoterapie samostatně topotekan nebo pegylovaný liposomální doxorubicin
• CHT rameno • Paklitaxel 80 mg/m2 ve formě 1hodinové intravenózní infuze ve dnech 1, 8, 15 a 22,
každé 4 týdny.
• Topotekan 4 mg/m2 ve formě 30minutové intravenózní infuze ve dnech 1, 8 a 15,
každé 4 týdny. Případně může být podána dávka 1,25 mg/m2 po dobu 30 minut
ve dnech 1-5 každé 3 týdny.
• Pegylovaný liposomální doxorubicin 40 mg/m2 ve formě intravenózní infuze
mg/min pouze v den 1, každé 4 týdny. Po cyklu 1 může být léčivo podáno jako
1hodinová infuze.

• CHT+BV rameno • Zvolená chemoterapie byla kombinována s bevacizumabem 10 mg/kg intravenózně
každé 2 týdny o kombinaci s topotekanem 1,25 mg/m2 ve dnech 1-5 každé 3 týdny
Vhodné pacientky měly epiteliální nádor vaječníků, vejcovodů nebo primární nádor pobřišnice
s progresí <6 měsíců po předchozí léčbě platinou sestávající z minimálně 4 cyklů léčby platinou.
Pacientky měly mít očekávané přežití ≥12 týdnů a neměly předchozí radioterapii na oblast pánve nebo
břicha. Většina pacientek měla onemocnění stadia FIGO IIIc nebo IV. Většina pacientek v obou
ramenech měla stav tělesné výkonnosti + BV: 61,2 %versus 9,0 % ramenech CHT respektive CHT + BV. Informace o rase jsou k dispozici u 29,3 %
pacientek a téměř všechny jsou bělošky. Střední věk pacientek byl 61,0 roku Celkem 16 byla 8,8 % v rameni CHT a 43,6 % v rameni CHT + BV 2-3v rameni CHT. U pacientek ve věku >65 let byla četnost ukončení léčby kvůli nežádoucímu účinku
8,8 % v rameni CHT a 50,0 % v rameni CHT + BV. Poměr rizik pro přežití bez progrese byl 0,47 interval spolehlivosti: 0,31-0,67
Primární cílový parametr účinnosti byla doba přežití bez progrese se sekundárními cílovými parametry
účinnosti zahrnujícími četnost objektivní odpovědi a celkové přežití. Výsledky jsou uvedeny
v tabulce 23.

Tabulka 23 Výsledky účinnosti ve studii MO
Primární cílový parametr účinnosti
Doba přežití bez progrese*
Chemoterapie Chemoterapie +
bevacizumab
Medián Poměr rizik 
⠀瀀Sekundární cílové parametry účinnosti
Četnost objektivní odpovědi**  
瀀Celkové přežití ⠀渽䌀栀敭⠀渽ᄃ䵥搀Poměr rizik 
⠀瀀穡⁢**Randomizované pacientky s měřitelným onemocněním při vstupu do studie.
***Konečná analýza celkového přežití byla provedena po výskytu 266 úmrtí, což představuje 73,7 % zařazených
pacientek.

Klinická studie splnila svůj primární cíl zlepšit dobu přežití bez progrese. Ve srovnání s pacientkami
léčenými chemoterapií samostatně rezistentního k platině, měly pacientky, které dostávaly bevacizumab v dávce 10 mg/kg každé 2 týdny
nemoci nebo nepřijatelné toxicity, statisticky významné zlepšení doby přežití bez progrese.
Explorativní analýzy doby přežití bez progrese a celkového přežití v jednotlivých kohortách dle
chemoterapie
Tabulka 24: Explorativní analýzy doby přežití bez progrese a celkového přežití v jednotlivých
kohortách dle chemoterapie

Chemoterapie

Chemoterapie+
bevacizumab

Paklitaxel n=Střední 搀潢progrese
3,9 9,Poměr riz楫〬㐷Střední dobaᆪⰲPoměr rizik 〬㘴⁛〬㐱㬀‰ⰹ㥝 
Topotekan n=Střední 搀潢progrese
2,1 6,Poměr rizik 〬Střední doba celkového přež楴

13,3 13,Poměr rizik ㄬ〷⁛〬㜰㬀PLD n=Střední 搀潢progrese
3,5 5,Poměr rizik 〬㔀Střední doba celkového přežití

14,1 13,Poměr rizik 〬㤱⁛〬㘱㬀 
Karcinom děložního čípku

GOG-Účinnost a bezpečnost přípravku Avastin v kombinaci s chemoterapií paklitaxel a topotekankarcinomem děložního čípku byla hodnocena v randomizované, čtyřramenné, otevřené, multicentrické
studii fáze III GOG-0240.

