sp.zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Alkeran 2 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje melphalanum 2 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Bílé nebo téměř bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety, na jedné straně s označením „A“, na
druhé straně „GX EH3“.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Přípravek Alkeran je indikován k léčbě:
- mnohočetného myelomu;
- pokročilého ovariálního adenokarcinomu.

Přípravek Alkeran lze použít k léčbě:
- karcinomu mammy: Alkeran samotný nebo v kombinaci s jinými léčivy má významný
terapeutický efekt u části nemocných trpících pokročilým karcinomem mammy;
- polycythaemia rubra vera: Alkeran je účinný u části pacientů s primární polycytemií.

4.2. Dávkování a způsob podání

Obecné zásady
Přípravek Alkeran je cytotoxické léčivo patřící do skupiny alkylačních činidel. Předepisovat ho mají
pouze lékaři se zkušenostmi s terapií maligních onemocnění. Protože přípravek Alkeran působí
myelosupresivně, je nezbytné během terapie pravidelně kontrolovat krevní obraz a v případě nutnosti
přerušit nebo upravit dávkování (viz bod 4.4.).

Dávkování

Absorpce léčivé látky melfalan po perorálním podání přípravku Alkeran je proměnlivá. Může být
nutné opatrně zvyšovat dávku, aby bylo dosaženo potenciálně terapeutických úrovní, dokud nejsou
zjištěny příznaky myelosuprese.
Mnohočetný myelom
Doporučená perorální dávka je 0,15 mg/kg tělesné hmotnosti/den, rozdělená na dílčí dávky a podávaná
po dobu 4 dnů opakovaně v intervalech 6 týdnů. Použita však byla řada jiných režimů, o jejichž
podrobnostech je třeba se informovat v odborné literatuře.



Účinnější než perorální aplikace samotného přípravku Alkeran může být jeho kombinace s prednisonem.
Tato kombinace se obvykle podává intermitentně. Zdá se, že u pacientů, kteří reagují na léčbu, se
prodloužením terapie na dobu delší než jeden rok nedosahuje lepších výsledků.

Pokročilý ovariální adenokarcinom
Obvyklá dávka je 0,2 mg/kg tělesné hmotnosti/den; podává se perorálně po dobu 5 dnů. Tato pětidenní
kúra se opakuje každé 4 až 8 týdnů, nebo v takových intervalech, které stačí k zotavení krevního obrazu
v periferní krvi.

Karcinom mammy
Doporučená perorální dávka je 0,15 mg/kg tělesné hmotnosti/den nebo 6 mg/m2 tělesného povrchu/den
po dobu 5 dnů opakovaně v intervalech 6 týdnů. V případě výskytu myelotoxicity se doporučuje dávku
snížit.

Polycythaemia rubra vera
K navození remise se aplikují dávky od 6 do 10 mg denně po dobu 5 až 7 dnů; potom se pokračuje
dávkami od 2 do 4 mg denně až do uspokojivého zvládnutí nemoci. K udržovací terapii byla užívána
dávka od 2 do 6 mg jednou týdně.
Pokud se přípravek Alkeran podává kontinuálně, je vzhledem k možnosti těžké myelosuprese nezbytné,
aby byly po celou dobu terapie často prováděny kontroly krevního obrazu a aby podle jejich výsledků
bylo v případě potřeby za pečlivého dohledu hematologa upraveno dávkování tohoto přípravku nebo
zastaveno jeho užívání.

Pediatrická populace
Přípravek Alkeran v obvyklém dávkovém rozmezí je jen zřídkakdy indikován u pediatrické populace.
Přesný návod pro dávkování u pediatrické populace nelze poskytnout.

Starší pacienti
Třebaže přípravek Alkeran v konvenčním dávkování bývá často aplikován starším pacientům,
specifické informace o jeho podávání této skupině pacientů nejsou k dispozici.

Porucha funkce ledvin
Při renální dysfunkci clearance melfalanu klesá, i když je sama o sobě variabilní (viz také bod 4.4.). Z
dostupných farmakokinetických údajů nevyplývá absolutní doporučení redukovat dávkování tablet
přípravku Alkeran u pacientů s renální dysfunkcí; z opatrnosti však může být vhodné zpočátku použít
snížené dávkování, dokud se neprokáže jeho snášenlivost.

