Amifampridine serb

Farmakoterapeutická skupina: jiná léčiva nervového systému, ATC kód: N07XX05.

Mechanismus účinku

Amifampridin blokuje napěťově řízené draslíkové kanály, a tím prodlužuje presynaptickou
depolarizaci buněčné membrány. Prodloužením akčního potenciálu zvyšuje přenos vápníku do
nervových zakončení. Výsledné zvýšení koncentrací vápníku uvnitř buněk facilituje exocytózu vezikul
obsahujících acetylcholin, což postupně zvyšuje neuromuskulární přenos.

To zlepšuje svalovou sílu a amplitudy klidového sumačního svalového akčního potenciálu s celkově pozorovaným průměrným rozdílem 1,69 mV
Farmakodynamické účinky

Farmakodynamický profil amifampridinu byl hodnocen pro celou řadu dávek. Prospektivní, placebem
kontrolovaná randomizovaná studie s 26 pacienty s Lambertovým-Eatonovým myastenickým
syndromem maximální dávce 60 mg/den přinesly údaje o vyšších dávkách amifampridinu. McEvoy et al 1989 přinesl údaje z krátkodobé studie
s 12 pacienty s LEMS, která prokázala, že podávání amifampridinu v dávkách až do 100 mg/den po
dobu 3 dnů bylo účinné v léčbě autonomních a motorických symptomů LEMS. Sanders et
al 1998 předložil údaje o účinnosti a bezpečnosti léčby amifampridinem v dávkách až do 100 mg/den
u 45 pacientů s LEMS, kteří byli léčeni v průměru 31 měsíců. Za výjimečných okolností mohou být
vyšší dávky až do maxima 80 mg/den přínosem, jsou-li podávány za náležitého bezpečnostního
sledování. Doporučuje se, aby titrace dávky od 60 mg/den do 80 mg/den byla prováděna v 5mg
přírůstcích každých 7 dní. Postupné zvyšování dávky je třeba přerušit, jsou-li pozorovány jakékoli
nežádoucí účinky nebo EKG abnormality.

Na základě jednorázového podání 30 mg nebo 60 mg amifampridin-fosfátu zdravým dobrovolníkům
byla hodnocena závislost QTc na farmakokinetických faktorech, vypovídající o účinku koncentrace
amifampridinu na srdeční repolarizaci. Toto hodnocení bylo provedeno v rámci randomizované,
dvojitě zaslepené zkřížené studie fáze I, jejímž cílem bylo určení vlivu amifampridin-fosfátu
podávaného v těchto dávkách na EKG ve srovnání s placebem a moxifloxacinem u pomalu acetylujících zdravých mužů a žen intervalů PR a QRS nebyly zjištěny žádné účinky amifampridin-fosfátu na srdeční frekvenci,
atrioventrikulární převod nebo srdeční depolarizaci. U žádného subjektu se po podání
amifampridin-fosfátu nevyskytly nové, klinicky významné morfologické změny na EKG. Na základě
hodnocení intervalu QTc nebyly zjištěny žádné nežádoucí účinky amifampridin-fosfátu na srdeční
repolarizaci.

Klinická účinnost a bezpečnost

Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná vyřazovací studie pro vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti
amifampridin-fosfátu u pacientů s LEMS byla provedena u dospělých pacientů ve věku 18 let nebo
starších po dobu alespoň 7 dní před randomizací. V této čtyřdenní studii byli pacienti v den 0 randomizováni
placebem. Výchozí posouzení bylo stanoveno v den 0. Primárním cílovým parametrem byla změna od
výchozí hodnoty Global Impression, SGIQMGve dni 4, které bylo určeno ošetřujícím lékařem. Pacientům bylo dovoleno užívat stabilní dávky
periferně účinkujících inhibitorů cholinesterázy nebo kortikosteroidy. Pacienti současně užívající
imunomodulační léčiva podávaný imunoglobulin G a pacienti podstupující plazmaferézu byli ze studie vyloučeni. Medián
věku pacientů byl 55,5 let
Po 4denním dvojitě zaslepeném období s přerušením si pacienti léčení amifampridin-fosfátem udrželi
svalovou sílu oproti pacientům léčeným placebem, u kterých se projevilo zhoršení svalové síly.
Pozorovaný průměrný rozdíl v celkovém skóre QMG a změna SGI oproti výchozímu skóre mezi
jednotlivými léčbami byla -6,54 p=0,0003prokázalo CGI-I skóre v den 4 určené lékařem významné zlepšení u pacientů užívajících
amifampridin-fosfát ve srovnání s placebem
Tabulka 2: Souhrn změn primárních a sekundárních cílových parametrů účinnosti oproti
výchozímu stavu

Hodnocení Amifampridin QMG skórea
LS průměrd 0,00 6,Odchylka LS průměru p-hodnotad 0,SGI skóreb
LS průměrd -0,64 -3,Odchylka LS průměru p-hodnotad 0,CGI-I skórec
Průměr b SGI je 7bodová stupnice, která hodnotí celkový dojem účinků hodnocené léčby až 7=nadšenc CGI-I je 7bodová stupnice na základě změn příznaků, chování a funkčních schopností zlepšení až 7=velké zhoršeníd CFB pro celkové skóre QMG byla modelována jako odpověď s pevnými podmínkami účinků pro
léčbu a skóre QMG ve výchozím stavu.
e p-hodnota pro rozdíly v léčbě na základě Wilcoxonova rank sum testu.

Referenční léčivý přípravek obsahující amifampridin byl registrován za „výjimečných okolností”.
Znamená to, že vzhledem ke vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován, nebylo možné získat
úplné informace o přínosech a rizicích referenčního léčivého přípravku. Evropská agentura pro léčivé
přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku
bude podle potřeby aktualizován dle souhrnu údajů o přípravku referenčního léčivého přípravku.