Akynzeo

Při souběžném použití tobolek netupitantu/palonosetronu a dalšího inhibitoru CYP3A4 mohou
být zvýšeny plazmatické koncentrace netupitantu. Při souběžném použití tohoto léčivého
přípravku a léčivých přípravků, které indukují aktivitu CYP3A4, mohou být sníženy
plazmatické koncentrace netupitantu, což může vést ke snížení účinnosti. Tento léčivý přípravek
může zvyšovat plazmatické koncentrace souběžně podávaných léčivých přípravků, které jsou
metabolizovány prostřednictvím CYP3A4.
U člověka je netupitant eliminován zejména jaterním metabolismem zprostředkovaným
CYP3A4 a v zanedbatelné míře renální exkrecí. Netupitant v dávce 300 mg je u člověka
substrátem a středně silným inhibitorem CYP3A4. Palonosetron je z organismu eliminován
renální exkrecí i metabolickou cestou, která je zprostředkována několika CYP enzymy
cytochromu P450. Palonosetron je metabolizován zejména prostřednictvím CYP2D6 s mírným
přispěním izoenzymů CYP3A4 a CYP1A2. Dle studií in vitro palonosetron při klinicky
relevantních koncentracích neinhibuje ani neindukuje izoenzym cytochromu P450.

Interakce mezi perorálně podaným netupitantem a perorálně podaným palonosetronem:

Mezi perorálně podaným netupitantem a perorálně podaným palonosetronem nebyly
pozorovány žádné klinicky relevantní farmakokinetické interakce.

Interakce se substráty CYP3A4:

Dexamethason
Souběžné podání jedné dávky netupitantu 300 mg při léčbě dexamethasonem poté od 2. do 4. dne 8 mg dvakrát denněčasu a dávce. Při souběžném podání netupitantu 300 mg se plochy pod křivkou koncentrací
v čase AUC0–24 zvýšily 2,4násobně. Farmakokinetický profil netupitantu při podání v kombinaci
s dexamethasonem zůstal nezměněný.
Proto je třeba při souběžném podávání s tobolkami netupitantu/palonosetronu snížit perorální
dávku dexamethasonu přibližně o 50 %
Chemoterapeutické léčivé přípravky Při souběžném podání tobolek netupitantu/palonosetronu byla expozice docetaxelu zvýšená
o 37 % a expozice etoposidu o 21 %. Při souběžném podání s netupitantem nebyl
u cyklofosfamidu pozorován žádný konzistentní účinek.

Perorální antikoncepce
Tobolky netupitantu/palonosetronu neměly při souběžném podání jedné perorální dávky
ethinylestradiolu 60 μg a levonorgestrelu 300 μg žádný významný vliv na AUC
ethinylestradiolu a AUC levonorgestrelu zvýšily 1,4násobně; klinické účinky na účinnost
hormonální antikoncepce jsou nepravděpodobné. Nebyly pozorovány žádné relevantní změny
farmakokinetiky netupitantu a palonosetronu.

Erythromycin a midazolam
Při souběžném podání netupitantu byla expozice erythromycinu zvýšená přibližně 1,3násobně
a expozice midazolamu přibližně 2,4násobně. Tyto účinky nebyly považovány za klinicky
významné. Farmakokinetický profil netupitantu nebyl při souběžném podávání midazolamu ani
erythromycinu ovlivněn. Potenciální účinky zvýšených plazmatických koncentrací midazolamu
nebo jiných benzodiazepinů metabolizovaných prostřednictvím CYP3A4 triazolamunetupitantu/palonosetronu.

Serotonergní léčivé přípravky
Po souběžném podání antagonistů 5-HT3 receptorů a dalších serotonergních léčivých přípravků
escitalopram a SNRI, například venlafaxin nebo duloxetinserotoninového syndromu
Účinek jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku přípravku Akynzeo

Netupitant je metabolizován zejména prostřednictvím CYP3A4, a proto souběžné podání
s léčivými přípravky, které inhibují nebo indukují aktivitu CYP3A4, může ovlivnit plazmatické
koncentrace netupitantu. Vzhledem k tomu je třeba k souběžnému podání se silnými inhibitory
CYP3A4 induktory CYP3A4 přípravek používat s opatrností u pacientů souběžně užívajících perorálně podávané léčivé látky
s úzkým terapeutickým rozmezím, které jsou primárně metabolizovány prostřednictvím
CYP3A4, například cyklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin,
ergotamin, fentanyl a chinidin.

Účinek ketokonazolu a rifampicinu

Podání ketokonazolu, inhibitoru CYP3A4, společně s tobolkami netupitantu/palonosetronu
zvýšilo AUC netupitantu 1,8násobně a maximální plazmatickou koncentraci v porovnání s podáním samotných tobolek netupitantu/palonosetronu. Souběžné podání
s ketokonazolem nemělo vliv na farmakokinetiku palonosetronu.
Podání rifampicinu, induktoru CYP3A4, společně s přípravkem Akynzeo samotným snížilo
AUC netupitantu 5,2násobně a Cmax 2,6násobně. Souběžné podání rifampicinu nemělo vliv na
farmakokinetiku palonosetronu. Vzhledem k tomu je třeba k souběžnému podání se silnými
inhibitory CYP3A4 silnými induktory CYP3A4
Další interakce

Interakce tobolek netupitantu/palonosetronu s léčivými přípravky, které jsou substráty P-gp,
jsou nepravděpodobné. Netupitant není substrátem P-gp. Při podání netupitantu 8. den
v 12denní léčbě digoxinem nebyly pozorovány žádné změny ve farmakokinetice digoxinu.
Inhibice efluxního transportu prostřednictvím BCRP a glukuronidace pomocí izoenzymu
UGT2B7 netupitantem a jeho metabolity je nepravděpodobná, a pokud nastane, je zřídka
klinicky relevantní.
Údaje získané in vitro prokazují, že netupitant inhibuje UGT2B7; význam takového účinku
v klinických podmínkách není stanoven. Při kombinaci netupitantu s perorálně podávaným
substrátem tohoto enzymu postupovat s opatrností.
Údaje získané in vitro naznačují, že netupitant inhibuje efluxní transport zprostředkovaný
BCRP. Klinický význam tohoto účinku není stanoven.
Údaje získané in vitro prokazují, že netupitant je inhibitorem P-gp. Ve studii provedené
u zdravých dobrovolníků netupitant neovlivnil expozici digoxinu, substrátu P-gp, zatímco jeho
Cmax se zvýšila 1,09krát [90% CI, 0,9-1,31]. Není vyloučeno, že tento účinek může být
výraznější, a potom i klinicky relevantní, u pacientů s nádorem, zejména u těch s abnormální
funkcí ledvin. Proto se doporučuje postupovat s opatrností při souběžném podání netupitantu
s digoxinem nebo s jinými substráty P-gp, jako je dabigatran nebo kolchicin.