Způsob podání
Tablety se užívají celé a zapijí se vodou. Tablety se nesmí drtit, lámat nebo kousat.

4.3. Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Kojení.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek Alkeran je účinné cytotoxické léčivo určené k použití pod dozorem lékařů majících zkušenosti
s podáváním takovýchto léčiv.

Imunizace živými vakcínami může u imunokompromitovaných pacientů potenciálně způsobit infekci.
Imunizace živými vakcínami se proto u pacientů léčených přípravkem Alkeran nedoporučuje.



Tromboembolické příhody
Léčba melfalanem v kombinaci s lenalidomidem a prednisonem, nebo thalidomidem a prednisonem,
nebo dexamethasonem je spojena se zvýšeným rizikem žilního tromboembolismu, tromboprofylaxe má
být podávána nejméně po dobu prvních 5 měsíců léčby, a to zejména u pacientů s dalšími rizikovými
trombotickými faktory. Rozhodnutí o užívání antitrombotických profylaktických opatření by mělo
následovat po pečlivém zhodnocení skrytých rizikových faktorů u jednotlivých pacientů (viz body 4.a 4.8).

Pokud u pacienta dojde k jakékoli tromboembolické příhodě, je nutné léčbu přerušit a zahájit standardní
antikoagulační léčbu. Po stabilizaci pacienta na antikoagulační léčbě a zvládnutí případných komplikací
tromboembolické příhody může být znovu zahájeno podávání melfalanu v kombinaci s lenalidomidem
a prednisonem, nebo thalidomidem a prednisonem, nebo dexamethasonem v původní dávce a léčebném
režimu. V průběhu léčby melfalanem má pacient pokračovat v antikoagulační léčbě.

Sledování
Protože přípravek Alkeran je silně myelosupresivně působící léčivo, je nezbytné věnovat velkou
pozornost častým pravidelným kontrolám krevního obrazu, aby se předešlo možnosti nadměrné
myelosuprese a riziku ireverzibilní aplazie kostní dřeně.

Pokles počtu krevních elementů může pokračovat i po zastavení aplikace přípravku Alkeran, a proto je
nutné jeho používání dočasně přerušit hned po zjištění prvních známek abnormálně velkého poklesu
počtu leukocytů nebo trombocytů.

U pacientů, kteří nedávno podstoupili jinou chemoterapii nebo radioterapii, je při použití přípravku
Alkeran nutná zvláštní opatrnost s ohledem na zvýšenou myelotoxicitu.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s renální dysfunkcí, u kterých může dojít k uremické supresi kostní dřeně, může být clearance
melfalanu snížena. To může vyžadovat redukci dávkování (viz bod 4.2) a tyto pacienty je nutné pečlivě
sledovat.

U pacientů s mnohočetným myelomem a s poškozením ledvin byl v počátečních stadiích terapie
melfalanem pozorován přechodný významný vzestup koncentrace močoviny v krvi.

Mutagenita
U pacientů léčených tímto přípravkem byly pozorovány chromozomální aberace.

Kancerogenita (druhá primární malignita)

Akutní myeloidní leukémie (AML) a myelodysplastické syndromy (MDS)

U melfalanu, stejně jako ostatních alkylačních činidel, byly hlášeny leukemogenní účinky, zejména u
starších pacientů po dlouhodobé kombinované terapii a radioterapii. Byl hlášen vznik akutní leukemie
po melfalanové terapii amyloidózy, maligního melanomu, mnohočetného myelomu,
makroglobulinémie, syndromu chladových aglutininů a ovariálního karcinomu.

Porovnáním souboru pacientek s ovariálním karcinomem, jež byly léčeny alkylačními léčivy, se
souborem pacientek se stejnou diagnózou, které ale nebyly léčeny tímto typem léčiv, bylo zjištěno, že
použití alkylačních léčiv (včetně melfalanu) významně zvýšilo výskyt akutní leukemie.

Před zahájením léčby musí být leukemogenní rizika (AML a MDS) v rovnováze s potenciálním
terapeutickým přínosem, a to zejména v případě, zvažuje-li se užívání melfalanu v kombinaci
s thalidomidem nebo lenalidomidem a prednisonem, neboť bylo prokázáno, že tyto kombinace zvyšují
leukemogenní riziko.