Celkem 452 pacientek bylo randomizováno do jednoho z ramen:

• Paklitaxel 135 mg/m2 intravenózně po dobu 24 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/mintravenózně v den 2 každé 3 týdny; nebo
Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m2 intravenózně
v den 2 Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m2 intravenózně
v den 1
• Paklitaxel 135 mg/m2 intravenózně po dobu 24 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/mintravenózně v den 2 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 2 Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m2 intravenózně
v den 2 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 2 Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m2 intravenózně
v den 1 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 1
• Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a topotekan 0,75 mg/mintravenózně po dobu 30 minut ve dnech 1-3
• Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a topotekan 0,75 mg/mintravenózně po dobu 30 minut ve dnech 1-3 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den
Vhodné pacientky měly přetrvávající, rekurentní nebo metastazující dlaždicobuněčný karcinom,
adenoskvamózní karcinom nebo adenokarcinom děložního čípku, u kterých nebylo možné provést
kurativní chirurgickou léčbu a/nebo radiační terapii a které neměly předchozí léčbu bevacizumabem
nebo jinými inhibitory VEGF nebo receptorů VEGF.

Střední věk byl 46,0 let s chemoterapií podávanou samostatně a 7,5 % u pacientek ve skupině a chemoterapií + přípravkem
Avastin bylo ve věku nad 65 let.
Ze 452 pacientek randomizovaných na začátku studie, většina pacientek byly bělošky ve skupině se samotnou chemoterapií a 75,3 % ve skupině chemoterapie + Avastindlaždicobuněčný karcinom chemoterapie + Avastinchemoterapií a 82,8 % ve skupině chemoterapie + Avastinve skupině se samotnou chemoterapií a 76,2 % ve skupině chemoterapie + Avastinlymfatických uzlin Avastinve skupině chemoterapie + Avastin
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití. Sekundární cílové parametry účinnosti
zahrnovaly přežití bez progrese a četnost objektivních odpovědí. Výsledky z primární a následné
analýzy jsou uvedeny v tabulce 25 studii
Tabulka 25 Výsledky účinnosti ze studie GOG-0240 podle léčby přípravkem Avastin

Chemoterapie
Primární cílový parametr účinnosti
Celkové přežití – primární analýzaStřední doba Celkové přežití – následná analýzaStřední doba Pomě⡰㔬Sekundární cílové parametry účinnosti
Přežití bez progrese – primární analýzaStřední přežití bez progrese Nejlepší celková odpověď – primární analýzaPacienti s odpovědí 95% interval spolehlivosti pro četnost odpovědí3 [27,6 %; 40,4 %] [38,8 %; 52,1 %]
Rozdíl četnostíodpovědí㐀 
嬲Ⰰ㐀瀀
䍨㄀odpověď; procento vypočítané u pacientek s onemocněním měřitelným při vstupu do studie
95% interval spolehlivosti pro jeden vzorek za použití binomické Pearson-Clopperovy metody
Přibližný 95% interval spolehlivosti rozdílu dvou četností za použití Hauck-Andersonovy metody
log-rank test Primární analýza provedena ke 12. prosinci 2012 a je považována za konečnou analýzu
Následná analýza provedena k 7. březnu 8 p-hodnota pouze pro popisný účel

Tabulka 26 Výsledky celkového přežití ze studie GOG-0240 při léčbě v klinické studii

Porovnání léčby Další faktor
Celkové přežití – primární
analýzaPoměr rizik spolehlivostiCelkové přežití – následná
analýzaPoměr rizik spolehlivostiAvastin versus
bez Avastinu
Cisplatina +
Paklitaxel

Topotekan +
Paklitaxel
0,72 p = 0,06090,76 p = 0,10610,75 p = 0,05840,79 p = 0,1342
Topotekan +
Paklitaxel versus
Cisplatina +
Paklitaxel
Avastin 1,15 p = 0,41461,15 p = 0,3769bez Avastinu 1,13 p = 0,48251,08 p = 0,6267Primární analýza provedena k 12. prosinci 2012 a je považována za konečnou analýzu
Následná analýza provedena k 7. březnu 2014; p-hodnoty pouze pro popisný účel

