Amifampridine serb

Absorpce

Perorálně podaný amifampridin se u člověka rychle absorbuje a vrcholu plazmatické koncentrace je
dosaženo do 0,6 až 1,3 hodiny
U člověka jsou rychlost a rozsah absorpce amifampridinu ovlivněny potravou podání amifampridin-fosfátu s jídlem bylo zaznamenáno snížení Cmax a AUC a zvýšení doby do
dosažení maximálních koncentrací v plazmě. Dvojnásobné zvýšení doby k dosažení Cmax pozorováno za přítomnosti jídla. Podobně Cmax a AUC0-∞ byly větší při podání nalačno než při podání
s jídlem. Celkově jídlo zpomalovalo a snižovalo absorpci amifampridinu při snížení expozice u Cmax
v průměru o ~44 % a snížilo expozici u AUC o ~20 % na základě poměrů geometrických průměrů jídla do lačnění
Ve studii hodnotící vliv potravy byly mezi subjekty zaznamenány 3-4násobné rozdíly ve zdánlivém
terminálním poločase eliminace v plazmě. Na základě vylučování nemetabolizovaného amifampridinu
a hlavního 3-N-acetylovaného metabolitu amifampridinu v moči je biologická dostupnost
přibližně 93-100 %.

Tabulka 3: Farmakokinetické parametry amifampridinu u subjektů po jídle a nalačno po
podání jednorázové perorální dávky amifampridin-fosfátu

Amifampridin
20 mg
Cmax
průměr rozmezí
AUC0-∞
průměr rozmezí
Tmax
průměr rozmezí
tprůměr rozmezí
Nalačno
59,1 16-117 22,1-0,637 0,25-1,2,5 1,23-4,Po jídle*
40,6 2,81-109 9,66-1,31 0,5-4,2,28 0,822-3,* Požití standardizovaného jídla s vysokým obsahem tuku

U zdravých dobrovolníků ve studii byla systémová expozice amifampridinu významně ovlivněna
celkovou metabolickou aktivitou vysoce polymorfní, což má za následek fenotypy s různou rychlostí acetylace, od pomalé k rychlé. Ve
studii se zdravými dobrovolníky byli účastníci rozděleni na skupinu s rychlou metabolit > 0,3amifampridinu významně vyšší než při rychlé acetylací. Mezi oběma skupinami byly zjištěny
statisticky významné rozdíly ve farmakokinetických parametrech amifampridinu zdánlivá clearancenežádoucích účinků než při rychlé acetylaci. Bezpečnostní profil v této studii je konzistentní
s nežádoucími účinky pozorovanými u pacientů užívajících amifampridin.

Tabulka 4: Průměrné hodnoty farmakokinetických parametrů amifampridinu u zdravých osob
po jednorázové perorální dávce
Dávka
amifampridinu
10 20 Účastníci acetylace
Rychlá Pomalá Rychlá Pomalá Rychlá Pomalá Rychlá Pomalá
Průměrné hodnoty farmakokinetických parametrů amifampridinu
AUC0-t
2,89 30,1 9,55 66,3 24,7 142 43,5 AUC0-∞
3,57 32,1 11,1 68,9 26,2 146 45,2 Cmax činila 0,408
Distribuce

Distribuce amifampridinu byla hodnocena u potkanů. Po perorálním podání radioaktivně značeného
[14C] amifampridinu je radioaktivní materiál rychle absorbován z gastrointestinálního traktu a široce
distribuován po celém těle. Koncentrace v tkáních jsou většinou podobné jako koncentrace v plazmě
nebo vyšší; nejvyšší koncentrace se nacházejí ve vylučovacích orgánech gastrointestinálním traktužlázách, hypofýze a štítné žláze
Biotransformace

In vitro a in vivo studie u člověka naznačují, že amifampridin je metabolizován na jediný
hlavní 3-N-acetylovaný metabolit amifampridinu.

Eliminace

U člověka je 93,2 % až 100 % amifampridinu vyloučeno do moči do 24 hodin po podání dávky ve
formě amifampridinu až 81,7 %pro 3-N-acetylovaný metabolit amifampridinu.

Celková clearance amifampridinu je převážně způsobena metabolismem N-acetylací a fenotyp
acetylátoru má větší účinek na metabolismus jednotlivce a eliminaci amifampridinu, než má eliminace
prostřednictvím funkce ledvin
Porucha funkce ledvin

Expozice amifampridinu byla obecně vyšší u subjektů s poruchou funkce ledvin než u subjektů
s normání funkcí ledvin, nicméně fenotyp NAT2 měl větší účinek na expozici jednotlivců
amifampridinu než stav funkce ledvin max byla marginálně ovlivněna poruchou funkce ledvin bez ohledu na stav acetylace.

Naproti tomu hladiny expozice 3-N-acetyl metabolitu byly postiženy ve větší míře poruchou funkce
ledvin, než tomu bylo u amifampridinu. Expozice 3-N-acetyl metabolitu prostřednictvím AUC0–∞ byla
až 6,8krát vyšší u pomalých acetylátorů a až 4krát vyšší u rychlých acetylátorů s těžkou poruchou
funkce ledvin v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin. Expozice prostřednictvím Cmax byla
jen marginálně ovlivněna poruchou funkce ledvin bez ohledu na stav acetylace. Přestože je metabolit
inaktivní v draslíkových kanálech, potenciální účinky mimo cíl jsou díky akumulaci neznámé.

Tabulka 5: Průměrné FK parametry amifampridinu u subjektů s normální funkcí ledvin a
subjektů s poruchou funkce ledvin po jednorázovém podání perorální dávky

Stav
funkce
ledvin
Normální Lehká porucha Středně těžká
porucha
Těžká porucha
Subjekty
4 4 4 4 4 4 Fenotyp
NAT2
Rychlý Pomalý Rychlý Pomalý Rychlý Pomalý Rychlý Pomalý
Průměrné FK parametry amifampridinu
AUC 0-∞
10,7 59,1 16,1 81,3 14,3 126 32,8 119
Cmax
7,65 38,6 11,1 33,5 8,33 52,5 9,48 44,1
Tmax t1/2 Průměrné FK parametry 3-N-acetyl amifampridinu
Stav
funkce
ledvin
Normální Lehká porucha Středně těžká
porucha
Těžká porucha
AUC 0 -∞
872 594 1264 1307 2724 1451 3525 Cmax
170 115 208 118 180 144 164 Tmax Porucha funkce jater

Nejsou k dispozici žádné údaje o farmakokinetice amifampridinu u pacientů s poruchou funkce jater

Pediatrická populace

Nejsou k dispozici žádné údaje o farmakokinetice amifampridinu u pediatrických pacientů bod 4.2
Vliv věku na farmakokinetiku amifampridinu nebyl hodnocen.