Solidní tumory

Použití alkylačních látek bylo spojeno s vývojem druhé primární malignity (DPM). Zejména užívání
melfalanu v kombinaci s lenalidomidem a prednisonem a v menší míře s thalidomidem a prednisonem
byl spojeno se zvýšeným rizikem solidní DPM u starších pacientů s nově diagnostikovaným
mnohočetným myelomem.

Charakteristika pacientů (např. věk, etnická příslušnost), primární indikace a způsoby léčby (např.
radiační terapie, transplantace), stejně jako rizikové faktory životního stylu (např. užívání tabáku) musí
být zhodnoceny před podáním melfalanu.

Antikoncepce
Vzhledem ke zvýšenému riziku žilního tromboembolismu u pacientů podstupujících léčbu melfalanem
v kombinaci s lenalidomidem a prednisonem nebo v kombinaci s thalidomidem a prednisonem nebo
dexamethasonem se nedoporučuje užívání kombinované perorální antikoncepce. Jestliže pacientka
v současné době užívá kombinovanou perorální antikoncepci, měla by přejít na jinou vhodnou
antikoncepci (např. antikoncepci obsahující výhradně progesteron, který inhibuje ovulaci (desogestrel),
bariérové metody, atd.). Riziko žilní tromboembolie trvá po dobu 4-6 týdnů po vysazení kombinované
perorální antikoncepce.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Imunizace živými vakcínami
Imunizace živými vakcínami se u imunokompromitovaných pacientů nedoporučuje (viz bod 4.4.).

Kyseliny nalidixové
Souběžné podání kyseliny nalidixové a vysokých i.v. dávek melfalanu bylo příčinou úmrtí u pediatrické
populace následkem hemoragické enterokolitidy.

Busulfan
U dětské populace bylo u režimu busulfan-melfalan hlášeno, že podávání melfalanu méně než 24 hodin
po poslední perorální dávce busulfanu může mít vliv na rozvoj toxicit.

Cyklosporin
U pacientů po transplantaci kostní dřeně, kteří dostávali vysoké i.v. dávky melfalanu a následně jim byl
podán cyklosporin k prevenci reakce štěpu proti hostiteli, bylo popsáno narušení renální funkce.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Jestliže je některý z partnerů léčen přípravkem Alkeran, je třeba - stejně jako při každé jiné cytotoxické
terapii - zajistit účinnou antikoncepci.

V průběhu těhotenství, zejména v prvním trimestru, je třeba se, pokud možno, vyhnout podávání
melfalanu. V každém jednotlivém případě je nutné zvážit poměr mezi potenciálním ohrožením plodu a
očekávaným přínosem pro matku.

Teratogenita
Stejně jako ostatní cytotoxická léčiva je přípravek Alkeran potenciálně teratogenní. Melfalan je
mutagenní a může způsobit poškození genetické informace v lidských spermiích a způsobit tak vrozené
vady u potomků pacientů, kteří jím byli léčeni (viz bod 5.3).

Kojení
Matky léčené přípravkem Alkeran nesmí kojit.



Fertilita
U premenopauzálních žen melfalan způsobuje supresi ovariální funkce, což má u významného počtu
léčených pacientek za následek amenoreu.

V několika studiích na zvířatech bylo zjištěno, že melfalan může mít nežádoucí účinky na
spermatogenezi. Proto existuje možnost, že přípravek Alkeran způsobí u pacientů mužského pohlaví
přechodnou nebo trvalou sterilitu. Doporučuje se, aby muži léčení melfalanem nepočali dítě během
léčby a po dobu až 6 měsíců po jejím skončení a aby před zahájením léčby konzultovali možnost
konzervace spermií, jelikož existuje možnost nezvratné neplodnosti následkem léčby melfalanem.


4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Při používání tohoto přípravku není známo negativní ovlivnění činnosti vyžadující zvýšenou pozornost,
schopnost soustředění a koordinaci pohybů.