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit
výsledky studií u všech podskupin pediatrické populace v indikacích karcinom prsu, adenokarcinom
tlustého střeva a konečníku, karcinom plic ledviny a ledvinné pánvičky mesoblastického nefromu, medulárního karcinomu ledviny a rhabdoidního nádoru ledvinyvaječníků rhabdomyosarkomů a nádorů z germinálních buněksarkomů
Gliom vysokého stupně malignity
Ve dvou studiích provedených dříve s celkem 30 dětmi ve věku > 3 roky s relabujícím nebo
progredujícím gliomem vysokého stupně nebyla při léčbě bevacizumabem a irinotekanem pozorována
protinádorová aktivita diagnostikovaným gliomem vysokého stupně není dostatek informací.

• V jednoramenné studii vysokého stupně mimo pons astrocytomem [stupeň III] a 1 s anaplastickým oligodendrogliomem [stupeň III]bevacizumabem s CPT-11 účinky zahrnovaly arteriální hypertenzi a únavu a rovněž ischemii CNS s akutním
neurologickým deficitem.

• V retrospektivně hodnocené sérii pacientů léčených v jednom zařízení 12 dětí s relabujícím nebo progredujícím gliomem vysokého stupně se stupněm IIItýdny. Nebylo dosaženo žádné úplné odpovědi a byly pozorovány 2 částečné odpovědi

V randomizované studii fáze II nově diagnostikovaným supratentoriálním nebo infratentoriálním cerebelárním nebo pedunkulárním
gliomem vysokého stupně malignity
Studie nedosáhla primárního cílového parametru představujícího významné zlepšení přežití bez příhod
když byl bevacizumab přidán k RT/T rameni v porovnání s RT/T samotným spolehlivosti: 0,90; 2,30relevantních podskupin. Tyto výsledky u všech sekundárních cílových parametrů výskytu celkové odpovědi a celkového přežití hodnocené zkoušejícímžádné zlepšení spojené s přidáním bevacizumabu k RT/T rameni v porovnání s ramenem s RT/T
samotným.

Přidání přípravku Avastin k RT/T neprokázalo klinický prospěch ve studii BO25041 u hodnotitelných dětských pacientů s nově diagnostikovaným supratentoriálním nebo infratentoriálním
cerebelárním nebo pedunkulárním gliomem vysokého stupně malignity použití v pediatrické populaci viz bod 4.2
Sarkom měkkých tkání
V randomizované studii fáze II s nově diagnostikovaným sarkomem měkkých tkání typu rhabdomyosarkomu a non-
rhabdomyosarkomu absolvovaly děti standardní léčbu po které následovala udržovací léčba vinorelbinem a cyklofosfamidemprimární analýzy primární cílový parametr přežití bez příhod hodnocení neprokázal statisticky významný rozdíl mezi oběma léčebnými rameny; poměr rizik
hodnocení byl rozdíl v poměru celkové odpovědi 18 % oběma léčebnými rameny u několika pacientů s hodnotitelným nádorem na počátku léčby, kteří měli
potvrzenou odpověď před podáním jakékoliv lokální léčby: 27/75 pacientů spolehlivosti: 25,2 %; 47,9 %spolehlivosti: 40,9 %; 66,6 %celkového přežití neprokázala u této populace pacientů žádný významný klinický přínos přidání
bevacizumabu k chemoterapii.

Přidání přípravku Avastin ke standardní léčbě v klinické studii BO20924 neprokázalo klinický
prospěch u 71 hodnotitelných dětských pacientů s metastazujícím rhabdomyosarkomem a non-rhabdomyosarkomem měkkých tkání o použití v pediatrické populaci v bodě 4.2
Incidence nežádoucích příhod včetně nežádoucích příhod stupně ≥ 3 a závažných nežádoucích příhod
byla v obou léčebných ramenech podobná. V žádném léčebném ramenu se nevyskytly žádné
nežádoucí příhody vedoucí k úmrtí; všechna úmrtí byla připsána progresi onemocnění. Zdá se, že tato
pediatrická populace přidání bevacizumabu k multimodální standardní léčbě snášela.