4.8. Nežádoucí účinky

V současnosti nejsou k dispozici aktuální klinické informace pro tento léčivý přípravek, které by
umožňovaly stanovení četnosti nežádoucích účinků. Incidence nežádoucích účinků se může lišit v
závislosti na indikaci a podané dávce a také v závislosti na kombinaci s jinými léčivými přípravky.

K určení frekvence nežádoucích účinků se používá následující klasifikace:
Velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100),
vzácné (≥1/10 000 až <1/1000) a velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze
určit).

Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinky
Novotvary benigní, maligní a
blíže neurčené (zahrnující cysty
a polypy)
Není známo Sekundární akutní myeloidní leukémie a
myelodysplastický syndrom (viz bod 4.4)
Poruchy krve a lymfatického
systému
Velmi časté Útlum kostní dřeně, který vede k leukopenii,
trombocytopenii a anémii
Vzácné Hemolytická anémie
Poruchy imunitního systému Vzácné Hypersenzitivita1 (viz Poruchy kůže a podkožní
tkáně)
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Vzácné Intersticiální plicní onemocnění a plicní fibróza
(včetně fatálních případů)
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Nauzea2, vomitus2, diarea, stomatitida při vysokých
dávkách
Vzácné Stomatitida při konvenčních dávkách
Poruchy jater a žlučových cest Vzácné Jaterní onemocnění (změny funkčních jaterních testů
až klinická manifestace jako hepatitida a žloutenka)
Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté Alopecie při vysokých dávkách
Časté Alopecie při konvenčních dávkách
Vzácné Makulopapulózní exantém a pruritus (viz Poruchy
imunitního systému)
Poruchy reprodukčního systému
a prsu
Není známo Azoospermie, amenorea
Cévní poruchy Není známo Hluboká žilní trombóza a plicní embolie

Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Velmi časté Horečka
1. Po iniciální i po opakované aplikaci přípravku Alkeran, zejména po jeho i.v. podání, byly
ojediněle hlášeny alergické reakce jako kopřivka, edém, exantém a anafylaktický šok. V
souvislosti s těmito nežádoucími účinky byla vzácně hlášena i srdeční zástava.
2. Až u 30 % pacientů léčených konvenčními perorálními dávkami přípravku Alkeran byly hlášeny
gastrointestinální nežádoucí účinky, jako jsou nauzea a vomitus.
3. Klinicky významné nežádoucí účinky spojené s užíváním melfalanu v kombinaci s thalidomidem
a prednisonem, nebo dexamethasonem a v menší míře u melfalanu s lenalidomidem a
prednisonem patří: hluboká žilní trombóza a plicní embolie (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9. Předávkování

Příznaky a známky
Nejpravděpodobnějšími časnými příznaky akutního perorálního předávkování jsou gastrointestinální
příznaky, zahrnující nauzeu, vomitus a diareu.
Hlavním toxickým příznakem je útlum kostní dřeně, který vede k leukopenii, trombocytopenii a anémii.

Léčba
V případě potřeby se zahájí obecná podpůrná opatření spolu s vhodnými transfuzemi krve a trombocytů
a zváží se hospitalizace, aplikace antibiotik a hematopoetických růstových faktorů.
Specifické antidotum neexistuje. Je nutné pravidelně a v krátkých intervalech pečlivě sledovat krevní
obraz až do jeho normalizace, nejméně však po dobu 4 týdnů po předávkování.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika a imunomodulační léčiva, alkylační látky, analogy
dusíkatého yperitu.
ATC kód: L01AA03.

Mechanismus účinku

Melfalan je bifunkční alkylační činidlo, to znamená, že ve své molekule obsahuje dvě 2-chlorethylové
skupiny, z nichž každá je schopna tvorby reaktivního intermediátu typu karboniového iontu. Vzhledem
k tomu má melfalan schopnost alkylovat (navázáním alkylové skupiny na dusíkový atom v poloze guaninu) dvě guaninové báze v DNA. Je-li první alkylovaný guanin součástí jednoho řetězce DNA a
druhý alkylovaný guanin součástí sousedního řetězce DNA, vytvoří se mezi oběma řetězci DNA pevná
příčná kovalentní vazba, která zabrání oddělení řetězců při replikaci DNA, a tím se zastaví buněčné
dělení.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti



Absorpce

Absorpce perorálně užívaného melfalanu (čas do prvního výskytu léčiva v plazmě i vrcholová
plazmatická koncentrace) je velmi variabilní.
Ve studiích stanovení absolutní biologické dostupnosti melfalanu se průměrná absolutní biologická
dostupnost pohybovala v rozmezí 56 až 85 %.
Namísto perorálního podání lze podávat melfalan intravenózně, čímž se lze vyhnout absorpční
variabilitě.
Ve studii zahrnující 18 pacientů, jimž byl perorálně podán melfalan v dávce 0,2 až 0,25 mg/kg tělesné
hmotnosti, bylo maximálních koncentrací léčiva v krevní plazmě (rozmezí od 87 do 350 ng/ml)
dosaženo během 0,5 až 2,0 hodin.
Užití přípravku Alkeran bezprostředně po jídle prodloužilo dobu do dosažení maximálních
plazmatických koncentrací a zmenšilo plochu pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace léčiva na
čase o 39 až 54 %.

Distribuce

Melfalan prochází hematoencefalickou bariérou jen v omezené míře. Při mnoha vyšetřeních nebyly v
mozkomíšním moku nalezeny měřitelné hladiny melfalanu. V jedné studii u pediatrické populace, které
byla podávána vysokodávková terapie, byly nalezeny nízké koncentrace melfalanu (přibližně 10 %
hodnot stanovených v plazmě).

Eliminace

U 13 pacientů, kterým byl podán perorálně melfalan v dávce 0,6 mg/kg tělesné hmotnosti, byl průměrný
terminální plazmatický eliminační poločas 90 ± 57 minut. Během 24 hodin se 11 % podané dávky
vyloučilo močí ve formě intaktního léčiva.
U 18 pacientů, kterým byl podán perorálně melfalan v dávce 0,2 až 0,25 mg/kg tělesné hmotnosti, byl
průměrný eliminační poločas 1,12 ± 0,15 hodiny.


Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin
Clearance melfalanu může být snížena při renálním poškození (viz body 4.2 a 4.4).

Starší pacienti
Při hodnocení farmakokinetiky melfalanu nebyl prokázán vztah mezi věkem pacienta a clearance
melfalanu nebo terminálním eliminačním poločasem melfalanu (viz bod 4.2).

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Genotoxicita
Melfalan je genotoxický a mutagenní.

Reprodukční toxicita
Melfalan podávaný intraperitoneálně v dávce 7,5 mg/kg vykazoval u samců myší reprodukční účinky,
které lze připsat indukovaným dominantními letálním mutacím a dědičným translokacím v post-
meiotických zárodečných buňkách, zejména ve střední až pozdní fázi spermií. Tyto nálezy poukazují na
možnost přenosu defektní genetické mutace na potomka.

U samic myší, které dostaly jednu intraperitoneální dávku 7,5 mg/kg melfalanu, došlo k výraznému
poklesu implantací, snížení počtu živých embryí a k zvýšení resorpce plodů s následným snížením ve
velikosti vrhu.




6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Mikrokrystalická celulóza
Krospovidon
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety
Hypromelóza
Oxid titaničitý
Makrogol

6.2. Inkompatibility

Inkompatibility nejsou známy.

6.3. Doba použitelnosti

roky

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v dobře uzavřeném obalu při teplotě od 2 do 8 °C, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.


6.5. Druh obalu a obsah balení

Lahvička z hnědého skla, HDPE bezpečnostní uzávěr. Krabička.
Velikost balení: 25 potahovaných tablet.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Bezpečná manipulace s tabletami přípravku Alkeran
Při manipulaci s tabletami přípravku Alkeran je nutné dodržovat postupy pro zacházení s cytotoxickými
léčivy podle platných místních doporučení nebo zákonných ustanovení. Veškerý nepoužitý léčivý
přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Pokud je vnější potahová vrstva tablet neporušená, není zacházení s tabletami přípravku Alkeran
nebezpečné. Potahované tablety přípravku Alkeran se nesmí dělit.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Aspen Pharma Trading Limited
3016 Lake Drive,
Citywest Business Campus
Dublin 24, Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)



44/225/70-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. 7. Datum posledního prodloužení registrace: 12. 2.

10. DATUM REVIZE TEXTU

20. 9.